En genomgång av effekterna av bariatrisk kirurgi hos kvinnor med polycystiskt ovariesyndrom

Litteraturen som användes i denna genomgång valdes ut från PubMed-databasen baserat på relevans. Engelskspråkiga artiklar identifierades med hjälp av sökorden ”polycystic ovary syndrome or PCOS” och ”bariatric surgery” begränsade till kvinnor och människor. Ytterligare litteratur samlades in genom att korsreferera artiklar i referenslistan för utvalda artiklar.

Åttatioåtta titlar identifierades genom den primära sökningen. Av dessa titlar valdes totalt 10 studier (sex fullständiga manuskript och fyra sammanfattningar) ut för granskning. Sammanlagt utvärderades 225 kvinnor för flera utfall relaterade till PCOS och bariatrisk kirurgi.

Livsstils- och kostförändringar som underlättar viktnedgång är grundläggande förstahandsbehandling av PCOS. Med tanke på att fördelarna med dessa åtgärder vanligtvis inte bibehålls på lång sikt bör bariatrisk kirurgi naturligtvis införlivas i PCOS-behandlingsalternativen. I en systematisk översikt av Buchwald et al. rapporterades en överviktsförlust (EWL) på 61,2 % i genomsnitt för patienter som genomgått olika gastric bypass-operationer . Dessa resultat bekräftas ytterligare av en nyare jämförande studie skriven av Carlin AM et al. som på liknande sätt rapporterar 69 % EWL efter RYGB vid ett års uppföljning .

Escobar-Morrale et al. studerade 17 kvinnor med PCOS som genomgick antingen Scopinaros biliopankreatiska diversion eller laparoskopisk gastrisk bypass . Den genomsnittliga viktminskningen för de 12 patienter som var tillgängliga för uppföljning var 41±9 kg (95 % konfidensintervall, P < 0,001) efter 12±5 månader . Viktförlusten motsvarade en stor normalisering av totala och fria testosteron, androstendion, dehydrogeipiandrosteronsulfat (DHEAS) nivåer, samt bevittnade en ökning av cirkulerande könshormonbindande globulin (SHBG) . Dessutom minskade hirsutismpoängen (Ferriman-Gallwey) (från 9,5±6,8 till 4,9±4,2; P=0,001) och insulinkänsligheten återupprättades också (från 5,8±2,8 till 1,6±1,0, P<0,001) . Patienternas menstruationscykler återgick till det normala för alla patienter. Hos 10 av dessa patienter bekräftades att ägglossningen var återställd med hjälp av mätningar av serumprogesteronkoncentrationer i lutealfasen .

Eid et al. rapporterade att bland 24 patienter med PCOS som behandlades med RYGB fanns en genomsnittlig överviktsförlust på 56,7 %±21,2 % och ett genomsnittligt BMI på 30±4,5 vid ett års uppföljning . I samband med viktminskningen försvann T2DM hos alla patienter och HTN (78 %) och dyslipidemi (92 %) normaliserades. Av de 23 kvinnor som ursprungligen uppvisade hirsutistiska egenskaper, försvann 12 helt vid 8±2,3 månaders uppföljning, nio uppvisade olika grader av upplösning postoperativt, medan två rapporterade ingen förändring . Alla kvinnor rapporterade att de återfick normala menstruationscykler efter i genomsnitt 3±2,1 månader efter operationen . Fertiliteten återställdes hos fem kvinnor som kunde bli gravida utan användning av CC-behandling .

Jamal et al. undersökte resultaten hos 20 kvinnor efter RYGB under i genomsnitt 46,7 månader . Det genomsnittliga BMI före operation var 52,8 ± 9,08 kg/m2 och efter operationen var den genomsnittliga %EWL 64 % i slutet av studien . Hirsutism försvann hos fyra (29 %) patienter, där förbättringen var knuten till 45 % EWL . Metaboliska störningar förbättrades med viktnedgång; sju (77,8 %) av de kvinnor som ursprungligen hade T2DM upplevde fullständig remission och tre (50 %) av HTN försvann, de flesta inom den första månaden . Menstruationscykeln normaliserades också hos 14 (82 %) patienter, vilket bidrog till att sex av tio patienter som tidigare inte kunde bli gravida blev gravida inom tre år efter behandlingen .

