Abstract
Mål. Författarna rapporterade en retrospektiv studie om myxoida liposarkomer (ML) och utvärderade faktorer som kan påverka den totala överlevnaden (OS), den lokalrecidivfria överlevnaden (LRFS), den metastasfria överlevnaden (MFS) och analyserade det metastatiska mönstret. Metoder. 148 ML analyserades. Metastasernas lokaliseringsställen undersöktes. Resultat. Marginaler ( = 0,002), gradering ( = 0,0479) och metastaser ( < 0,0001) var signifikanta riskfaktorer som påverkade den totala överlevnaden (OS). Typ av presentation ( = 0,0243), gradering ( = 0,0055), marginal ( = 0,0001) och lokalt återfall (0,0437) var riskfaktorer på metastasfri överlevnad (MFS). Författarna observerade inga statistiskt signifikanta riskfaktorer för lokal recidivfri överlevnad (LRFS) och rapporterade 55 % extrapulmonala metastaser och 45 % lungmetastaser. Slutsats. Marginaler, gradering, presentation, lokalrecidiv och metastasering var prognostiska faktorer. Extrapulmonala metastaser var mer frekventa i myxoid liposarkom.
1. Introduktion
Liposarkom är ett av de vanligaste sarkomen som hittas hos vuxna och det kan definieras som en mesenkymal malignitet som kännetecknas av adipocytdifferentiering. Olika former av liposarkom beskrivs: atypisk lipomatös tumör/väl differentierad (ALT/WD), dedifferentierat liposarkom (DDLs), myxoid liposarkom (MLs) och pleomorft liposarkom (PLs) .
Myxoid liposarkom är den näst vanligaste subtypen (MLs). Den står för 15-20 % av liposarkomerna och utgör cirka 5 % av alla mjukdelssarkomer hos vuxna. Histologiskt visar MLs ett kontinuerligt spektrum av lesioner med låggradiga former och andra dåligt differentierade former med runda celler.
MLs uppvisar den återkommande translokationen (12;16)(q13;p11) som resulterar i en fusion av FUS-DDIT3-genen, som förekommer i >95 % av fallen. I de återstående fallen förekommer en variant (12;22)(q13;q12) där DDIT3 (även känd som CHOP) i stället fusionerar med EWSR1, en gen som är starkt besläktad med FUS. De har en toppincidens i det fjärde och femte decenniet i livet, särskilt på de nedre extremiteterna och skinkan .
Ett annat kännetecken som skiljer MLs från andra liposarkomer är tendensen att metastasera i ovanliga regioner som korrelerar med sämsta prognos och mer exakt där fettvävnad finns som bålen, extremiteterna, benet, retroperitoneal plats, bröstväggen, pleura och perikardiet .
Faktorer som påverkar prognosen i ML inkluderar ålder vid diagnos, tumörstorlek, tumörgrad, tumördjup och kirurgiska marginaler . Differentiering, nekros, mitosfrekvens, proliferationsindex (MIB-1, Ki-67 immunostain) och överuttryck av P53 utgör morfologiska prognostiska faktorer i MLs . Kirurgisk excision med eller utan strålbehandling är den bästa behandlingen för lokaliserade ML. Kemoterapi är i allmänhet reserverad för patienter med högrisksjukdom såsom höggradig, djupt belägen tumör, tumörstorlek > 5 cm och positiva operationsmarginaler.
Syftet med vår retrospektiva studie var att utvärdera faktorer som kan påverka den totala överlevnaden (OS), den lokala recidivfria överlevnaden (LRFS) och den metastasfria överlevnaden (MFS) i en serie av 148 patienter med MLs som behandlades i ett enda center. Vi analyserade det metastatiska mönstret hos MLs och benägenheten att ge extrapulmonala metastaser för att definiera en lämplig klinik- och avbildningsväg.
2. Material och metoder
Vi granskade retrospektivt histologiska och kliniska journaler från 148 patienter som behandlades mellan 1994 och 2015. Medelåldern var 49 år (16-82), 142 (96 %) liposarkom lokaliserades i lemmarna och 6 (4 %) i bålen.
Alla insamlade uppgifter omfattade patientens egenskaper (ålder, kön), tumörens egenskaper (plats, storlek, kliniska symtom, stadium och histologi), de diagnostiska och terapeutiska förfarandena (typ av biopsi, typ av kirurgi, marginaler, neoadjuvant och adjuvant terapi) samt kliniskt utfall.
