By : admin

Öka energiförbrukningen är ett attraktivt sätt att bekämpa den världsomspännande epidemin av fetma och typ 2-diabetes. Motion är en viktig del av god hälsa och utgör den första behandlingslinjen för människor med en rad olika metaboliska störningar: fetma, diabetes och icke-alkoholisk hepatisk steatos. Nya uppgifter har visat att motion, förutom att använda kalorier för att utföra fysiskt arbete, också orsakar en ökning av energiförbrukningen genom ökning av brunt fett och brunfärgning av vitt fett (fig. 1) (1,2). Dessa effekter på brunt fett skulle faktiskt kunna utgöra en del av de mer långvariga fördelarna med motion.

Figur 1

Rekombinant irisin reglerar det termogena programmet i fett genom ERK- och p38-vägar. Rekombinant irisin som produceras i jäst är glykosylerat och aktivt. Det inducerar det termogena genprogrammet i 3T3-L1-celler och primära subkutana adipocyter. In vivo-behandlingar av detta rekombinanta protein hos möss visar starka effekter mot fetma och förbättrar den systematiska glukoshomeostasen.

Att brunt fett, i alla dess dimensioner, kan förbättra typ 2-diabetes och metabolisk hälsa tycks vara etablerad vetenskap, åtminstone hos försöksdjur (3). Dessa celler uttrycker UCP1 och har ett högt innehåll av mitokondrier, vilket gör att kemisk energi avges i form av värme. Faktum är att de förbättringar av glukostoleransen som observerats i samband med ”brunfärgning” av det vita fettet och bildandet av ”beige” eller ”brite” celler kan vara större än vad man förväntar sig enbart på grund av deras effekter på kroppsvikt och adipositet (4). Den bekräftade förekomsten av UCP1+ brunt fett hos människor har ökat intresset för att hitta metoder och molekyler som kan öka energiförbrukningen genom brunfärgning av beige fettceller (5-7). Flera polypeptider, däribland FGF21, BMP7/8b, BNP/ANP och orexin, har alla intressanta bruna effekter (8-12). Irisin var av intresse eftersom det induceras under träning hos gnagare och åtminstone delvis är ansvarigt för den brunfärgningssvar som observeras i vitt fett under kronisk träning (2). Den ursprungliga polypeptiden, FNDC5, syntetiseras som ett membranprotein av typ 1 och klyvs sedan och släpps ut i cirkulationen som en starkt glykosylerad polypeptid på ungefär 12 kDa. Irisin verkar verka företrädesvis på brunfärgning av vita fettdepåer när det förhöjs i blodet hos överviktiga möss via virala vektorer. Detta korrelerar med förbättringar av glukostoleransen hos överviktiga möss. När det gäller humant irisin står det klart att FNDC5 mRNA ökar i skelettmuskulaturen i vissa träningsparadigm men inte i andra (2,13,14). Intressant nog rapporterar två artiklar att mänskliga patienter med diabetes har brist på irisin jämfört med normala motsvarigheter (15,16). Eftersom det mänskliga irisin-mRNA:t har en AUA-startkodon på exakt den plats där andra arter har en klassisk ATG-startkodon har möjligheten att den mänskliga genen kanske inte kodar för ett protein tagits upp (17), även om det stora antalet studier som mäter humant irisin i blodet med olika antikroppar och metoder tycks stänga denna fråga (15,16,18-22).

I det här numret tog Zhang et al. (23) upp de signaltransduktionsvägar genom vilka irisin driver brunfärgning av vita fettceller. I artikeln användes däggdjurs irisin som produceras i jästceller och man fann att det är både kraftigt glykosylerat och biologiskt aktivt när det placeras på antingen 3T3-L1-celler eller primära kulturer från råttans inguinaldepåer. Effekterna på 3T3-L1-kulturerna är särskilt imponerande eftersom dessa celler i allmänhet betraktas som mycket ”vita”, eller inte benägna att inducera mRNA som kodar för UCP1 och andra termogena gener. Artikeln visar ganska övertygande att dessa bruna effekter beror på aktivering av extracellulärt signalrelaterat kinas (ERK) och p38-proteinkinas-signalkaskader. Även om båda dessa kinaser tidigare har involverats i andra ämnens termogena verkan på brunt fett, inklusive β-adrenerga agonister och FGF21, var deras roll i irisins verkan inte känd (11,24,25). Signaltransduktionen genom ERK och p38 sker inom 20 minuter efter att irisin har tillsatts till cellkulturen. Den snabba reaktionen och beviset för att irisin binder direkt till cellmembranet anspelar på en ännu inte identifierad irisinreceptor som finns både i primära inguinaceller och 3T3-L1-celler. Ytterligare studier kommer att illustrera hur uttrycket och aktiveringen av denna receptor regleras under fysiologiska (träning) och/eller patologiska (metabola sjukdomar) förhållanden. Av betydelse är att Zhang et al. vidare visar att mutation av någon av glykosyleringsställena hos irisin äventyrar dess aktivitet; huruvida detta beror på ett strikt krav på dessa modifieringar för (förmodad) receptorbindning eller om de påverkar proteinets veckning/löslighet behandlades inte.

