 Abstract |
Syftet med den här studien är att utvärdera effekten av kall ischemitid (CIT) på fördröjd transplantatfunktion (DGF) och akut avstötning (AR) hos njurtransplantatmottagare som fått njurtransplantation av avliden donator. Medicinska journaler från 111 patienter som genomgått njurtransplantation från avlidna donatorer mellan november 1994 och juli 2009 analyserades retrospektivt. DGF observerades hos 54 % av patienterna och prevalensen av AR under det första året efter transplantationen var 9,9 %. Förekomsten av DGF var högre bland patienter med längre CIT. Det fanns ingen korrelation mellan CIT och AR-episoder. Högre kroppsvikt hos mottagare och donatorer, tidigare blodtransfusioner och högre donatorålder hade ett samband med DGF. Patienter med DGF hade högre serumkreatininnivåer vid första, tredje och femte året. Det fanns en negativ korrelation mellan mottagarens kroppsvikt och kreatininclearance under det första året. CIT har en viktig roll i utvecklingen av DGF som en modifierbar riskfaktor. Dessutom löper donatorer med hög ålder och högre kroppsvikt samt mottagare med högre kroppsvikt och blodtransfusionshistoria risk att utveckla DGF. Förebyggande av DGF kan bidra till att förbättra transplantatfunktionen under det första, tredje och femte året och förkorta sjukhusvistelsen.
How to cite this article:
Sert I, Colak H, Tugmen C, Dogan SM, Karaca C. The effect of cold ischemia time on delayed graft function and acute rejection in kidney transplantation. Saudi J Kidney Dis Transpl 2014;25:960-6
How to cite this URL:
Sert I, Colak H, Tugmen C, Dogan SM, Karaca C. The effect of cold ischemia time on delayed graft function and acute rejection in kidney transplantation. Saudi J Kidney Dis Transpl 2014 ;25:960-6. Available from: https://www.sjkdt.org/text.asp?2014/25/5/960/139865
| Introduction |
 |
Kall ischemitid (CIT) har en avgörande roll för att njurtransplantationer från avlidna donatorer ska lyckas. Akut avstötning (AR) och fördröjd transplantatfunktion (DGF) är två viktiga faktorer som måste undvikas under den tidiga perioden efter transplantationen. DGF har definierats som behovet av dialys inom den första veckan efter transplantationen. Den rapporterade prevalensen av DGF varierar mellan 10 och 40 % och påverkas av både immu-nologiska och icke-immunologiska faktorer. Lägre överlevnad av transplantatet och sämre funktion av transplantatet observeras hos mottagare med DGF.
AR definieras som en immunattack mot transplantatet efter transplantation. Även om prevalensen av AR har minskat från 50 % till 10-15 % med hjälp av nya immunosuppressiva medel under det senaste decenniet, är det fortfarande ett viktigt problem för transplantatfunktionen i tidiga och sena perioder.
Sambandet mellan CIT och DGF har tidigare visats, men förhållandet mellan CIT och AR är fortfarande kontroversiellt. Syftet med denna studie var att utvärdera effekten av CIT på DGF och AR efter njurtransplantation med avliden donator. Förutom detta utvärderade vi effekten av CIT, AR och DGF på transplantatfunktionen ett, tre och fem år efter transplantationen, vilket gör denna studie särskilt viktig.
| Material och metoder |
|
Patienturval
Från oktober 1994 till juni 2009 genomgick 188 patienter en njurtransplantation från en avliden donator vid Izmir Tepecik Research Hospital, Turkiet. Transplantationer med flera organ (n = 5), efterföljande transplantationer (n = 6), transplantationer från donatorer som inte slår hjärtat (n = 2), patienter med konvertering från kalcineurinhämmare (CNI) till m-tor-hämmare (n = 24) och patienter med otillräckliga uppgifter (n = 40) exkluderades från studien. Med hjälp av dessa uteslutningskriterier kunde vi fokusera på en homogen kohort. Sammanlagt 111 mottagare och deras donatorers journaler granskades retrosektivt. Denna studie godkändes av den lokala etikkommittén vid Tepecik Research Hospital och utfördes i enlighet med Helsingforsdeklarationen.
Organuttag och immunosuppression
Utvalet av donatorer utfördes av det nationella samordningssystemet för vävnads- och organtransplantation. Alla njurar hämtades från konventionellt hjärtslagande, avlidna donatorer med diagnosen hjärnstamsdöd. En standardkirurgisk teknik användes för organuttag och endast kylförvaring användes som konserveringsmetod. Lösningen från University of Wisconsin (UW) var den enda konserveringsvätska som användes under hela studieperioden.
