OMIM Entry – # 125370 – DENTATORUBRAL-PALLIDOLUYSIAN ATROPHY; DRPLA

TEXT

Ett siffertecken (#) används med denna post eftersom dentatorubral-pallidoluysian atrophy (DRPLA) orsakas av en heterozygot expanderad trinukleotidupprepning i ATN1-genen (607462) på kromosom 12p13.

Dentatorubral-pallidoluysian atrofi (DRPLA) är en sällsynt autosomalt dominant neurodegenerativ sjukdom med proteiska kliniska manifestationer som består av olika kombinationer av myoklonus, kramper, ataxi, koreoathetos och demens. Den kliniska presentationen korrelerar med storleken på de orsakande CAG-repeaten, och därför kan drabbade familjemedlemmar uppvisa mycket olika mönster av sjukdomen (sammanfattning av Vinton et al., 2005).

I fem familjer rapporterade Naito och Oyanagi (1982) ett syndrom med myoklonisk epilepsi, demens, ataxi och koreoatetos. Vid obduktion bestod de viktigaste neuropatologiska förändringarna av kombinerad degeneration av dentatorubrala och pallidoluysianska systemen. Nedärvningen var autosomalt dominant. Den började vanligen i tjugoårsåldern och avled i fyrtioårsåldern. Även om detta tillstånd kanske först beskrevs av Smith et al. (1958) och flera sporadiska fall har rapporterats från västländer, verkar denna sjukdom vara mycket sällsynt utom i Japan där andra ärftliga fall har beskrivits (Iizuka et al., 1984; Iwabuchi et al., 1985; Takahashi et al., 1988). Hirayama et al. (1981) klassificerade 3 kliniska former av DRPLA: den ataxo-koreoatetoida formen, pseudo-Huntingtonformen och den myokloniska epilepsiformen.

Tomoda et al. (1991) beskrev en japansk familj med 12 drabbade individer i 3 generationer. De betonade att patienter med debut i barndomen vanligtvis har det progressiva myokloniska epilepsisyndromet (PME) (254800).

Warner et al. (1994) beskrev 1 familj i Storbritannien där DRPLA repeat expansion påvisades hos 3 drabbade syskon. I samband med att de studerade Huntingtons sjukdom (HD; 143100) i Wessex i Storbritannien fann Connarty et al. (1996) en andra familj med DRPLA. En far och en dotter var drabbade.

I en enda japansk familj observerade Saitoh et al. (1998) 5 olika kliniska typer av DRPLA. Två syskon och deras farbror till fadern manifesterade den juvenila typen, fadern till syskonen hade den senvuxna typen och en annan farbror till fadern hade den tidigvuxna typen. Genanalysen bekräftade diagnosen för den provade kvinnan och hennes syskon. Genom att följa de kliniska förloppen och de elektroencefalografiska förändringarna fann de att typerna av epileptiska anfall och EEG hos de juvenila DRPLA-patienterna förändrades allteftersom förloppet fortskred. Syskonen uppvisade olika nivåer av klinisk svårighetsgrad trots den liknande DNA-expansion som upptäcktes i deras lymfocyter (se GENOTYPE/PHENOTYPE-KORRELATIONER).

Shimojo et al. (2001) rapporterade 2 obesläktade patienter med infantila DRPLA. Båda patienterna utvecklades normalt fram till cirka 6 månaders ålder, då motoriska tecken, såsom svårigheter att kontrollera huvudet, koreoatetos, hyperkinetiska rörelser, ofrivilliga rörelser och kramper utvecklades. MRT av båda patienterna visade cerebral atrofi och försenad myelinisering. CAG-repetitionsstorlekarna var 93 och 90, vilket representerar extrem repetitionsutvidgning. Även om föräldrarna vägrade DNA-analys, föreslog Shimojo et al. (2001) att det tidiga insjuknandet och de allvarliga kliniska förloppen var relaterade till de långa upprepningarna.