Data hämtades från patienternas journaler. Lokalt återfall och fjärrmetastaser efter behandling registrerades. Varje patient genomgick anamnestisk insamling av sin sjukdomshistoria, fysisk undersökning och rutinblodprover; elektrokardiogram och lungröntgen erhölls. Med tanke på att röntgen eller CT inte var användbara för att identifiera primärtumörens egenskaper och kanter utfördes MRT hos de flesta patienter. MRT var särskilt användbart för att definiera vissa egenskaper som homogenitet, nekros, blödande områden, sjukdomens lokala spridning (storlek) och tumörstadier. CT-undersökning av bröstkorgen, benundersökning eller PET (från 2009) utfördes preoperativt.
Vid diagnosen hade alla patienter ett lokaliserat mjukdelssarkom i avsaknad av metastaser.
Den histologiska diagnosen bekräftades med hjälp av öppen incisionsbiopsi, ultraljudsnålbiopsi eller tidigare oavsiktlig excision som utförts vid andra centra. Alla tillgängliga histologiska objektglas granskades och tumörerna graderades enligt WHO 2013 klassificering av mjukdelssarkomer . Områden av hög grad (”runda celler”) kännetecknades av solida skikt av primitiva runda celler rygg mot rygg med ett högt förhållande mellan kärnor och cytoplasma, utan mellanliggande myxoid stroma . Om dessa områden utgjorde mer än 5 % av tumören betraktades den som höggradig. FISH för DDIT3 utfördes i tveksamma former av höggradiga ML för differentialdiagnostik med andra mjukdelssarkom.
Efter den initiala utredningen var det kirurgiska tillvägagångssättet den huvudsakliga behandlingen där man försöker få breda marginaler. När tumören låg intill kritiska strukturer som nerver, blodkärl eller ben har en planerad marginal kirurgi accepterats.
Radioterapi (RT) i preoperativ eller postoperativ miljö utfördes hos patienter med höggradig sjukdom eller tumörstorlek > 5 cm och djupt liggande tumörer eller vid nära/positiva marginaler.
Extern strålbehandling gavs med 6-10 MeV fotoner; GTV (Gross Tumor Volume) erhölls genom att konturera operationsbädden eller den grova tumören vid preoperativ RT på T1-viktade MRT-bilder, CTV (Clinical Target Volume) härrörde från en expansion på 1,5 cm radialt och 4 cm longitudinellt från GTV, och slutligen adderades 0,5 cm till CTV för att erhålla PTV (Planning Target Volume). Det var en total dos på 50 Gy och 60 Gy i preoperativ respektive postoperativ inställning.
Ett standardfraktionsschema användes: 2 Gy per fraktion, 5 dagar i veckan.
Kemoterapi utfördes hos patienter med mer än två av dessa ogynnsamma prognostiska faktorer: höggradig sjukdom, tumörstorlek > 5 cm, djupt liggande tumörer och positiva kirurgiska marginaler. Kemoterapin bestod av tre eller fem cykler med epirubicin (60 mg/m2, dag 1-2) och ifosfamid (3 g/m2, dag 1-3) administrerade var 21:e dag.
Patienterna följdes var 3:e månad under de första 2 åren, var 4:e månad under det 3:e året, var 6:e månad under det 4:e-5:e året och årligen från det 6:e till det 10:e året.
Den statistiska analysen utfördes med programvaran MedCalc version 16.8.4. Värden på 0,05 betraktades som statistiskt signifikanta. Alla variabler analyserades med avseende på deras inverkan på total överlevnad, lokalrecidivfri överlevnad och metastasfri överlevnad med en uppföljning på 5 och 10 år. Vid univariat analys av de totala överlevnadsskattningarna, lokal recidivfri överlevnad och metastasfri överlevnad beräknades enligt Kaplan-Meier-metoden.
För att jämföra de beräknade överlevnadskurvorna användes log-rank-testmedia. Hasardkvoter och konfidensintervall (95 %) beräknades med hjälp av Cox hazard test.
3. Resultat
Våra data inkluderade 103 (70 %) primitiva liposarkom, 26 (17 %) lokala återfall av primitiva liposarkom och 19 (13 %) radikaliseringar av liposarkom som behandlats på annat håll. Platserna var nedre extremiteterna i 129 (87 %) fall, övre extremiteterna i 13 (9 %) fall och bålen i 6 (4 %) fall. Specifikt 5 (3 %) liposarkom lokaliserades vid axelmuskulaturen, 3 vid armen, 5 vid armbågen och distalt till armbågen, 10 i bäckenmuskulaturen, 76 i låret och 43 i knäet och distalt till knäet. Sex liposarkomer lokaliserades i bålmuskulaturen. Den preoperativa MRT visade storlek > till 10 cm hos 47 (32 %) patienter, mellan 5 och 10 cm hos 67 (45 %) patienter och <5 cm hos 34 (23 %) patienter (tabell 1).