Legro et al. publicerade en studie av 29 överviktiga kvinnor som behandlades med RYGB . Betydande viktnedgång noterades, särskilt minskade förhållandet mellan androidfett och gynoidfett, vid 12 och 24 månaders uppföljning . Ingen signifikant förändring av hirsutismprofilen upptäcktes, men androgenhormonnivåerna förändrades väsentligt vid 12 och 24 månader . SHBG ökade särskilt under den första månaden, vilket korrelerade med en toppnedgång i testosteron- och östradiolnivåerna efter tre till sex månader . Den follikulära fasens längd förkortades 7,9-8,9 dagar postoperativt sex månader (P<0,001) . Alternativt befanns de endokrina profilerna för menstruationscykeln vara ganska lika vid varje uppföljningsbesök utan någon större förändring jämfört med nivåerna före operationen . Den totala ovarievolymen förändrades inte signifikant under 12 månader (16,1±13,1 cm3 vid baslinjen mot 13,3±6,4 cm3 vid 12 månader, P=0,70) och inte heller storleken på den största follikeln (12±9,4 mm vid baslinjen mot 13,3±6,4 cm3 vid 12 månader, P=0,70). 8,6±2,9 vid 12 månader, P=0,16) .

En studie av Eid et al. rapporterade en minskning av genomsnittligt BMI för 14 kvinnor från baslinjen 44,8±5,9 kg/m2 till 29,2±5,9 kg/m2 12 månader efter operationen . Metaboliska markörer visade sig gynnas av RYGB, med en betydande minskning av fasteglukos (FBS), insulin-, kolesterol- och triglyceridnivåer efter 12 månader (P<0,05) . En anmärkningsvärd förbättring observerades i testosteronnivåerna vid 12 månader . Hirsutism försvann hos sju av 11 patienter vid 12 månader, och regelbunden mens återställdes inom sex till 12 månader postoperativt hos alla 10 patienter som hade oregelbundna cykler vid baslinjen . Intressant nog drog studien också slutsatsen att graden av viktförändring inte korrelerade med förbättringar av de ovan nämnda resultaten.

Wang et al. studerade två grupper av 24 överviktiga patienter med PCOS och jämförde behandling med laparoskopisk SG med behandling med livsstilsförändringar . Kroppsmassa och BMI visade sig minska signifikant i SG-patientgruppen tre månader efter operationen, med maximal förlust observerad sex månader efter operationen. Jämförelsevis uppvisade patienterna i SG-gruppen större viktnedgång (P<0,0001) . Androgennivåerna sjönk i genomsnitt betydligt efter operationen (P=0,012) . En mer uttalad förbättring av återställandet av menstruationscykler och ägglossning noterades, särskilt tre till sex månader efter operationen .

En mer fokuserad studie av Turkmen et al. utvärderade den metaboliska förändringen hos 13 överviktiga kvinnor med PCOS under sex månader efter att ha genomgått RYGB . Sex månader efter operationen minskade det genomsnittliga BMI signifikant (47,15±7,57 kg/m2 vid baslinjen mot 35,46±7,04 kg/m2 efter sex månader) och alla biomarkörer relaterade till det metabola syndromet, minus HDL-nivåer i serum och diastoliskt blodtryck, normaliserades . I slutet av studien fanns det fortfarande sex anovulatoriska patienter . Testosteron och SHBG normaliserades hos alla patienter, men serumprogesteron- och allopregnanolonnivåerna ökade endast hos ovulatoriska patienter . Den totala äggstocksvolymen efter sex månader uppvisade dock ingen skillnad mellan de två patientgrupperna . Dessa resultat tyder på ett samband mellan ägglossning, progesteron och dess metabolit allopregnanolon .

Abiad et al. analyserade effekterna av viktnedgång med SG på CRP och adiponectin hos 22 överviktiga kvinnor efter tre, sex och tolv månader . BMI bland de sex överviktiga PCOS-patienterna minskade avsevärt ett år senare (36,28 %) jämfört med överviktiga icke-PCOS-patienter (33,04 %) (P=0,002) . Både SHBG (58,62±30,44, P=0,005) och totalt testosteron (10,29±6,30, P=0,011) förbättrades avsevärt under de första tre månaderna, men båda höll sig också konstanta under ytterligare månader . Insulinnivåerna uppvisade en nedåtgående trend, med en markant förbättring under de första tre månaderna (14,45±7,49, p=0,005) postoperativt, vilket sammanföll med en betydande minskning av FBS (94,5±9,73 till 85±7,81, P=0,003) . Lipidprofilen förbättrades avsevärt, vilket matchade ökade adiponectinnivåer efter operationen (5,05±1,98-7,25±0,21) vid alla uppföljningsintervaller . I slutändan observerades minskade CRP-nivåer i samband med viktnedgång signifikant för PCOS-gruppen vid tre månader (4,18±3,94, P=0,048), men planade ut vid efterföljande uppföljning .