Haw River Syndrome

Farmer et al. (1989) beskrev en familj, med förfäder födda i Haw River, North Carolina, som innehöll medlemmar i 5 generationer med en autosomal dominant neurologisk sjukdom. Den kännetecknades av utveckling mellan 15 och 30 års ålder av ataxi, kramper, koreiforma rörelser, progressiv demens och död efter 15 till 25 års sjukdom. Neuropatologiska fynd hos två avlidna familjemedlemmar uppvisade anmärkningsvärt likartade fynd, inklusive markant neuronal förlust av dentatkärnan, mikrokalcifiering av globus pallidus, neuroaxonal dystrofi av nucleus gracilis och demyelinisering av centrum semiovale. De kliniska och patologiska fynden var nära korrelerade: ataxi och chorea var relaterade till allvarlig neuronal förlust i dentatkärnan med förkalkning i globus pallidus. Demens uppstod på grund av progressiv demyelinisering av centrum semiovale, och förlust av den bakre pelarens funktion uppstod på grund av neuroaxonal dystrofi i nucleus gracilis och nucleus cuneatus.

Burke et al. (1994) noterade att de fenotypiska skillnaderna mellan Haw River-syndromet och DRPLA innefattar frånvaron av myokloniska anfall i HRS samt förekomsten av omfattande demyelinisering av den subkortikala vita substansen, förkalkningar i basala ganglierna och neuroaxonal dystrofi som inte ses i DRPLA.

Förmedlingsmönstret för DRPLA i de familjer som rapporterats av Naito och Oyanagi (1982), Tomoda et al. (1991) och andra överensstämde med autosomalt dominant arv.

Kondo et al. (1990) visade att den muterade genen i denna sjukdom inte är en allel till lokus för Huntingtons sjukdom (143100), även om det finns tillräckligt med fenotypisk överlappning för att leda till förvirring vid diagnosen; de fann att det i fyra familjer fanns negativa lodvärden för DRPLA och D4S10, det lokus som först kopplades till HD.

Nagafuchi et al (1994) citerade kopplingsanalyser med hjälp av polymorfa markörer i DRPLA-familjer som lokaliserade det ansvariga genlocket till kromosom 12p. DRPLA-locus segregerade med CD4 (186940), med maximal lod = 3,61 vid theta = 0,00, och även med VWF (613160), med maximal lod = 3,32 vid theta = 0,06. Både CD4 och VWF finns på kromosom 12pter-p12. För att definiera den exakta placeringen av DRPLA-genen studerade Kuwano et al. (1996) genotyperna hos fyra patienter, var och en med en annan deletion av 12p. Genen för DRPLA tilldelades 12p13.1-p12.3.

Burke et al. (1994) fann att HRS locus är nära kopplat till DRPLA-regionen på 12p.

Cancel et al. (1994) studerade en stor fransk släkt där störningen hos 11 drabbade individer ansågs överensstämma med DRPLA. Man fann dock en antydan till koppling till den region på kromosom 14 (q24.3-qter) där genen för spinocerebellär ataxi-3 (SCA3)/Machado-Josephs sjukdom (607047) har kartlagts.

DRPLA är ett av flera exempel på sjukdomar som är relaterade till expansion av en trinukleotidupprepning. Koide et al. (1994) sökte i en katalog över gener som identifierats av Li et al. (1993) och som innehöll trinukleotidupprepningar som uttrycktes i mänsklig hjärna. En av dessa cDNAs, B37 (ATN1), som är känd för att kartläggas på kromosom 12, undersöktes och visade sig uppvisa en expansion av CAG-repetitionerna (607462.0001) hos 22 individer med DRPLA. Fragilt X-syndrom (300624), myotonisk dystrofi (se 160900), Kennedys sjukdom (313200), Huntingtons sjukdom, spinocerebellär ataxi-1 (SCA1; 164400) och fragil XE mental retardation (se 309548) var de tidigare identifierade sjukdomarna som berodde på expanderade trinukleotidrepetitioner.

Burke et al. (1994, 1994) visade att Haw River-syndromet och DRPLA, trots deras distinkta kulturella ursprung och kliniska och patologiska skillnader, orsakas av samma expanderade CAG-upprepning i ATN1-genen (607462.0001).

Burke et al. (1994) föreslog att skillnaden i rasfrekvens av DRPLA troligen beror på skillnader i upprepningsstorlek. Frekvensen av den upprepade allelen av intermediär storlek var mycket låg hos européer, något högre hos afroamerikaner och relativt hög (5-10 %) hos japaner. Detta är en situation som är jämförbar med den nästan obefintliga förekomsten av myotonisk dystrofi (DM; 160900) hos sydafrikanska svarta, hos vilka frekvensen av CTG-repeter av stor längd är mycket lägre än hos vita och japanska befolkningar (Goldman et al., 1994). Se graferna över fördelningen av frekvenser av CAG-trinukleotidupprepningar i 3 populationer som presenterades av Burke et al. (1994), inklusive japanska kollegor.