Sist och av betydelse är att Zhang et al. (23) gav irisin genom injektion dagligen i två veckor och såg kraftiga förändringar av kroppsvikten, brunfärgning av fettvävnaden och förbättringar av glukostoleransen. Även om dessa data stämmer överens med våra tidigare studier där vi använde virala vektorer, är det att visa dessa effekter med en stabil version av proteinet ett mycket väsentligt steg i riktning mot mänskliga terapier.

Uppskalning och produktion av rekombinanta proteiner i jäst är väletablerat, så detta nya irisin-reagens kommer att vara av stort intresse för områdena diabetes, metabolism och träningsvetenskap. Motion gynnar naturligtvis andra sjukdomar i lever, hjärta, muskler och hjärna. Det kommer att vara av stort intresse att tillämpa dessa och andra irisinpreparat på modeller av andra sjukdomstillstånd. Identifiering av irisinreceptorn kommer också att öppna nya möjligheter för aktivering av dessa områden.

Artikelinformation

Duality of Interest. B.M.S. är konsult och aktieägare i Ember Therapeutics, Inc. Inga andra potentiella intressekonflikter som är relevanta för denna artikel rapporterades.

Fotnoter

  • Se medföljande originalartikel, s. 514.

  • © 2014 by the American Diabetes Association.

Läsare får använda den här artikeln så länge som arbetet citeras på rätt sätt, användningen sker i utbildningssyfte och inte i vinstsyfte och arbetet inte ändras. Se http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/ för detaljer.

  1. ↵
    1. Xu Xu X,
    2. Ying Z,
    3. Cai M,
    4. et al

    . Motion förbättrar metabolisk och vaskulär dysfunktion orsakad av fettrik kost och ökar populationen av adipocytprogenitorceller i brun fettvävnad. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2011;300:R1115-R1125pmid:21368268

  2. ↵
    1. Boström P,
    2. Wu J,
    3. Jedrychowski MP,
    4. et al

    . Ett PGC1-α-beroende myokin som driver brunfettliknande utveckling av vitt fett och termogenes. Nature 2012;481:463-468pmid:22237023

  3. ↵
    1. Enerbäck S

    . Ämnesomsättning i fettvävnad 2012: Fettvävnadsplasticitet och nya terapeutiska mål. Nat Rev Endocrinol 2013;9:69-70pmid:23296169

  4. ↵
    1. Seale P,
    2. Conroe HM,
    3. Estall J,
    4. et al

    . Prdm16 bestämmer det termogena programmet för subkutan vit fettvävnad hos möss. J Clin Invest 2011;121:96-105pmid:21123942

  5. ↵
    1. Cypess AM,
    2. Lehman S,
    3. Williams G,
    4. et al

    . Identifiering och betydelse av brun fettvävnad hos vuxna människor. N Engl J Med 2009;360:1509-1517pmid:19357406

    1. van Marken Lichtenbelt WD,
    2. Vanhommerig JW,
    3. Smulders NM,
    4. et al

    . Kallaktiverad brun fettvävnad hos friska män. N Engl J Med 2009;360:1500-1508pmid:19357405

  7. ↵
    1. Virtanen KA,
    2. Lidell ME,
    3. Orava J,
    4. et al

    . Funktionell brun fettvävnad hos friska vuxna. N Engl J Med 2009;360:1518-1525pmid:19357407

  8. ↵
    1. Fisher FM,
    2. Kleiner S,
    3. Douris N,
    4. et al

    . FGF21 reglerar PGC-1α och brunfärgning av vit fettvävnad vid adaptiv termogenes. Genes Dev 2012;26:271-281pmid:22302939

    1. Tseng YH,
    2. Kokkotou E,
    3. Schulz TJ,
    4. et al

    . Ny roll för benmorfogenetiskt protein 7 i brun adipogenes och energiförbrukning. Nature 2008;454:1000-1004pmid:18719589

