Accrual of Patients
Tabell 1.
Tabell 1. Grundläggande egenskaper hos patienterna med måttlig stenos, enligt behandlingsgrupp.
Totalt 2267 patienter med stenos på mindre än 70 procent tilldelades slumpmässigt till behandlingsgrupper. En granskningspanel som var blindad för behandlingstilldelningen exkluderade 41 patienter (1,8 procent) eftersom de inte uppfyllde inträdeskriterierna. 24 av de 41 genomgick endarterektomi eftersom den centrala angiografiska granskningen visade att stenosen var större än 70 procent, 11 hade inga angiografiska bevis på stenos, 3 hade ingen kvalificerande ischemisk händelse, 2 lämnade inte informerat samtycke och ingen information fanns tillgänglig efter randomisering för 1. De återstående 2226 berättigade patienterna (1118 tilldelades medicinsk behandling och 1108 kirurgisk behandling) ingick i alla analyser. Behandlingsgrupperna var välbalanserade när det gäller baslinjemässiga egenskaper (tabell 1).
Det fanns 858 berättigade patienter med 50-69 procents stenos (428 i gruppen med medicinsk behandling och 430 i gruppen med kirurgisk behandling). 1368 hade stenos på mindre än 50 procent (690 i gruppen med medicinsk behandling och 678 i gruppen med kirurgisk behandling). Bland patienterna med låg-moderat stenos (<50 procent) fanns 425 patienter (213 i den medicinska terapigruppen och 212 i den kirurgiska terapigruppen) som efter angiografisk granskning visade sig ha en stenos på mindre än 30 procent. Dessa patienter ingick i alla analyser som rapporteras här. Analyser utförda med och utan dessa patienter med så kallad mild stenos skiljde sig inte signifikant åt.
Följning
Den genomsnittliga uppföljningen för alla patienter var fem år. Sex patienter (fem i gruppen med kirurgisk behandling och en i gruppen med medicinsk behandling) förlorade sin uppföljning efter en mediantid på 36 månader. Fullständiga uppgifter om resultathändelser fanns tillgängliga för 99,7 procent av patienterna. Alla 1818 överlevande patienter (911 i gruppen med medicinsk terapi och 907 i gruppen med kirurgisk terapi) genomgick slutbedömningar under 1997.
Crossovers
Tjugoen (1,9 procent) av de 1108 patienter som slumpmässigt tilldelats kirurgi genomgick faktiskt inte endarterektomi: 12 drog tillbaka sitt samtycke, 6 hade medicinska komplikationer, och kirurgerna beslöt att inte utföra endarterektomi hos 3. Alla följdes under hela studien och ingick i alla analyser utom de som omfattade beräkning av perioperativ morbiditet och mortalitet.
I gruppen med medicinsk behandling genomgick 88 av 1118 patienter (7,9 procent) endarterektomi, i enlighet med vad som angavs i protokollet, efter det att stenosens progression till 70 procent eller mer hade verifierats genom angiografi; ytterligare 34 (3,0 procent) genomgick endarterektomi efter en ipsilateral stroke. Endast 78 (7,0 procent) genomgick endarterektomi utan att det var föreskrivet i protokollet, ofta på begäran av patienterna eller deras behandlande läkare. Att censurera data om dessa 78 patienter vid crossover hade ingen effekt på våra slutsatser.
Medicinsk behandling
Den medicinska behandling som ordinerades var likartad i de två grupperna. Andelen patienter som ordinerades antitrombotiska läkemedel (mestadels aspirin) var 96 till 99 procent i båda grupperna under hela studien. Vid baslinjen tog 37 procent av patienterna 650 mg eller mer aspirin per dag och 11 procent tog mindre än 325 mg. Vid den slutliga uppföljningsutvärderingen tog 31 procent 650 mg eller mer per dag. Antihypertensiva läkemedel togs av 60 procent av de patienter som tilldelats medicinsk behandling vid baslinjen och 61 procent av de patienter som tilldelats kirurgi; denna andel ökade till 68 procent i båda grupperna i slutet av studien. Lipidsänkande läkemedel skrevs ut till 16 procent av patienterna i gruppen med medicinsk terapi och 13 procent av patienterna i gruppen med kirurgisk terapi vid baslinjen, en andel som ökade till 40 procent i båda grupperna. Vid start togs hjärtmediciner av 39 procent av den medicinska terapigruppen och 41 procent av den kirurgiska terapigruppen; denna andel steg till 52 procent i båda grupperna vid studiens slut.