Genetisk förutseende

Koide et al. (1994) fann en god korrelation mellan storleken på (CAG)n repeat expansionen och åldern för debut. Patienter med tidigare debut tenderade att ha en fenotyp med progressiv myoklonisk epilepsi och större expansioner. De föreslog att den stora variationen av kliniska manifestationer av DRPLA kan förklaras av den varierande instabila expansionen av CAG-repeaten. Även om endast 5 fall av paternell överföring och 2 fall av maternell överföring analyserades, ändrades längden på upprepningsenheten i alla fall: den genomsnittliga förändringen av upprepningslängden för paternell överföring var en ökning med 4,2 upprepningar, medan den för maternell överföring var en minskning med 1,0 upprepning.

Nagafuchi et al. (1994) fann att upprepningsstorleken varierade från 7 till 23 hos normala individer. Hos patienterna utökades en allel till mellan 49 och 75 upprepningar eller ibland ännu mer. Expansionen var vanligen förknippad med överföring från fadern. I likhet med Koide et al. (1994) fann de att upprepningsstorleken korrelerade nära med åldern för symtomdebut och med sjukdomens svårighetsgrad. Komure et al. (1995) analyserade CAG-trinukleotidrepetitioner hos 71 individer från 12 japanska DRPLA-stamtavlor som omfattade 38 drabbade individer. Normala alleler varierade från 7 till 23 upprepningar, medan drabbade individer hade från 53 till 88 upprepningar. I likhet med Koide et al. (1994) och Nagafuchi et al. (1994) fann de en signifikant negativ korrelation mellan CAG-repeteringslängd och debutålder. I 80 % av de faderliga överföringarna fanns det en ökning med mer än 5 upprepningar, medan alla moderliga överföringar visade antingen en minskning eller en ökning med färre än 5 upprepningar.

Aoki et al. (1994) visade att anticipation med utvidgning av CAG-repeaten kan ske både genom mödrar och genom fäder. De undersökte 2 familjer där avkomman uppvisade progressiv myoklonisk epilepsi med debut i barndomen. I 1 familj visade patienter i första generationen mild cerebellär ataxi med debut vid 52-60 års ålder. En patient i den andra generationen, modern, uppvisade svår ataxi med debut i början av trettiotalet. Avkomman i den tredje generationen uppvisade mental retardation, kramper och myoklonus med början vid 8 års ålder. Sano et al. (1994) studerade 4 familjer och påvisade också anticipation. Patienter med äldre debut led av cerebellär ataxi med eller utan demens, medan patienter med yngre debut uppvisade ett progressivt myoklonus-epilepsisyndrom bestående av mental retardation, demens och cerebellär ataxi samt epilepsi och myoklonus. Anticipationen vid paternell överföring var betydligt större än vid maternell överföring.

Sato et al. (1995) rapporterade homozygositet för en blygsam (57-repeat) triplettrepeat hos en man med tidig debut av DRPLA vid 17 års ålder. Hans föräldrar var kusiner i första hand och var neurologiskt normala vid 73 och 71 års ålder, trots att de hade 57 CAG-repeats i heterozygot tillstånd. Fyra av den prövade mannens syskon dog vid 12 års ålder med fenotypen progressiv myoklonisk epilepsi. Dessa fynd stödde hypotesen att de kliniska egenskaperna hos DRPLA, liksom hos Machado-Josephs sjukdom, påverkas av dosen av expansionen av tripletrepeaten, till skillnad från Huntingtons sjukdom, där det homozygota tillståndet inte tycks skilja sig kliniskt från det heterozygota tillståndet.

Norremolle et al. (1995) beskrev en dansk familj där drabbade personer i minst tre generationer hade antagits lida av Huntingtons sjukdom. Eftersom analysen av huntingtingengenen visade normala alleler och eftersom några av patienterna hade anfall, analyserade de B37-genen och fann signifikant förlängda CAG-repetitioner, vilket hade rapporterats i fall av DRPLA. Norremolle et al. (1995) rapporterade att drabbade personer med nästan identiska repetitionslängder uppvisade mycket olika symtom. Både utvidgning och sammandragning vid paternell överföring observerades.