Christ och Falcone utförde en genomgång av 44 kvinnor med PCOS avseende effekten av bariatrisk kirurgi på metabola och hormonella nivåer och dess förutspådda fördelar efter operationen . Betydande minskningar av BMI och lipidprofilen noterades postoperativt (P<0,05) . Patienternas androgennivåer minskade också avsevärt (P<0,05) så att den procentuella andelen som uppfyllde kriterierna för hyperandrogenism och oregelbunden mens minskade därefter (P<0,05) . Ovarievolymen (OV) minskade dock inte signifikant postoperativt . I studien visade analyser att preoperativ OV var den bästa prediktoren för förändring av HbA1c (β 95 % (konfidensintervall) 0,202 (0,011-0,393), P = 0,04) och triglycerider (6,681 (1,028-12,334), P = 0.03), medan fritt testosteron indikerade förändring av totalkolesterol (3,744 (0,906-6,583), P = 0,02) och icke-HDL-C (3,125 (0,453-5,796), P = 0,03) nivåer .

I den senaste studien av Singh et al, 18 kvinnor som diagnostiserats med PCOS uppvisade ökande viktnedgång inom ett års uppföljningstid . %EWL vid tre månaders, sex månaders och ett års uppföljning var 31 %, 49 % respektive 63 % bland patienterna . Patienter med metaboliskt syndrom gynnades av viktminskningen eftersom alla fall löstes i slutet av studieperioden . Genomsnittligt serumtestosteron minskade (baslinje 0,083±0,38 ng/ml till 0,421±0,25 ng/ml, P<0,01) vid ettårsuppföljningen; förändringar i serum LH och FSH var dock obetydliga. Hirsutism försvann helt hos 44 % (5/11) med en signifikant minskning av medelpoängen från 11 till 9 efter ett års tid . Preoperativt uppvisade 77 % (14/18) av kvinnorna polycystiska äggstockar på USG, och efter operationen uppvisade 55 % en fullständig upplösning under ett års uppföljningstid . Detta resultat motsvarade att alla kvinnor återfick normal menstruationscykelfunktion efter tre månaders uppföljning .

Viktminskning och bariatrisk kirurgi

Fetma och PCOS leder oberoende av varandra och tillsammans till presentationer av det metabola syndromet. I alla studier leder bariatrisk kirurgi till en signifikant minskning av BMI för PCOS-patienter. En stor del av de högsta förlusterna inträffar ungefär 12 månader efter operationen. Efter viktminskningen uppstår en lösning av det metabola syndromet. I fem av studierna kunde nästan alla PCOS-patienter avbryta sin medicinering mot dyslipidemi och/eller högt blodtryck. En studie gick så långt som att förklara hur viktnedgång positivt påverkar samspelet mellan adiponectin och inflammation. Fördelarna verkar dock vara begränsade trots betydande viktnedgång eftersom PCOS-patienter redan uppvisar en hög inflammatorisk status som är motståndskraftig mot viktnedgång. Det bör noteras att en studie postulerade att dessa förbättringar inte korrelerade med graden av viktnedgång. Detta ska dock inte underminera de rapporterade resultaten eftersom metaboliska förändringar uppnåddes även bland dem med mindre viktnedgång. Eftersom de flesta studier endast följde upp i genomsnitt ett år är det okänt om viktminskningen bibehålls långsiktigt. Otillräcklig uppföljning kan snedvrida resultaten när det gäller de bestående fördelarna med att behandla PCOS med bariatrisk kirurgi.

Insulinresistens och bariatrisk kirurgi

Viktminskning sekundärt till bariatrisk kirurgi, viktigare, bidrar till att lindra PCOS-patienter från insulinresistens. Sammantaget bland de studier som studerat insulinresistens hos patienter uppvisade nästan alla patienter antingen total upplösning av T2DM eller normalisering av insulinnivåerna i slutet av studieperioden. Som noterats i några artiklar är detta en viktig faktor för den kroniska menstruationsstörning som ses hos PCOS-patienter. Korrigering av menstruationscykler och ägglossning sammanföll ofta med upplösning av insulinresistens. En studie analyserade vidare resultaten efter operationen och visade att i jämförelse med kontrollgrupper stabiliseras PCOS-patienter tidigare, medan icke-PCOS-patienter fortsätter, vilket ger en större förbättring av det metabola syndromet. Ytterligare studier kan göras för att fastställa skillnaden mellan PCOS-associerad insulinresistens kontra fetmarelaterad insulinresistens.