När blodtrycksövervakningen vid studiens datacenter identifierade diastoliska värden på 90 mm Hg eller mer, systoliska värden på 160 mm Hg eller mer, eller båda, vid två på varandra följande uppföljande klinikbesök, skickades brev till neurologerna vid centret där patienten följdes, för att uppmärksamma dem på patientens hypertoni. Prevalensen av hypertoni minskade från 15 procent till 10 procent i båda behandlingsgrupperna under försökets gång.23
Perioperativ morbiditet och mortalitet
Totalt 1108 patienter tilldelades slumpmässigt endarterektomi. 21 av dessa fick endast medicinsk behandling, och endarterektomi planerades för 1087. Mellan randomisering och endarterektomi inträffade en näthinneinfarkt; det förekom inga dödsfall. En median på två dagar förflöt mellan randomisering och endarterektomi. Endarterektomin var ofullständig hos tre patienter.
Under de 30 dagarna efter endarterektomin fick 73 av de 1087 patienter som genomgick endarterektomi (6,7 procent) en stroke eller dog. Fyrtiotre (4,0 procent) hade en icke-invalidiserande stroke (Rankin-poäng, <3), 17 (1,6 procent) hade en icke-dödlig, invalidiserande stroke (Rankin-poäng, ≥3) och 13 (1,2 procent) avled (7 av stroke, 3 av sårkomplikationer, 2 av hjärtinfarkt och 1 plötsligt på dag 3). Under de 32 dagarna efter randomiseringen fick 27 medicinskt behandlade patienter (2,4 procent) en stroke eller dog. 1,4 procent fick en invalidiserande stroke eller dog. Nettoökningen av risken vid 30 dagar i samband med kirurgi var 4,3 procent för någon stroke eller död och 1,4 procent för invalidiserande stroke eller död. Hos åtta patienter i gruppen med kirurgisk behandling som fick en stroke minskade allvarlighetsgraden från handikappande till icke-handikappande efter 90 dagar, vilket gav en frekvens av perioperativ handikappande stroke och död på 2,0 procent.
Outcome Events
Tabell 2.
Tabell 2. Misslyckandefrekvens vid fem års uppföljning, enligt den händelse som definierar behandlingsmisslyckande, hos patienter med måttlig stenos.
Tabell 2 visar femårsrisken för behandlingssvikt, definierad enligt sex uppsättningar kriterier, för varje kategori av stenosens svårighetsgrad (50 till 69 procent jämfört med <50 procent). För den primära analysen av någon dödlig eller icke-dödlig ipsilateral stroke var femårssvikt för patienter med 50 till 69 procents stenos 22,2 procent för medicinskt behandlade patienter och 15,7 procent för kirurgiskt behandlade patienter (P=0,045). Den absoluta skillnaden på 6,5 procentenheter motsvarade en relativ riskminskning på 29 procent (95 procents konfidensintervall, 7 till 52 procent). 15 patienter skulle behöva behandlas med endarterektomi för att förhindra en ipsilateral stroke efter fem år. För patienter med stenos på mindre än 50 procent var motsvarande femåriga misslyckanden 18,7 procent för medicinskt behandlade patienter och 14,9 procent för kirurgiskt behandlade patienter (P=0,16).
Detta mönster kvarstod för alla sex definitioner av behandlingssvikt. Patienter med 50-69 procents stenos var i större risk när de behandlades medicinskt, och fick större nytta av kirurgi, än patienter med stenos på mindre än 50 procent. Bland patienter med 50-69 procents stenos var Mantel-Haenszel chi-square-testet vid eller nära statistisk signifikans för alla sex definitioner. Det närmade sig aldrig signifikans för patienter med stenos på mindre än 50 procent.
Figur 1.
Figur 1. Kaplan-Meier-kurvor för händelselös överlevnad bland patienter med allvarlig och måttlig stenos.