Och även om det inte är ett vedertaget protokoll användes anti-thymocytglobulin (ATG) i allmänhet för patienter med >3 HLA-missmatchningar, donatorålder >60 år och CIT >24 h. Andra patienter fick IL-2-receptorblockerare (basiliximab eller daclizumab) för induktionsbehandling. Således användes ATG hos 29 % av försökspersonerna, IL-2-receptorblockerare hos 44,9 % och en kombination av ATG och IL-2-receptorblockerare användes som induktionsbehandling hos 26,1 % av försökspersonerna. Den första transplantationsdagen gavs högdossteroider (två doser om 250 mg) till alla mottagare. Prednisolondosen minskades gradvis till 5 mg dagligen, och de flesta av patienterna slutade med prednisolon i slutet av det första året. Antimetaboliter och kalcineurinhämmare (CNI) (cyklosporin och takrolimus) användes för underhållsbehandling. Målblodnivåerna för ciklosporin och takrolimus var 250-350 ng/mL respektive 10-15 ng/mL under de första sex månaderna efter transplantationen och 100-175 ng/mL respektive 6-10 ng/mL därefter.
Mottagarens och donatorns data
Mottagarens ålder, kön, vikt, kroppsmasseindex (BMI), antal HLA-missmatchningar, varaktighet på dialys, DGF, AR, preoperativa hemoglobinnivåer och serumkreatininnivåer vid det första, tredje och femte året samt kreatininclearance vid det första och femte året analyserades. Donatorns ålder, kön, vikt, HLA-match och CIT registrerades.
CIT
Det definierades som varaktigheten mellan början av kylförvaring och reperfusion av transplantatet. CIT grupperades som 0-10 h, 10-20 h, 20-30 h och över 30 h för analys.
DGF
DGF definierades som behovet av dialys inom den första veckan efter transplantationen.
AR
Allograftbiopsi utfördes för att utvärdera avstötningsepisoderna. Endast biopsibevisade fall ingick i denna studie. På vår klinik utförs protokollbiopsier rutinmässigt under den sjätte månaden efter transplantationen (det påbörjades 2004). Dessutom utfördes diagnostisk biopsi för de misstänkta avstötningsfallen. Det första alternativet för behandling av AR var tre bolusar av 500 mg metylprednisolon. ATG (1-1,5 mg/kg doser under 3-7 dagar) användes för behandling av steroidresistenta avstötningar.
Kreatininclearance vid det första och femte året
Kreatininclearance beräknades med hjälp av mottagarens ålder, kön, vikt och serumkreatininnivå enligt Cockroft-Gault-formeln.
| Statistisk analys |
|
Den statistiska analysen utfördes med hjälp av mjukvaruprogrammet SPSS (v. 13 för Windows). Chi-square-testet och Students t-testet användes för kvantitativa variabler respektive för kontinuerliga variabler. Mann-Whitney U-testet (två prover) eller Kruskal-Wallis-testet (fler än två prover) användes för analys av onormalt fördelade variabler. Följande kovariater beaktades i logistiska regressionsanalyser: Mottagarens och donatorns ålder, CIT, antal HLA-missmatchningar, DGF (frånvarande eller närvarande) och AR (frånvarande eller närvarande). Kvantitativa variabler uttrycks som medelvärde ± standardavvikelse. Signifikansnivån accepteras vid P <0,05.
| Resultat |
|
Medianåldern för mottagare och donator var 35,2 ± 12 respektive 34 ± 18,7 år. 65,7 % av mottagarna och 69,3 % av donatorerna var män. Demografiska data och transplantationsrelaterade variabler för donatorer och mottagare sammanfattas i .
 |
Tabell 1: Demografiska data för mottagare och givare. Klicka här för att visa |
CIT
Den genomsnittliga CIT var 14,6 ± 5,6 h (min 4,5 h; max 33 h). Fördelningen av patienterna enligt CIT var: Fördelningen av patienterna var följande: <10 h (n = 23), 10-20 h (n = 65), 20-30 h (n = 14) och >30 h (n = 2). Antalet donatorer med CIT mindre än 20 h var 88 (84,6 %). Antalet donatorer med CIT på 10-20 h var 65 (62,5 %).
Kortare CIT var relaterat till lägre förekomst av DGF (P = 0,018). När CIT delades in i grupper var prevalensen av DGF 47,8 %, 51,6 %, 73,3 % och 100 % i grupperna 10 h, 10-20 h, 20-30 h respektive över 30 h. Även om förekomsten av DGF var högre i CIT-grupperna 20-30 h och över 30 h var dessa siffror inte statistiskt signifikanta (P = 0,215).