Hyperandrogenism och bariatrisk kirurgi

Överskott av insulin stimulerar utsöndringen av androgener från de ovariella thecal-cellerna via LH-receptorer . Hyperandrogenism mäts oftast med hjälp av testosteron- och SHBG-nivåer, med en studie som inkluderar prekursorhormoner (androstendion och DHEAS). Testosteron är omvänt relaterat till SHBG, så när SHBG-nivåerna stiger minskar testosteronnivåerna i sin tur. Den naturliga tidslinjen verkar vara en inledande ökning av SHBG, följt av en efterföljande minskning av testosteronnivåerna. Androgennivåerna minskade signifikant inom alla studier, men total normalisering uppnåddes endast i en studie.

Hirsutism är en naturlig komorbiditet i samband med hyperandrogenism. Genom att analysera studierna fann vi dock att dess förbättring inte direkt följer vare sig minskning eller normalisering av hyperandrogenism. Ingen studie visade fullständig upplösning av hirsutism, utan resultaten varierade från obetydliga förändringar i hirsutismprofilen till 78 % upplösning. Dessa resultat visar att hyperandrogenism inte löses enbart av bariatrisk kirurgi, och mer forskning måste göras för att fastställa mekanismen för att bättre förbättra upplösningen.

Ovulatorisk dysfunktion och bariatrisk kirurgi

Extra-gonadal aromatisering av testosteron leder till ökade nivåer av östrogen. Dessa nivåer påverkar uppströms återkopplingsslingor som resulterar i förändrade FSH/LH-förhållanden. Med denna mekanism i kraft upplever patienterna anovulation och resulterande oregelbundna menstruationscykler, vilket leder till fenotypförändringar i äggstocken i form av PCOS. Fem studier rapporterade fullständigt återställande av menstruationscykeln. Tre av studierna visade att nästan alla kvinnor hade en fullständig återställning, medan två studier hade icke-signifikanta förändringar i slutet av studieperioden. En av de två studierna med icke-signifikanta förändringar hade endast en uppföljningsperiod på sex månader, så det är möjligt att det inte har gått tillräckligt lång tid för att signifikanta förändringar ska visa sig. Efter restaureringen lyckades många kvinnor som försökte bli gravida genom naturlig befruktning, medan ett fåtal använde sig av assisterade reproduktionstekniker. Trots att de lyckades upptäckte tre av studierna små eller inga förändringar i äggstockarnas volym även med återställandet av deras menstruationscykler. Resultaten visar att bariatrisk kirurgi i allmänhet har en gynnsam effekt när det gäller att återupprätta regelbundna menstruationscykler. Men även med postoperativ graviditetsframgång finns det ingen tydlig, direkt koppling mellan normalisering av äggstocksmorfologin och bariatrisk kirurgi.

Begränsningar

Begränsad tillgång till data från PubMed-databasen gjorde det svårt att dra fullständiga slutsatser och göra en fullständig kvalitetsbedömning i denna översikt (tabell 1). Antalet tillgängliga studier om framgången med kirurgiska ingrepp vid PCOS är mycket bristfälligt, och urvalsstorleken är ännu mer begränsad. Förekomsten av PCOS är hög bland patienterna, men antalet PCOS-patienter som genomgår bariatrisk kirurgi är inte lika stort. De diagnostiska kriterierna är inte heller enhetliga i alla studier, vilket påverkar studiepopulationen. Även om de inkluderade studierna främst var RYGB finns det andra typer av bariatrisk kirurgi som har ännu mindre litteratur som studerar deras effekter på PCOS. Uppföljningstiden är inte enhetlig, vilket kan snedvrida resultaten och leda till betydande skillnader mellan studierna. Förlust av uppföljning och bortfall i redan små urval påverkar den statistiska analysen av studierna.

Framtida rekommendationer

Det viktigaste är att det behövs en stor, multicenter, randomiserad kontrollerad studie för att fullt ut bedöma effekterna av varje typ av kirurgi på överviktiga PCOS-kvinnor. De nuvarande riktlinjerna från National Institute of Health rekommenderar bariatrisk kirurgi för patienter BMI>40 kg/m2 eller BMI>35 kg/m2 med allvarliga komorbiditeter . Eftersom PCOS påverkar flera demografiska grupper är dessa riktlinjer kanske inte tillräckliga och bör ändras. Studier som jämför fertilitetsgraden hos patienter efter olika typer av bariatrisk kirurgi skulle också i hög grad bidra till förståelsen av PCOS-behandlingen.