Intravenös injektion av natriumvalproat vid långvarig migränhuvudvärk

Abstract
Syftet med den här studien var att utvärdera effekt och tolerabilitet av intravenös (IV) injektion av natriumvalproat (VPA) för akut behandling av migränhuvudvärk. Oral divalproexnatrium används i stor utsträckning som huvudvärksprevention. Den intravenösa formen (Depacon) är attraktiv som abortivmedel på grund av dess avsaknad av sedering, kardiovaskulär effekt och beroendepotential.
32 kvinnliga patienter med måttlig till svår huvudvärk av minst 48 timmars varaktighet behandlades vid Robbins huvudvärksklinik. Dessa patienter hade en lång historia av refraktiv migränhuvudvärk. Huvudvärkens varaktighet varierade mellan 48 och 105 timmar. Patienterna fick 500 mg VPA i IV, utspätt i 5 ml normal koksaltlösning, under 5 minuter. Endast fyra patienter var valproatnaiva. All behandling skedde i öppenvården. Lättnaden bedömdes 1, 3 och 24 timmar efter injektionen. Noll till 25 % förbättring kategoriserades som ingen lindring, 25 till 80 % mild eller måttlig lindring och fullständig lindring var 80 till 100 % förbättring.
En timme senare hade 8(25 %) ingen lindring, 16(50 %) mild eller måttlig lindring och 8(25 %)fullständig lindring. Efter 3 timmar hade 7(22 %) ingen lindring, 16(50 %) mild eller måttlig lindring och 9(28 %) fullständig lindring. Efter 24 timmar hade 13(40 %) ingen lindring, 7(22 %) mild eller måttlig lindring och 12(37 %) fullständig lindring.
Valproatnatriuminjektion tolererades i allmänhet väl. Följande biverkningar beskrevs: Ovanlig smaksensation (4 pts), somnolens (2), brännande vid injektionsstället (2), illamående (1), ökad huvudvärk (1), yrsel (1). Biverkningarna var flyktiga, med undantag för en patient med somnolens i 8 timmar.
För behandling av långvarig måttlig eller svår huvudvärk är IV VPA ett användbart alternativ. Denna patientgrupp är ofta refraktär mot flera mediciner. Valproat är inte beroendeframkallande och är utan betydande kardiovaskulära eller respiratoriska effekter. Denna behandling kan också användas tillsammans med andra migränabortiva läkemedel som triptaner, dihydroergotamin, analgetika eller kortison.
Deskriptorer: Valproat, migrän, Depacon, Divalproex
Introduktion
Oral divalproexnatrium (VPA) används i stor utsträckning som förebyggande medel mot migrän och kronisk daglig huvudvärk1,2. Divalproexnatrium har visat sig vara ett säkert och effektivt läkemedel. Den intravenösa (IV) formen av VPA är attraktiv som ett abortivt läkemedel på grund av dess relativa avsaknad av sedering och kardiorespiratoriska effekter. VPA ger ingen eufori och är inte beroendeframkallande.
Många patienter lider av långvarig, måttlig eller svår migrän. Denna långa huvudvärk, som ibland är menstruationsrelaterad, visar sig ofta vara svårbehandlad. Medicineringssätt omfattar triptaner, dihydroergotamin (DHE), kortikosteroider och analgetika3. Intravenös VPA erbjuder ytterligare ett vapen mot denna långvariga migrän.
Metodik
Trettiotvå kvinnliga patienter i åldrarna 24-58 år med måttlig till svår migrän av minst 48 timmars varaktighet behandlades som öppenvårdspatienter vid Robbins Headache Clinic. Dessa patienter hade en lång historia av långvarig, refraktär migränhuvudvärk. Tidigare hade deras huvudvärk varat i dagar till veckor. Huvudvärken som behandlades i denna studie varade mellan 48 och 105 timmar före IV VPA-behandlingen.
Varje patient fick 500 mg IV VPA, utspätt i 5 ml normal koksaltlösning som injicerades långsamt under fem minuter. Endast fyra patienter var valproatnaiva.
Lindring bedömdes en, tre och tjugofyra timmar efter injektionen. Bedömningarna efter behandlingen utfördes via telefonintervju. Lättnaden kategoriserades enligt följande skala: 0-25 % = ingen lindring, 25-80 % = mild/måttlig lindring och 80-100 % = fullständig lindring.