Och även om serumkreatininnivåerna var högre och kreatininclearance var lägre hos mottagare i CIT-grupperna 20-30 h och över 30 h var de inte statistiskt signifikanta (P = 0,344, P = 0,187, P = 0,5).295, P = 0,731 och P = 0,606) .
 |
Tabell 2: Effekten av tid för kall ischemi på fördröjd transplantatfunktion och akuta avstötningsepisoder. Klicka här för att visa |
Sambandet mellan sjukhusvistelse och CIT visade att längre sjukhusvistelse observerades hos patienter med längre CIT (P = 0,012). Sjukhusvistelsen var särskilt längre hos patienter med CIT över 20 h (P = 0,014).
DGF
DGF sågs hos 54,8 % av mottagarna (n = 57), med en genomsnittlig varaktighet på 7,8 dagar. Den genomsnittliga CIT var 15,9 ± 6,2 h och 13,3 ± 4,6 h hos patienter med respektive utan DGF. Korrelationen mellan CIT och DGF var statistiskt signifikant (P = 0,018).
När man jämförde DGF med AR var förekomsten av AR i den DGF-positiva gruppen 8,6 %, medan den var 4,2 % i den DGF-negativa gruppen (P = 0,358). Högre BMI hos mottagaren, mottagarens och donatorns vikt och historia av blodtransfusioner var relaterade till utveckling av DGF (P = 0,168, P = 0,01, P = 0,009 och P = 0,036). Incidensen av DGF var högre hos donator- och mottagarpar med hög ålder (P = 0,002 och P = 0,415). Det fanns ingen korrelation med antalet HLA-missmatchningar och mottagarens preoperativa kreatininclearance (P = 0,172 och P = 0,234). Sjukhusvistelsen var 19 ± 6 dagar och 13 ± 6 dagar hos patienter med respektive utan historia av DGF (P = 0,001).
Serumkreatininvärdena vid det första, tredje och femte året efter transplantationen var lägre hos patienter utan DGF (P = 0,001, P = 0,001 och P = 0,014). Även högre nivåer av krea-tininclearance vid det första och femte året efter transplantationen sågs hos mottagare utan DGF (P = 0,132, P = 0,290).
AR
Eleven mottagare (9,9 %) hade AR-episoder under det första året efter transplantationen. Endast en transplantatförlust på grund av AR-episoder sågs. Andra svarade på behandling av AR. CIT, mottagarens blodtransfusionshistoria, antal HLA-missmatchningar, val av induktionsbehandling, mottagarens och donatorns ålder, mottagarens och donatorns vikt, mottagarens BMI (bedömd för 52 fall) och även samsjuklighet (hypertoni: 12, diabetes mellitus: 5, kardiovaskulära sjukdomar: 1, kronisk obstruktiv lungsjukdom: 1, hepatit B: 2) hade ingen inverkan på förekomsten av AR. AR hade inte heller något samband med kreatininclearance efter ett och fem år eller med serumkreatininnivåerna efter ett, tre och fem år. Prevalensen av AR-episoder var högre hos patienter med DGF, men dessa uppgifter var inte statistiskt signifikanta (P = 0,358). Det fanns ingen påvisbar skillnad i prevalensen av AR bland mottagare som behandlades med IL-2Ra eller ATG som induktionsbehandling (P >0,05).
Faktorer som påverkar serumkreatinin och krea-tininclearance
Den genomsnittliga kreatininclearance vid det första och femte året var 69 ± 21 mL/min/1,76 m 2 (min 19, max 133) respektive 66 ± 21 mL/min/1,76 m 2 (min 22, max 138). Serumkreatininnivåerna vid det första, tredje och femte året efter transplantationen visade sig vara signifikant påverkade av DGF (P = 0,001, P = 0,001 och P = 0,014) . Hög donatorålder var förknippad med lägre kreatininclearance första och femte året efter transplantationen (P = 0,012 och P = 0,015). Det fanns en negativ korrelation mellan mottagarens vikt och kreatininclearance det första året efter transplantationen (P = 0,042). AR, CIT och DGF, mottagarens BMI och ålder, donatorns vikt och anemi hade ingen effekt på kreatininclearance det första och femte året efter transplantationen (P = 0,852, P = 0,346, P = 0,828, P = 0,287, P = 0,132, P = 0,290, P = 0,172, P = 0,522, P = 0,423, P = 0,759, P = 0,854 och P = 0,156 respektive). Även om serumkreatininvärdena var högre hos patienter med CIT på 20-30 timmar och över 30 timmar var dessa korrelationer inte statistiskt signifikanta (P = 0,344, P = 0,187, P = 0,295, P = 0,767, P = 0,740 och P = 0.568) .