Ikeuchi et al. (1996) analyserade segregationsmönstren för 411 överföringar i 24 DRPLA-stamtavlor och 80 överföringar i 7 stamtavlor för Machado-Josephs sjukdom (MJD; 109150), med diagnoserna bekräftade genom molekylära tester. Betydande snedvridningar till förmån för överföring av de muterade allelerna hittades i manlig meios, där de muterade allelerna överfördes till 62 % av alla avkommor i DRPLA (P mindre än 0,01) och 73 % i MJD (P mindre än 0,01). Resultaten ansågs överensstämma med meiotisk drivning vid båda sjukdomarna. Författarna kommenterade att eftersom mer framträdande meiotisk instabilitet av längden på CAG-trinukleotidrepeaten observeras i manlig meios än i kvinnlig meios och eftersom meiotisk drivkraft endast observeras i manlig meios, gav dessa resultat upphov till möjligheten att en gemensam molekylär mekanism ligger till grund för den meiotiska drivkraften och den meiotiska instabiliteten i manlig meios.

På grundval av studier i en omfattande drabbad Tennessee-familj betonade Potter (1996) den familjeinterna variabiliteten och bristen på nära korrelation mellan debutålder och antalet (CAG)n-repetitioner vid denna sjukdom. Studierna gjordes på DNA från leukocyter; vävnadsspecifik instabilitet (somatisk mosaikism) har rapporterats vid DRPLA.

Takiyama et al. (1999) bestämde CAG-repeatstorleken i 427 enskilda spermier från 2 män med DRPLA. Den genomsnittliga variansen i förändringen av CAG-repeatstorleken i spermier från DRPLA-patienterna (288,0) var större än alla varianser i CAG-repeatstorleken i spermier från patienter med Machado-Josephs sjukdom (38,5), Huntingtons sjukdom (69,0) och spinal och bulbisk muskelatrofi (16,3; 313200), vilket stämmer överens med den kliniska observationen att den genetiska förväntan på den faderliga överföringen av DRPLA är mest framträdande bland CAG-repeattsjukdomar. Variansen var annorlunda hos de 2 patienterna (51,0 vs 524,9, P större än 0,0001). Segregationsförhållandet mellan spermier med normal och expanderad allel var 1:1.

Vinton et al. (2005) rapporterade en kaukasisk familj av makedoniskt ursprung i tre generationer med DRPLA, som manifesterade sig som mycket lindrig äldre debut, allvarlig yngre vuxen debut och allvarlig barndomspresentation i de tre generationerna, respektive. Atrophin-1-expansioner med 52, 57 och 66 upprepningar påvisades hos de tre patienterna. Vinton et al. (2005) konstaterade att mor- och farföräldrarnas trinukleotid-expansionsstorlek på 52 repetitioner var den minsta öppet patogena mutation som hittills rapporterats.

Ueno et al. (1995) undersökte CAG-expansionen i hjärnan och andra vävnader från 6 icke besläktade DRPLA-patienter och visade att storleken på CAG-expansionen i olika hjärnregioner, med undantag för lillhjärnan, generellt sett var större med flera repetitioner än i andra perifera vävnader. Hjärnprover visade större variation av expansionen jämfört med andra vävnader, men varken storleken på CAG-expansionen eller graden av variation av CAG-repetitioner överensstämde med de detaljerade fynden av neuropatologiskt engagemang. De drog slutsatsen att somatisk instabilitet hos CAG-repeaten orsakar vävnadsvariabilitet, men att andra regionala eller celltypsspecifika faktorer måste förklara selektiviteten hos cellskador vid DRPLA.

Burke et al. (1996) visade att syntetiska polyglutaminpeptider, DRPLA-protein och huntingtin (613004) från opåverkade individer med normalstora polyglutaminbanor binder till glyceraldehyd-3-fosfatdehydrogenas (GAPD; 138400). Författarna postulerade att sjukdomar som kännetecknas av förekomsten av en expanderad CAG-repeat kan ha en gemensam metabolisk patogenes som involverar GAPD som en funktionell komponent. Roses (1996) och Barinaga (1996) granskade resultaten.