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
100 (68 %) tumörer klassificerades som låggradiga (<5 % runda celler) och 48 (32 %) höggradiga (>5 % runda celler).
Vid den slutliga histologin behandlades 105 (71 %) ML med radikal eller bred kirurgi, 41 (28 %) med marginal kirurgi och 2 (1 %) med intralesional excision. Preoperativ strålbehandling utfördes hos 41 ML (14 fall med storlek > 10 cm, 18 fall mellan 5 och 10 cm och 9 fall med dimensioner < 5); postoperativ strålbehandling utfördes hos 63 patienter (14 < 5 cm, 32 mellan 5 och 10 cm och 17 > 10 cm) varav 17 patienter hade marginella eller komprometterade marginaler vid histologisk undersökning och hos 30 patienter med höggradiga ML (tabell 2).
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Kemoterapi gavs till 45 MLs-patienter med aggressiv histologisk typ, 25 neoadjuvant kemoterapi och 29 postoperativ kemoterapi (tabell 2).
Den genomsnittliga uppföljningen var 73 månader (intervall 6-257). 76 patienter hade en uppföljning på mer än 5 år.
4. Lokalrecidiv
Vi observerade 15 (10 %) lokala recidiv med ett genomsnittligt fritt intervall på 29 månader (intervall 1-81 månader).
Åtta ML som behandlades med radikal eller bred excision utvecklade lokalrecidiv, 3 med storlek > 10 cm, 3 med storlek > 5 cm och endast 2 med storlek < 5 cm. En patient med lokalrecidiv genomgick amputation på grund av involvering av neurovaskulärt buntband, sex patienter behandlades med excision och en patient gick förlorad.
Sju ML som behandlades med marginell excision utvecklade lokalrecidiv, 4 med storlek > 10 cm, 2 med storlek > 5 cm och 1 med storlek < 5 cm. Fem lokala recidiv behandlades med excision och 2 med amputation på grund av inblandning av neurovaskulärt buntband.
Ingen patienter som behandlades med intralesional kirurgi utvecklade lokala recidiv.
Vi observerade inga statistiskt signifikanta riskfaktorer för den lokalrecidivfria överlevnaden (LRFS) (tabell 4).
LRFS var 89 % vid 5 år och 86 % vid 10 år.
5. Metastaser
Tjugo ML (14 %), 7 ML som behandlades med bred resektion och 13 med marginal kirurgi, utvecklade metastaser. Platserna för metastaser var 9 lungor, 2 lever, 5 ryggrad, 1 bröstvägg, 1 peritoneum, 1 njure och 1 dorsal mjukvävnad
En patient som behandlades med intralesionell excision avled efter 3 månader, medan en patient med MLs (storlek > 5 cm) som behandlades med intralesionell excision och postoperativ strålbehandling inte utvecklat lokalrecidiv och metastaser efter 142 månaders uppföljning.
Fem ML med lokala recidiv utvecklade fjärrmetastaser.
MFS var 85 % efter 5 år och 82 % efter 10 år.
6. Övergripande överlevnad
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
OS var 90 % vid 5 år respektive 85 % vid 10 år.
7. Multivariatanalys
I multivariatanalysen för MFS var det endast marginalerna () som var statistiskt signifikant, till skillnad från presentationstypen () och händelsen lokalrecidiv (). I den multivariata analysen för OS var endast metastasering statistiskt signifikant (), till skillnad från marginalerna ().
8. Diskussion
Studien rapporterar utfallet i termer av recidivfri överlevnad, metastaseringsfri överlevnad och total överlevnad, i en serie av 148 patienter med ML som diagnostiserats och behandlats i ett enda center under de senaste 21 åren.
