Neuroblastomcellinjer har använts i stor utsträckning för att undersöka nya föreningar med avseende på neurotoxiska egenskaper och tillhörande mekanismer. Sådana transformerade cellinjer uppvisar ofta morfologiska, utvecklings- och signalegenskaper som skiljer sig väsentligt från den ursprungliga celltypen. Följaktligen kan neuroblastomcellernas reaktion på toxinexponering skilja sig från neuronernas reaktion. En uppskattning av de farmakologiska och funktionella skillnaderna mellan neuroner och neuronliknande cellinjer är därför viktig när man tolkar data som härrör från neuroblastombaserade tester. Vi har jämfört effekterna av flera neurotoxiner på Ca2+ homeostas och cellviabilitet i cerebellära granule neuroner (CGN) och en neuroblastomcellinje (Neuro-2a). För att utforska de mekanismer som ligger till grund för olika känslighet hos intakta neuroner och neuroblastomceller för neurotoxiner jämförde vi också CGN- och Neuro-2a-celler med avseende på uttryck av spänningsstyrda natriumkanaler (VGSC) och N-metyl-D-aspartatreceptorer (NMDAR). Den cytotoxiska potensen i neuroner var flera storleksordningar större för karibiskt-ciguatoxin-1 (C-CTX-1) än för domoat (Dom) eller brevetoxin-2 (PbTx-2). Dessutom var den cytotoxiska effekten av C-CTX-1 två storleksordningar större i CGN-celler än i Neuro-2a-celler. Effekten av C-CTX-1 och Dom på kalciumhomeostas jämfördes i fluo-3-belastade neuroner. Dom orsakade en ökning av det intracellulära kalciumet (i) vid koncentrationer som överensstämde med koncentrations/responssambandet för cytotoxicitet i CGN. C-CTX-1 däremot höjde inte i inom det dynamiska koncentrationsområdet för celldöd. Diskrepansen mellan koncentrations-/responssambanden för C-CTX-1-inducerad cytotoxicitet och i-förhöjning tyder på att akut cytotoxicitet orsakad av C-CTX-1 kan inbegripa andra mekanismer än Ca2+-belastning. C-CTX-1-inducerad ökning av i i neuroner var beroende av aktivering av NMDAR och Na+/Ca2+-utbytarens omvända funktionssätt. Dessa data visar att även om C-CTX-1, domoat och PbTx-2 delar förmågan att framkalla neurotoxicitet och mobilisera kalcium, skiljer sig deras respektive molekylära mål och mekanismer för neurotoxicitet åt. Neuro-2a-celler som inte förbehandlats med veratridin och ouabain var okänsliga för C-CTX-1 och glutamatergiska agonister. VGSC-uttrycket var 20 gånger lägre i Neuro-2a-celler än i CGN, medan NMDAR inte uttrycktes i dessa neuroblastomceller. Det är därför troligt att CGN:s ökade känslighet för neurotoxiner i förhållande till Neuro-2a-cellerna är en följd av uttalade skillnader i VGSC- och NMDAR-uttryck. Dessa resultat understryker behovet av att iaktta försiktighet vid tolkning av negativa cytotoxicitetsdata som härrör från användningen av neuroblastomcellinjer.