Hayashi et al. (1998) använde en antikropp mot ubiquitin för att undersöka hjärnan och ryggmärgen hos 7 patienter med DRPLA. De fann små, runda immunoreaktiva intranukleära inneslutningar i både neuroner och gliaceller i olika hjärnregioner. Elektronmikroskopi visade att sådana inneslutningar består av granulära och filamentösa strukturer. Resultaten tyder starkt på att förekomsten av neuronala och gliala inklusioner i DRPLA är direkt relaterad till den orsakande expanderade CAG-repetitionen, att neuronerna påverkas i mycket större utsträckning än vad som tidigare har konstaterats och att gliaceller också är involverade i sjukdomsförloppet.

Sisodia (1998) granskade betydelsen av nukleära inneslutningar vid sjukdomar med glutaminrepetition. För en omfattande genomgång av DRPLA, inklusive den japanska litteraturen, se Kanazawa (1998).

Yamada et al. (2002) noterade att vissa patienter med DRPLA har lesioner i den vita substansen som neuropatologiskt kännetecknas av diffus myelinblekhet. Antalet lesioner korrelerar med stigande ålder och är mildare i grad hos ungdomar och allvarligare hos äldre vuxna. I immunohistokemiska studier av hjärnor från 12 drabbade patienter och transgena möss med expanderade (CAG)n-repetitioner fann Yamada et al. (2002) immunoreaktivitet för polyQ i vissa gliakärnor som ökade med större expansioner av (CAG)n-repetitioner. Författarna drog slutsatsen att oligodendrocyter är ett mål för polyQ-patogenesen i DRPLA och kan leda till degeneration av vit substans.

Då DRPLA nästan bara förekommer hos japaner föreslog Koide et al. (1994) att det kan finnas en grundareffekt. I en landsomfattande undersökning av japanska patienter uppskattade Hirayama et al. (1994) prevalensen av alla former av spinocerebellär degeneration till 4,53 per 100 000, varav 2,5 % uppskattades ha DRPLA. Watanabe et al. (1998) undersökte 101 släktingar med spinocerebellär ataxi från den centrala ön Honshu i Japan med hjälp av en molekylärdiagnostisk metod med amplifiering av CAG-trinukleotidupprepningen av de orsakande generna. DRPLA kom på andra plats i prevalens och stod för 19,8 % av fallen.

DRPLA har ansetts vara sällsynt i Europa. Dubourg et al. (1995) lyckades inte hitta ett enda fall i en undersökning av 117 franska patienter med cerebellär ataxi från 94 familjer och drog slutsatsen att DRPLA är sällsynt i den franska befolkningen.

I 202 japanska och 177 kaukasiska familjer med autosomalt dominant SCA fann Takano et al. (1998) att prevalensen av DRPLA var betydligt högre i den japanska befolkningen (20 %) jämfört med den kaukasiska befolkningen (0 %). Detta motsvarade högre frekvenser av stora normala ATN1 CAG-alleler (större än 17 upprepningar) hos japanska kontroller jämfört med kaukasiska kontroller. Resultaten tyder på att stora normala alleler bidrar till att generera expanderade alleler som leder till dominant SCA.

Shimizu et al. (2004) uppskattade prevalensen av autosomal dominant cerebellär ataxi (ADCA) i Nagano-prefekturen i Japan till minst 22 per 100 000. Trettioen av 86 familjer (36 %) var positiva för SCA-sjukdomsorsakande upprepningsexpansioner: SCA6 (183086) var den vanligaste formen (19 %), följt av DRPLA (10 %), SCA3 (109150) (3 %), SCA1 (2 %) och SCA2 (183090) (1 %). Författarna noterade att prevalensen av SCA3 var lägre jämfört med andra regioner i Japan och att antalet genetiskt obestämda SCA-familjer i Nagano var mycket högre än i andra regioner. Nagano är det centrala distriktet på Japans huvudö och ligger i ett bergsområde omgivet av de japanska alperna. Den begränsade geografin tyder på att grundareffekter kan ha bidragit till den höga frekvensen av genetiskt obestämda ADCA-familjer.

DRPLA tycks först ha beskrivits av Smith et al. (1958). Smith (1975) skrev om sjukdomen under beteckningen dentatorubropallidoluysian atrophy.