Lemmaräddning med breda marginaler är den viktigaste behandlingen vid kirurgi av mjukdelssarkomer. Amputation reserveras endast när neurovaskulärt buntband är involverat, vid allvarlig vävnadsskada orsakad av strålbehandling och slutligen vid olösliga postoperativa infektiösa komplikationer. Våra resultat visade att de kirurgiska marginalerna hade en inverkan på den metastasfria överlevnaden (MFS) och den totala överlevnaden (OS) medan den lokalrecidivfria överlevnaden (LRFS) inte var korrelerad med marginalerna. Otillräckliga kirurgiska marginaler ökade risken för att utveckla metastaser () påverkar negativt OS (), enligt andra rapporterade serier . Den kirurgiska excisionen bör planeras noggrant av erfarna kirurger med hänsyn till områden i närheten av kärlstrukturer, nerver och ben . Behandling av ML på inrättningar som inte är specialiserade på cancervård är en viktig riskfaktor för lokalt återfall. Lemeur rapporterade 23 % lokalrecidiv i en serie med sex patienter som behandlades initialt på icke specialiserade centra, varav fyra behandlades med intralesionell excision; endast en hade en preoperativ MRT och ingen patient genomgick en preoperativ biopsi , vilket understryker vikten av kirurgisk planering i samförstånd med andra författare . Engström et al. rapporterade ett återfall på 47 % för tumörer som opererats i en icke-specialiserad miljö . Chandrasekhar et al. rapporterade 59 % lokala återfall i 363 fall som behandlades otillräckligt . Detta resultat bekräftas också av våra uppgifter: lokalrecidiv av tumörer som behandlades på icke specialiserade centra inom cancervården hade en högre risk att utveckla fjärrmetastaser () (tabell 5). I vår serie observerade vi 15 recidiv (10,1 %) i 8 ML som behandlades med bred och i 7 med marginal kirurgi. Lokal recidivfrekvensen var lägre jämfört med 14 % som observerades av Mayo Clinic-gruppen och 21,7 % efter 5 år som observerades av Fiore et al. . Den låga andelen lokala återfall i vår serie kan förklaras av att 70,2 % av patienterna fick tidigare postoperativ strålbehandling. Guadagnolo et al. observerade följaktligen 3 % lokala återfall i 127 ML som behandlades med preoperativ eller postoperativ strålbehandling . Det postulerades att strålbehandlingens effektivitet vid myxoida liposarkomer är relaterad till strålningskänsligheten hos den känsliga blodtillförseln, som är karakteristisk för denna tumör . Hannibal et al. observerade en mycket låg andel lokala återfall (4 %) hos patienter med enbart myxoida liposarkom (låg grad) som behandlats med breda marginaler. För dessa patienter verkar strålbehandlingens roll vara mer tveksam .
I flera serier utgör andelen runda celler och den histologiska graden en prognostisk faktor som påverkar den totala överlevnaden. Detta bekräftades av våra data: den totala överlevnaden var 95 % efter 5 år och 87 % efter 10 år för ML med runda celler < 5 % och 80 % efter 5 år och 80 % efter 10 år för ML med runda celler > 5 %. Fiore et al. rapporterade 93 % total överlevnad för patienter med ML med rundcellsformer. Haniball et al. rapporterade en dramatiskt sämre 5-årsöverlevnad på 58 % och framhöll att runda celler > 5 % ökar risken för lokalt återfall med mer än tre gånger och drog slutsatsen att denna undergrupp av patienter i första hand bör behandlas med strålbehandling och kemoterapi. Dalal fann en total överlevnad på 92 % efter 5 år för patienter med runda celler < 5 % jämfört med 74 % för patienter med runda celler > 5 % .
Kemoterapins roll för patienter med mjukdelssarkom har undersökts ingående och flera studier har lyft fram liposarkomets potentiella känslighet för kemoterapi . Med tanke på den höga risken för att utveckla metastaser är höggradiga ML lämpliga för kemoterapi och för nya experimentella protokoll.
Tumörstället (övre extremitet, nedre extremitet och bål) resulterade inte i en signifikant riskfaktor, även om det fåtaliga antalet patienter med bållokalisering kan ha försvårat den statistiska signifikansen.
Tumörstorlek anses generellt sett vara en prognostisk faktor för mjukdelssarkomer. Flera studier har rapporterat att större tumörer > 10 cm är förknippade med en dålig prognos . Storleken utgjorde inte en betydande prognostisk faktor i vår serie.
Lokalt återfall i vår serie var förknippat med en ökad risk att utveckla metastaser () och död på grund av cancer. Fem patienter som utvecklade tidig lokalrecidiv, utvecklade samtidigt eller senare metastaser och alla dog. Tidig lokalrecidiv anses i allmänhet vara en dålig prognostisk indikator .