 |
Figur 1: Effekten av akut avstötning och fördröjd transplantatfunktion på transplantatfunktionen. Klicka här för att visa |
 |
Figur 2. Effekten av tid för kall ischemi på transplantatfunktionen. Klicka här för att visa |
| Diskussion |
|
Långvarig CIT är en riskfaktor för DGF, AR och transplantatförlust. I vår studie var medelvärdet för CIT 14,6 ± 5,5 timmar. För njurar med CIT längre än 37 h har en negativ effekt på transplantatfunktionen påvisats. Collaborative Transplant Study hävdar att CIT kortare än 25 timmar har minimal effekt på transplantatöverlevnaden. De kunde dock inte visa någon analys för att verifiera dessa uppgifter. Enligt uppgifter från United Network for Organ Sharing Registry (UNOS) fortsätter effekten av CIT i flera år, bortom en genomsnittlig nivå på cirka 20 timmar. Som en återspegling av vår nationella status rapporterade Haberal et al effekten av CIT i 133 kadavernjurtransplantationer. Den var följande: I vår studie utsattes 84,7 % av njurarna för CIT kortare än 20 timmar, medan det var 49 % enligt UNOS-uppgifter.
Förekomsten av DGF varierar mellan 10 % och 50 %. ,,,,, Njurar med CIT längre än 24 timmar var förknippade med en högre risk för DGF, med en prevalens på 60 %. Prevalensen av DGF i vår studie var 55 %.
Riskfaktorerna förknippade med DGF har analyserats i multicenterstudier, och de faktorer som identifierades var bl.a. följande: Donatorrelaterade (ålder, högt blodtryck, serumkreatininnivå, donator utan hjärtslag), mottagarrelaterade (HLA-missmatchning, manligt kön, diabetes mellitus, allvarliga hemodynamiska problem, tidigare transplantation) och CIT. ,, Nya studier har visat att CIT var den viktigaste riskfaktorn för förekomsten av DGF. , De faktorer som är relaterade till utvecklingen av DGF var högre mottagar- och donatorvikt och högre donatorålder i vår analys, vilket också rapporterades av Moreira et al. Dessutom definierade vi anamnesen av blodtransfusioner som en riskfaktor för utveckling av DGF. Som van der Vliet et al tidigare rapporterat sågs en skadlig effekt av DGF på njurtransplantatfunktionen i den aktuella studien. Patienter med DGF hade högre serumkreatininnivåer vid det första, tredje och femte året efter transplantationen. Patienter med DGF hade en längre sjukhusvistelse.
I vår analys fanns det en positiv korrelation mellan längre CIT och högre förekomst av DGF; dessa effekter observerades särskilt tydligt för njurar med CIT 20-30 timmar och längre än 30 timmar. Quroga et al hävdade att det fanns ett specifikt tröskelvärde för CIT till vilket utvecklingen av DGF var kopplad och att risken ökade med varje ytterligare timme CIT. Slahudeen et al rapporterade att CIT var den viktigaste riskfaktorn för transplantatöverlevnad jämfört med donatorns och mottagarens ålder, HLA-missmatchning, PRA-nivå (Panel Reactive Antibody) och AR-episoder under de första sex månaderna efter transplantationen.
Sambandet mellan AR och DGF är fortfarande kontroversiellt. Vissa studier har hävdat att det finns ett viktigt samband, , medan andra har hävdat motsatsen. , Under DGF kan en episod av AR maskeras och njurfunktionen kanske inte är en bra indikator. Om man inte diagnostiserar och behandlar ockulta AR-episoder i stället för DGF kan det leda till försämrade resultat på lång sikt. I vår studie var prevalensen av AR visserligen högre i den DGF-positiva gruppen, men det var inte statistiskt signifikant, och en negativ effekt av AR-episoder på transplantatfunktionen visades inte i denna aktuella studie.
Under det senaste decenniet har prevalensen av AR minskat från 50 % till 10-15 % i och med användningen av nyare immunosuppressiva läkemedel som MMF, IL-2-receptorblockerare och CNI. I den aktuella studien var den totala prevalensen av AR 9,9 %. Användning av IL-2-receptorblockerare eller ATG som induktionsbehandling visade ingen skillnad i förekomsten av AR. Dessa resultat liknade resultaten i en metaanalys publicerad av Webster et al.
| Slutsats |
|
CIT har en viktig roll i utvecklingen av DGF som en modifierbar riskfaktor. Dessutom är donatorer med hög ålder, högre kroppsvikt och mottagare med högre kroppsvikt och historia av blodtransfusioner faktorer som kan öka risken för utveckling av DGF. Förebyggande av DGF kan bidra till att förbättra transplantatfunktionen under det första, tredje och femte året efter transplantationen samt förkorta sjukhusvistelsen.