Resultat

Diskussion
Det är långdraget, svår huvudvärk är ofta svår att behandla. I den aktuella studien gav IV VPA fullständig lindring hos 25 % av patienterna efter en timme, 28 % efter tre timmar och 37 % av patienterna hade fullständig lindring efter tjugofyra timmar. Många patienter med långvarig migrän förbättras under ett antal timmar med någon särskild behandling och får sedan återfall. I den här studien verkar IV VPA ha en varaktig effekt i minst tjugofyra timmar hos vissa patienter.
En minoritet av migränpatienterna lider kroniskt av svår, långvarig, refraktär huvudvärk. Smärtan kan pågå i dagar till veckor och är ofta förknippad med menstruationscykler. Triptaner (sumatriptan, naratriptan, rizatriptan, zolmitriptan) hjälper ofta, men huvudvärken kan återkomma. Kortikosteroider kan stoppa huvudvärken, men det är nödvändigt att begränsa dosen på grund av biverkningar. Upprepad intravenös DHE3,4,5 hjälper ett antal patienter, liksom intramuskulär (IM) ketorolac. Vissa analgetika ger sedering och vissa är potentiellt beroendeframkallande. Intravenös VPA tolereras väl och kan användas ensamt eller som komplement till andra medicinska metoder. Eftersom VPA inte påverkar den kardiorespiratoriska funktionen är den kompatibel med triptaner och DHE. Den relativa avsaknaden av sedering gör att många patienter kan få VPA och fungera effektivt under resten av dagen.
Oral divalproexnatrium är ett allmänt använt, effektivt förebyggande läkemedel mot migrän6. Som migränabortant har dock den orala formen använts med mycket begränsad framgång. IV VPA uppnår effektiva blodnivåer snabbare än den orala formen7. Flera tidigare studier tyder på att IV VPA kan vara användbart för akut behandling av migrän. I en studie med 24 patienter, varav 18 var valproatnaiva, gavs 300 mg valproatnatrium i dropp i 100 ml normal koksaltlösning8. Betydande lindring av huvudvärken inträffade hos 88 % av dessa patienter. Smärtlindringen började på mindre än tio minuter hos dem som reagerade. Tio av de tjugofyra patienterna rapporterade fullständig lindring inom tio till tjugo minuter. Författarna uppger att snabb infusion av IV VPA gav bättre resultat.
En andra studie med tjugo patienter genomfördes med antingen 500 mg IV VPA under femton till trettio minuter, eller DHE IM, med metoklopramid9. I IV VPA-gruppen var huvudvärkslindringen efter en timme 60 %, jämfört med 40 % i DHE plus metoklopramid-gruppen. Efter fyra timmar gav IV VPA lindring av huvudvärken hos 70 % av patienterna jämfört med 60 % i DHE-gruppen.
Intravenöst valproatnatrium bör resultera i jämförbara Cmax och Cmin jämfört med den orala formuleringen. Tmax för IV VPA inträffar i slutet av infusionen, jämfört med cirka fyra timmar efter oral administrering. De orala och intravenösa formerna är ungefär bioekvivalenta7. Levern metaboliserar valproat, och övervakning av läkemedelsnivån och leverfunktionstester görs vid underhållsbehandling med oralt valproat. Det är också klokt att övervaka trombocyter. Vid intravenös administrering av en engångsdos bör detta dock inte vara nödvändigt. Valproat ska i allmänhet inte ges i någon form till patienter med nedsatt leverfunktion. Valproat bör inte ges under graviditet. Kvinnor i barnafödande ålder ska screenas för graviditet före användning av läkemedlet och varnas för läkemedlets teratogena potential om graviditet skulle inträffa under underhållsbehandling.
Intravenöst valproatnatrium tolererades väl i den aktuella studien. I tidigare studier, n=463, registrerades följande vanligare biverkningar: yrsel (5,2 %), huvudvärk (4,3 %), reaktioner vid injektionsstället (2,4 %), smärta vid injektionsstället (2,6 %), smakperversion (1,9 %) och somnolens (1,7 %) 7. Intravenöst valproatnatrium kan vara effektivt för vissa patienter vid akut behandling av långvarig, svår migränhuvudvärk. Dubbelblinda studier, med kontroller, är nödvändiga för att utvärdera denna behandling mer fullständigt.
Denna studie stöddes av ett bidrag från Abbott Laboratories.
Acknowledgements: Författaren vill tacka Charles Ludmer, MD, och Halleh Akbarnia, MD, för deras redaktionella hjälp.

1. Ghose K. Efficacy and safety of long-term sodium valproate therapy in the prophylaxis of migraine headache. Headache Q 1999; 10:127-130.
2. Silberstein SD. Divalproexnatrium vid huvudvärk: Litteraturgenomgång och kliniska riktlinjer. Headache 1996; 36:547-555.
3. Robbins L. Management of Headache and Headache Medications. New York: Springer-Verlag, 1994: andra upplagan 2000.
4. Raskin NH. Repetitivt intravenöst dihydroergotamin som terapi för svårbehandlad migrän. Neurology 1986; 36:995-997.
5. Robbins L, Remmes A. Outpatient repetitive intravenous dihydroergotamine. Headache 1992; 32:455-458.
6. Ghose K, Niven B. Profylaktisk natriumvalproatbehandling hos patienter med läkemedelsresistent migrän. Meth Find Exp Clin Pharmacol 1998; 20:353-359.
7. Depacon . Abbott Park, III: Abbott Laboratories.
8. Kailasam J, Mathew NT, Meadors L, Chernyshev O, Gentry PS. Intravenös valproatnatrium (DepaconTM) avbryter migrän snabbt: en preliminär rapport . Huvudvärk. 1999:361.
9. Edwards KR, Santarcangelo V. Intravenöst valproat för akut behandling av migränhuvudvärk . Huvudvärk. 1999:353.