Kurvorna visar sannolikheten att undvika en ipsilateral stroke oavsett svårighetsgrad (vänstra paneler) och en invalidiserande ipsilateral stroke (högra paneler) bland patienter med karotisstenos på 70-99 procent (överst), 50-69 procent (mitten) och mindre än 50 procent (nederst) som slumpmässigt tilldelades att genomgå karotisendarterektomi (gruppen med kirurgisk behandling) eller att enbart få medicinsk behandling (gruppen med medicinsk behandling). Dessutom visas P-värdena från Mantel-Haenszel chi-square-testet som användes för att jämföra överlevnadskurvorna, med det 95-procentiga konfidensintervallet (CI) för varje kurva och överlappningen mellan konfidensintervallen som anges med färgband. Siffrorna under panelerna är antalet patienter i varje grupp som fortfarande var i riskzonen under varje uppföljningsår. Dessa analyser genomfördes enligt intention-to-treat-principen och inkluderar patienter som övergick till den andra behandlingen. Överlevnadskurvorna för medicinskt behandlade patienter skiljer sig signifikant mellan de tre grupperna av allvarlighetsgrad av stenos (P=0,02 för alla ipsilaterala strokes och P<0,001 för handikappande ipsilaterala strokes); kurvorna skiljde sig inte signifikant åt för kirurgiskt behandlade patienter (P=0,58 respektive P=0,51).
I figur 1 visas kurvorna för händelsefri överlevnad. Bland de inskrivna patienterna som hade en stenos på 70 procent eller mer förblir de 95-procentiga konfidensintervallen för kurvorna alltid åtskilda, oavsett om utfallet i fråga är stroke av någon svårighetsgrad eller invalidiserande stroke. Bland patienterna med 50-69 procent stenos överlappar konfidensintervallen varandra något vid alla tidpunkter. Överlappningen är större för invalidiserande stroke än för stroke oavsett svårighetsgrad. Konfidensintervallen överlappar helt och hållet bland patienterna med stenos på mindre än 50 procent. Den ökande överlappningen i konfidensintervallen sammanfaller med större P-värden, vilket tyder på minskad signifikans.
Figur 2.
Figur 2. Förändring av risken för ipsilateral stroke över tid, enligt stenosens svårighetsgrad och behandlingsgrupp.
Kurvorna visar risken för en ipsilateral stroke under det kommande året bland patienter som inte hade haft en ipsilateral stroke sedan randomiseringen. Separata beräkningar gjordes var 10:e dag från randomiseringen till det sjätte uppföljningsåret för patienter med en stenos på 50-69 procent vid baslinjen (panel A) och för patienter med en stenos på 70-99 procent vid baslinjen (panel B).
Av de patienter som behandlades kirurgiskt sjönk risken för ipsilateral stroke inom 10 dagar efter endarterektomi till cirka 2 procent per år (figur 2A och figur 2B). Bland medicinskt behandlade patienter sjönk risken för ipsilateral stroke, som var högst omedelbart efter den första ischemiska händelsen, mer gradvis till cirka 3 procent per år inom två till tre år. Detta gällde både för patienter med måttlig stenos (50-69 procent) och för patienter med allvarlig stenos (70-99 procent).
Tabell 3.
Tabell 3. Dödsfall bland patienter med måttlig stenos, enligt orsak och behandlingsgrupp. Tabell 4.
Tabell 4. Typ och svårighetsgrad av första stroke efter randomisering bland patienter med måttlig stenos, enligt behandlingsgrupp. Tabell 5.
Tabell 5. Typ av första ipsilaterala stroke eller annan händelse vid fem års uppföljning hos patienter med måttlig stenos, enligt behandlingsgrupp.
Den sekundära analysen enligt deciler av stenos visade ingen gradient av fördel. Fördelningen av dödsfall enligt orsak (tabell 3) skiljde sig inte signifikant mellan de två behandlingsgrupperna. Territorium och svårighetsgrad för första stroke visas i tabell 4. Typerna av första ipsilaterala stroke efter fem år var likartade i de två grupperna (tabell 5). Lacunära stroke utgjorde 6,8 procent och 4,1 procent av händelserna i grupperna med medicinsk behandling respektive kirurgisk behandling; stroke av kardioemboliskt ursprung utgjorde 8,4 procent respektive 4,8 procent av händelserna.
