Kan D-vitamintillskott gynna patienter med kronisk leversjukdom? - Gastroenterology & Hepatology

G&H Påverkar D-vitaminnivåerna utvecklingen av fibros eller cirros hos patienter med kronisk leversjukdom?

IB I en nyligen genomförd studie fann mina medförfattare och jag att patienter med icke-alkoholisk fettleversjukdom (NAFLD) hade minskade serumnivåer av 25-hydroxivitamin D – den biologiskt aktiva formen av D-vitamin – jämfört med personer utan NAFLD (14,8±9,2 ng/mL jämfört med 20,5±9,7 ng/mL; P<.001). Annan forskning har visat att D-vitaminnivåer korrelerar med svårighetsgraden av icke-alkoholisk steatohepatit (NASH) och NAFLD på ett dosberoende sätt.

I allmänhet har patienter med D-vitaminbrist en högre grad av leverinflammation och fibros, och de har troligen en snabbare utveckling av fibros. Hos hepatit C-virus (HCV)-infekterade patienter med tillhörande cirros ökar förekomsten av D-vitaminbrist i takt med att allvarlighetsgraden av leverdysfunktion ökar. Däremot minskar tillräckliga D-vitaminnivåer (>50 nmol/L) förekomsten av snabb fibrosprogression hos patienter med kronisk hepatit C (CHC).

G&H Hur förändrar D-vitamin sjukdomsprogressionen hos patienter med kronisk leversjukdom?

IB Det finns flera potentiella mekanismer genom vilka D-vitamin kan påverka graden av leverinflammation och/eller fibrosens progression hos patienter med leversjukdom. För det första har studier visat att D-vitamin fungerar som en immunmodulator som påverkar både den medfödda och adaptiva immuniteten. Experimentella data visar att råttor med allvarlig D-vitaminbrist har högre nivåer av hepatisk messenger RNA för flera inflammatoriska markörer – t.ex. Toll-like receptor (TLR) 2, TLR 4, TLR 9, resistin, interleukin (IL)-1β, IL-4 och IL-6 – och för markören för oxidativ stress, hemoxygenas-1, jämfört med D-vitaminberikade gnagare. Dessutom har den dihydroxylerade aktiva formen av D-vitamin – betecknad som 1a,25(OH)2D – en antiproliferativ effekt på den adaptiva immuniteten. Den hämmar proliferationen av T-hjälpare typ 1 (Th1)-lymfocyter, vilket minskar produktionen av både interferon-g och IL-2, minskar aktiveringen av makrofager och förskjuter balansen till en T-hjälpare typ 2-fenotyp, som är förknippad med ökad produktion av IL-4, IL-5 och IL-10. Dessutom ökar 1a,25(OH)2D regulatoriska T-celler, ökar utsöndringen av IL-10 och minskar frisättningen från dendritiska celler av IL-12 (en cytokin som är kritisk i Th1-utvecklingen).

För det andra har flera studier visat att D-vitamin hämmar HCV-replikation på ett dosberoende sätt, vilket kan förklara den förbättring av andelen sustained virologic response (SVR) som observerats när D-vitamin tillsätts till antiviral behandling.

Finalt är låga serumnivåer av D-vitamin förknippade med högre hepatisk resistin-genuttryck, uppreglering av hepatiska inflammatoriska och oxidativa stressgener och insulinresistens, varav den sistnämnda är en nyckelkomponent i patogenesen och utvecklingen av både NASH och NAFLD.

G&H Kan du kort kommentera några av de viktigaste studierna som har visat ett samband mellan D-vitaminnivåer och kroniska leversjukdomar?

IB Litteraturen om D-vitamin och kroniska leversjukdomar är omfattande. De första fynden på detta område betraktade den höga prevalensen av D-vitaminbrist bland personer med olika typer av autoimmuna leversjukdomar, t.ex. autoimmun hepatit. Senare visade studier att D-vitaminbrist förekommer hos ungefär en tredjedel av personer med kronisk leversjukdom. Dessutom konstaterades att D-vitaminstatus i utgångsläget påverkar förekomsten av avstötning efter levertransplantation.

På senare tid har ett samband mellan D-vitaminnivåer och NASH observerats hos både vuxna och barn. Slutligen visade mina medförfattare och jag nyligen att uttrycket av D-vitaminreceptorn (VDR) på leverceller var betydligt lägre hos patienter med antingen NASH eller CHC jämfört med personer utan leversjukdom. Vi fann också att VDR-uttrycket i levern är omvänt korrelerat med svårighetsgraden av leverinflammation och fibros.

G&H Hur påverkar polymorfismer i VDR effekten av D-vitamintillskott hos patienter med kronisk leversjukdom?

IB Genotypen AA av CYP27B1-polymorfismen är förknippad med högre SVR-frekvenser och högre D-vitaminnivåer i serum hos patienter som är infekterade med HCV genotyp 1. Eftersom CYP27B1 kodar för 1α-hydroxylas, det enzym som krävs för bioaktivering av 25(OH)D3
till 1,25(OH)2D3 (kalcitriol), belyser detta fynd hur den aktiva formen av D-vitamin är direkt involverad i att påverka responsen på behandling med pegylerat interferon och ribavirin hos patienter med CHC. Däremot är VDR bAt haplotypen och CC-genotypen av Apal-allelen förknippade med snabb fibrosprogression och cirros. Dessa data tyder på att den genetiska predispositionen för sämre progression och prognos av kronisk leversjukdom kan medieras av bland annat D-vitaminaktivitet, vilket uttrycks av närvaron och/eller funktionen av en specifik VDR.