    1. Whittle AJ,
    2. Carobbio S,
    3. Martins L,
    4. et al

    . BMP8B ökar termogenesen i brun fettvävnad genom både centrala och perifera åtgärder. Cell 2012;149:871-885pmid:22579288

  11. ↵
    1. Bordicchia M,
    2. Liu D,
    3. Amri EZ,
    4. et al

    . Kardiella natriuretiska peptider verkar via p38 MAPK för att inducera det termogena programmet för brunt fett i adipocyter från mus och människa. J Clin Invest 2012;122:1022-1036pmid:22307324

  12. ↵
    1. Sellayah D,
    2. Bharaj P,
    3. Sikder D

    . Orexin krävs för utveckling, differentiering och funktion av brun fettvävnad. Cell Metab 2011;14:478-490pmid:21982708

  13. ↵
    Pekkala S, Wiklund P, Hulmi JJ, et al. Är skelettmuskelns FNDC5-genuttryck och irisinfrisättning reglerade av träning och relaterade till hälsa? J Physiol 2013;591:5393-5400

  14. ↵
    1. Lecker SH,
    2. Zavin A,
    3. Cao P,
    4. et al

    . Uttryck av irisinprekursorn FNDC5 i skelettmuskulaturen korrelerar med aerob träningsprestanda hos patienter med hjärtsvikt. Circ Heart Fail 2012;5:812-818pmid:23001918

  15. ↵
    1. Park KH,
    2. Zaichenko L,
    3. Brinkoetter M,
    4. et al

    . Circulerande irisin i förhållande till insulinresistens och det metabola syndromet. J Clin Endocrinol Metab. 20 september 2013pmid:24057291

  16. ↵
    1. Choi YK,
    2. Kim MK,
    3. Bae KH,
    4. et al

    . Serum irisinnivåer vid nytillkommen typ 2-diabetes. Diabetes Res Clin Pract 2013;100:96-101pmid:23369227

  17. ↵
    1. Raschke S,
    2. Elsen M,
    3. Gassenhuber H,
    4. et al

    . Bevis mot en gynnsam effekt av irisin hos människor. PLoS One 2013;8:e73680pmid:24040023

  18. ↵
    1. Vamvini MT,
    2. Aronis KN,
    3. Panagiotou G,
    4. et al

    . Irisin mRNA och cirkulerande nivåer i förhållande till andra myokiner hos friska och morbidt överviktiga människor. Eur J Endocrinol 2013;169:829-834pmid:24062354

    1. Huh JY,
    2. Panagiotou G,
    3. Mougios V,
    4. et al

    . FNDC5 och irisin hos människor: I. Förutsägelser för cirkulerande koncentrationer i serum och plasma och II. mRNA-uttryck och cirkulerande koncentrationer som svar på viktnedgång och motion. Metabolism 2012;61:1725-1738pmid:23018146

    1. Gouni-Berthold I,
    2. Berthold HK,
    3. Huh JY,
    4. et al

    . Effekter av lipidsänkande läkemedel på irisin hos människor in vivo och i mänskliga skelettmuskelceller ex vivo. PLoS One 2013;8:e72858pmid:24023786

    1. Swick AG,
    2. Orena S,
    3. O’Connor A

    . Irisinnivåer korrelerar med energiförbrukning i en undergrupp av människor med energiförbrukning som är större än vad som förutsägs av fettfri massa. Metabolism 2013;62:1070–1073pmid:23578923

  22. ↵
    1. Stengel A,
    2. Hofmann T,
    3. Goebel-Stengel M,
    4. Elbelt U,
    5. Kobelt P,
    6. Klapp BF

    . Circulerande nivåer av irisin hos patienter med anorexia nervosa och olika stadier av fetma – korrelation med kroppsmasseindex. Peptides 2013;39:125-130pmid:23219488

  23. ↵
    Zhang Y, Li R, Meng Y, et al. Irisin stimulerar brunfärgning av vita adipocyter genom mitogenaktiverat proteinkinas p38 MAP kinas och ERK MAP kinas signalering. Diabetes 2014;63:514-525

  24. ↵
    1. Ye L,
    2. Kleiner S,
    3. Wu J,
    4. et al

    . TRPV4 är en regulator av fettets oxidativa metabolism, inflammation och energihomeostas. Cell 2012;151:96-110pmid:23021218

  25. ↵
    1. Cao W,
    2. Daniel KW,
    4. Robidoux J,
    5. et al

    . p38 Mitogenaktiverat proteinkinas är den centrala regulatorn för cykliskt AMP-beroende transkription av genen för frikopplingsprotein 1 i brunt fett. Mol Cell Biol 2004;24:3057-3067pmid:15024092

Articles