Riskfaktorer
En univariat analys av alla de baslinjemässiga egenskaper som anges i tabell 1 identifierade sju egenskaper som fördubblade den perioperativa risken för stroke eller dödsfall (P<0,05). Dessa riskfaktorer och den tillhörande relativa risken för någon perioperativ stroke eller död var kontralateral karotisocklusion (relativ risk, 2,3; 95 procents konfidensintervall, 1,1 till 5,1), vänstersidig karotis sjukdom (relativ risk, 2.3; 95 procents konfidensintervall, 1,4 till 3,8), att ta mindre än 650 mg aspirin per dag (relativ risk, 2,3; 95 procents konfidensintervall, 1,3 till 3,9), avsaknad av anamnes på hjärtinfarkt eller angina (relativ risk, 2.2; 95 procents konfidensintervall, 1,3 till 3,8), en lesion närvarande på datortomografi eller magnetisk resonanstomografi ipsilateralt till den stenoserade artär för vilken patienten genomgick randomisering (relativ risk, 2.0; 95 procents konfidensintervall, 1,2 till 3,1), en historia av diabetes (relativ risk, 2,0; 95 procents konfidensintervall, 1,2 till 3,1) och diastoliskt blodtryck över 90 mm Hg (relativ risk, 2,0; 95 procents konfidensintervall, 1,1 till 3,3). Andra riskfaktorer, inklusive kön och ålder, var inte statistiskt signifikanta.
Cox regressionsanalys identifierade fyra egenskaper som var förknippade med större långsiktig nytta av kirurgi: manligt kön, en nyligen inträffad stroke, nyligen inträffade symtom från hemisfären och att ta 650 mg eller mer aspirin per dag. Bland patienter med stenos på 50 till 69 procent var antalet patienter som behövde behandlas med endarterektomi för att förhindra en ipsilateral stroke av någon svårighetsgrad 12 och antalet som behövde behandlas för att förhindra en invalidiserande stroke 16 för män; Motsvarande siffror var 67 och 125 för kvinnor, 10 och 13 för patienter med en nyligen inträffad stroke, 27 och 59 för patienter med transitoriska ischemiska attacker som kvalificerande händelse, 11 och 16 för patienter med nyligen inträffade symtom från hjärnan (jämfört med negativ nytta för patienter med enbart retinala symtom), 7 och 14 för patienter som tog 650 mg eller mer aspirin per dag, och 125 och 44 för dem som tog mindre eller inget aspirin.
Den bristande signifikanta nyttan bland kvinnor kan förklaras av deras jämförelsevis låga risk för stroke. Bland patienter med 50 till 69 procents stenos var risken för någon ipsilateral stroke efter fem år i den medicinskt behandlade gruppen 15 procent för kvinnor, jämfört med 25 procent för män. Endarterektomi minskade denna risk till 14 procent bland kvinnor och 17 procent bland män.
Långsiktiga resultat bland patienter med allvarlig stenos
Figur 3.
Figur 3. Kaplan-Meier-kurvor för händelselös överlevnad efter endarterektomi bland 326 patienter med allvarlig stenos.
Kurvorna visar sannolikheten att undvika en händelse, enligt fyra olika definitioner av en utfallshändelse, bland patienter med 70 till 99 procent stenos som genomgått karotisendarterektomi. Punktskattningar visas för risken för varje händelse 30 dagar, 5 år och 8 år efter operationen. Risken för invalidiserande ipsilateral stroke vid 30 dagar omfattar alla perioperativa dödsfall och invalidiserande stroke. Riskerna för ipsilateral stroke, någon stroke och någon stroke eller dödsfall inkluderar alla perioperativa dödsfall och alla stroke av någon typ.
De 326 patienter med symtomatisk stenos på 70 procent eller mer som genomgick endarterektomi följdes i genomsnitt i åtta år. Fullständiga data om utfallshändelser fanns tillgängliga för 98,8 procent; fyra patienter förlorades vid sen uppföljning. Kaplan-Meier-överlevnadskurvorna (figur 3) visar risken för invalidiserande ipsilateral stroke och stroke oavsett svårighetsgrad hos dessa patienter från 30 dagar till 8 år.