Trots avsaknaden av data om effekten av D-vitamintillskott på prognosen av leversjukdomar visar bevis på att olika enskilda nukleotidpolymorfismer i genen som kodar för VDR kan påverka de kliniska svaren på D-vitamintillskott i olika sammanhang. Särskilt en nyligen genomförd studie av Jain och medarbetare visade att D-vitamintillskott gav större förbättringar av insulinkänsligheten hos kvinnor med FokI Ff-genotypen jämfört med kvinnor med FokI FF-genotypen.

G&H Vilken dos D-vitamin är lämplig för patienter med kronisk leversjukdom som tar tillskott?

IB Det råder fortfarande brist på samförstånd om optimala målnivåer för D-vitamin och doseringsstrategier. För närvarande genomför jag en studie där patienterna får en dos av 2 000 enheter D-vitamin per dag. Denna dos användes också i studier som visade en förbättring av SVR-frekvensen när D-vitamin lades till interferonbehandling hos patienter med HCV-infektion, samt i studier av patienter med kardiovaskulära sjukdomar eller insulinresistens.

Men även om jag anser att 2 000 enheter per dag är rimligt kan patienter med leversjukdom behöva högre doser för att uppnå serumnivåer av 25-hydroxivitamin D på över 20 ng/mL. Vissa studier i litteraturen tyder på att rimliga dagliga doser skulle vara 4 000 enheter D-vitamin per dag för personer i den allmänna befolkningen med allvarlig D-vitaminbrist (<10 ng/mL) och 2 000 enheter per dag för personer med D-vitamininsufficiens (10-20 ng/mL). Den rekommenderade dosen D-vitamin för friska vuxna är 800-1 000 enheter per dag, men D-vitamin kan ge fördelar vid högre doser än vad som traditionellt har rekommenderats. I en studie från 2006 undersökte forskare sambandet mellan 25-hydroxivitamin D-nivåer och olika hälsoutfall, inklusive benmineraltäthet, funktion i de nedre extremiteterna, tandhälsa, risk för fallolyckor, risk för frakturer och risk för kolorektalcancer; i studien konstaterades att D-vitaminkoncentrationer i serum på mer än 30 ng/mL var mest fördelaktiga. För att minst 50 % av befolkningen ska nå denna nivå skulle alla vuxna behöva tillskott av minst 1 000 enheter D-vitamin.

G&H Vilka är de möjliga negativa effekterna av D-vitamintillskott?

IB D-vitamin är normalt sett relativt säkert eftersom det lagras i fettvävnad och frigörs i jämvikt med koncentrationen av D-vitamin i serum. Biverkningar kan dock förekomma i sällsynta fall. Specifikt kan D-vitamintoxicitet öka kalciumnivån i serum och urin, och mild D-vitamintoxicitet kan förknippas med överdriven törst, metallsmak i munnen, dålig aptit, viktförlust, kliande hud, kräkningar, diarré och förstoppning. För att förhindra dessa biverkningar bör kosttillskott endast tas under överinseende av en vårdgivare.

G&H Med tanke på den potentiella nyttan av D-vitamin, rekommenderas tillskott till patienter med kronisk leversjukdom?

IB Även om ett antal studier tyder på att D-vitamin och dess metaboliter kan samverka med interferonbehandling för att direkt hämma HCV-replikation in vitro, har D-vitamintillskott ännu inte godkänts som terapi vid leversjukdom. Inga randomiserade kontrollerade studier av D-vitamintillskott hos patienter med NASH eller NAFLD har heller publicerats hittills, så nyttan av D-vitamin i denna population är fortfarande okänd.

G&H Tror du att D-vitamintillskott kommer att rekommenderas för patienter med kronisk leversjukdom i framtiden?

IB Ja, D-vitamintillskott kommer troligen att rekommenderas i framtiden, åtminstone för vissa grupper av patienter. För HCV-infekterade patienter tyder litteraturen på att tillskott av D-vitamin kan hjälpa patienterna att uppnå SVR, och denna fördel verkar komma utan risk för patienten. Dessutom har data visat att D-vitaminnivåer kan förutsäga avstötning efter levertransplantation hos HCV-infekterade patienter.

På grund av bristen på data om tillskott av D-vitamin hos patienter med NAFLD eller NASH vet vi inte om tillskott av D-vitamin kan förbättra steatos hos patienter med metabolisk sjukdom eller om tillskott av D-vitamin kan hejda utvecklingen från NAFLD till NASH. Försök som utvärderar D-vitamintillskott i denna population pågår, men resultaten av dessa studier är ännu inte tillgängliga.

G&H Förutom dess roll i behandlingen av kronisk leversjukdom, kan D-vitamintillskott vara fördelaktigt för patienter med andra tillstånd?

IB Ja, D-vitamin spelar en avgörande roll i regleringen av kalcium- och benmetabolismen, och det är känt att det förebygger osteoporos, rakitis och osteomalaci. I studier undersöks också om D-vitamin kan spela en roll både för att förebygga kardiovaskulära sjukdomar och för att minska insulinresistensen; detta samband undersöks för tillstånd som metaboliskt syndrom, typ 2-diabetes och fetma.

Kan D-vitamintillskott vara till nytta för patienter med kronisk leversjukdom?

Suggested Reading

Lämna ett svar Avbryt svar