I likhet med andra författare observerade vi en hög frekvens av extrapulmonala metastaser i ML. Metastatisk spridning involverade lungorna i 45 % av fallen och extrapulmonala platser i 55 % av fallen. Estourgie rapporterade extrapulmonala metastaser hos 55 % av patienterna med metastaserad sjukdom och rekommenderade att följa upp patienterna med regelbunden datortomografi av buk och bäcken . Guadagnolo et al. rapporterade att 78 % av metastaserna var lokaliserade i extrapulmonala områden, varav 48 % i retroperitonealrummet . Flera andra författare fann en hög andel extrapulmonala metastaser i ML, som varierade från 41 % till 77 % . Enligt dessa rapporter var de vanligaste metastaserna retroperitoneum, buk- och bröstväggen och bukhålan. Schwab et al. rapporterade att skelettet var den vanligaste platsen för metastasering och identifierade 8 patienter med skelettförändringar i en population av 184 MLs (4,3 %). I denna serie var mer än hälften av metastaserna (56 %) skelettlesioner, i synnerhet lokaliserade till ryggraden, 70 % i avsaknad av lunglokaliseringar .
Förklaringen till MLs tendens till metastatisk spridning i extrapulmonala platser är inte klar. Ogose et al. spekulerade i att överflödet av fettvävnad på metastatiska platser, såsom subkutan vävnad, retroperitoneum, benmärg och epiduralrummet kan gynna den metastatiska utsådden .
En viktig fråga är att bedöma om extrapulmonala lesioner är metastatiska lesioner eller olika platser för metakrona sjukdomar. Smith et al. bekräftade det monoklonala ursprunget hos myxoida multifokala liposarkomer genom att analysera genomiska omarrangemang av TLS, CHOP eller EWS hos sex patienter. De drog slutsatsen att detta ovanliga kliniska fenomen kan representera ett mönster av hematogen metastatisk spridning till andra mjukdelsställen, med celler som inte kan kolonisera lungorna .
Vissa författare lyfte fram ett inflytande på prognosen av vissa faktorer som adipofilin, en välkänd markör för adipogenes som uppträder tidigt i differentieringsprocessen , vilket kanske antyder att ML differentierar sig bortom det initiala stadiet innan den kompletta adipocytmognaden avbryts. Hoffmann et al. observerade en betydligt högre nivå av adipophilin i höggradiga än i låggradiga ML, vilket tyder på en roll i sjukdomens utveckling . Andra faktorer som uttrycks särskilt i ML är adipogeneseregulatorn PPARγ och CXCR4 (kemokinreceptor), som överuttrycks i höggradiga tumörer . Överuttryck av p53 i MLs korrelerade med ett dåligt kemoterapeutiskt svar. PDGFR-β-expressionen i MLs hittades oftare i metastatiska former (särskilt till ben) än i lokaliserade lesioner .
En fråga är vilken typ av avbildning som ska användas vid uppföljning av MLs för en tidig upptäckt av extrapulmonala metastaser. Vissa författare rapporterade att både PET-scanning och skelettscanning misslyckades med att upptäcka metastaser av myxoida liposarkom . Andra alternativ är helkropps-CT och MRT som förblir de mest tillförlitliga screeningverktygen. I synnerhet kan MRT av hela kroppen avslöja förekomsten av extrapulmonala metastaser i ett tidigt skede, när de fortfarande inte ger några symtom, utan strålningsexponering.
9. Slutsats
Vår studie bekräftar att otillräckliga kirurgiska marginaler i ML utgör en betydande riskfaktor för att utveckla metastaser () med åtföljande negativ påverkan på den totala överlevnaden (). Kirurgisk excision av MLs bör utföras på specialiserade centra av erfarna sarkomkirurger. Otillräcklig primärbehandling leder oftare till lokala återfall och metastaser (). Lokala återfall ökar risken för att utveckla metastaser () och metastatisk händelse har en mycket betydande inverkan på den totala överlevnaden (). Gradering påverkar OS () och MFS (). Ett multidisciplinärt tillvägagångssätt vid ML rekommenderas, där man överväger att kombinera kirurgi med strålbehandling och/eller kemoterapi i utvalda fall. Medvetenheten om den höga incidensen av extrapulmonala metastaser, särskilt i fettrika områden, bör leda till klinisk och avbildande utredning, t.ex. MRT av hela kroppen, som syftar till en tidig diagnos.
Intressekonflikter
Författarna förklarar att de inte har några intressekonflikter.
Författarnas bidrag
Francesco Muratori utformade, skrev och reviderade studien. Domenico Campanacci, Nicola Mondanelli, Giuliana Roselli och Rodolfo Capanna bidrog till granskning av studien. Lorenzo Livi och Daniela Greto reviderade medicinska onkologiska resultat. Alessandro Franchi reviderade histologiska och patologiska resultat. Statistiska analyser utfördes av Leonardo Bettini och Filippo Frenos. Maurizio Scorianz reviderade figurernas grafiska format. Alla författare tolkade resultaten, granskade kritiskt manuskriptet och godkände den slutliga versionen.
.