Intressekonflikter
Alla författare förklarar att det inte finns några intressekonflikter. Studien har genomförts utan bidrag eller ekonomiskt stöd.
|
|
|
Salahudeen AK, Haider N, May W. Cold ischemia and the reduced long-term survival of cadaveric renal allografts. Kidney Int 2004;65: 713-8. 
|
|
| Mikhalski D, Wissing KM, Ghisdal L, et al. Cold ischemia is a major determinant of acute rejection and renal graft survival in the modern era of immunsuppresion. Transplantation 2008; 85(7 Suppl):S3-9.
|
|
| Patel SJ, Duhart BT Jr, Krauss AG, et al. Riskfaktorer och konsekvenser av fördröjd transplantatfunktion hos njurtransplantationspatienter med avliden donator som erhåller induktion med antithymocytglobulin. Transplantation 2008;86:313-20.
|
|
| Figueiredo A, Moreira P, Parada B, et al. Riskfaktorer för fördröjd njurtransplantatfunktion och deras inverkan på resultatet av njurtransplantationer. Transplant Proc 2007;39:2473-5.
|
|
| Cockcroft DW, Gault MH. Prediktion av kreatininclearance från serumkreatinin. Nephron 1976;16:31-41.
|
|
| Ojo AO, Wolfe RA, Held PJ, Port FK, Schmouder RL. Fördröjd transplantatfunktion: Riskfaktorer och konsekvenser för överlevnad av njurallotransplantat. Transplantation 1997;63:968-74.
|
|
| Su X, Zenios SA, Chakkera H, Milford EL, Chertow GM. Minskande betydelse av HLA-matchning vid njurtransplantation. Am J Transplant 2004;4:1501-8.
|
|
| Quiroga I, McShane P, Koo DD, Gray D, Friend PJ, Fuggle S. Major effects of delayed graft function and cold ischemia time on renal allograft survival. Nephrol Dial Transplant 2006;21:1689-96.
|
|
| Haberal M, Karakayali H, Moray G, et al. Cadaveric kidney transplantation: Effekt av tid för kall ischemi och HLA-missmatchning. Transplant Proc 1999;31:3336-7.
|
|
| Tejani AH, Sullivan EK, Alexander SR, Fine RN, Harmon WE, Kohaut EC. Prediktiva faktorer för försenad transplantatfunktion (DGF) och dess inverkan på njurtransplantatöverlevnad hos barn: En rapport från North American Pediatric Renal Transplant Cooperative Study (NAPRTCS). Pediatr Transplant 1999;3:293-300.
|
|
| Jushinskis J, Trushkov S, Bicans J, et al. Riskfaktorer för utveckling av fördröjd transplantatfunktion hos avlidna donatorer vid njurtransplantationer. Transplant Proc 2009;41:746-8.
|
|
| Sanchez-Fructuoso A, Prats Sanchez D, Marques Vidas M, Lopez de Novales E, Barrientos Guzman A. Non-heart beating donors. Nephrol Dial Transplant 2004;19 Suppl 3:iii26-31.
|
|
| Johnston O, O’Kelly P, Spencer S, et al. Reducerad transplantatfunktion (med eller utan dialys) jämfört med omedelbar transplantatfunktion – jämförelse av långsiktig överlevnad av njurallotransplantat. Nephrol Dial Transplant 2006;21:2270-4.
|
|
| Brier ME, Ray PC, Klein JB. Förutsägelse av fördröjd njurallotransplantatfunktion med hjälp av ett artificiellt neuralt nätverk. Nephrol Dial Trasplant 2003;18:2655-9.
|
|
| Azevedo LS, Castro MC, Monteiro de et al. Incidence of delayed graft functionin cadaveric kidney transplants in Brazil: En multicenteranalys. Transplant Proc 2005;37:2746-7.
|
|
| Bronzatto EJ, da Silva Quadros KR, Santos RL, Alves-Filho G, Mazzali M. Fördröjd transplantatfunktion hos njurtransplanterade: riskfaktorer och inverkan på ett års transplantatfunktion: En analys från ett enda center. Transplant Proc 2009; 41:849-51.
|
|
| Kayler LK, Srinivas TR, Schold TD. Påverkan av CIT-inducerad DGF på resultaten av njurtransplantationer. Am J Transplant 2011;11:2657-64.
|
|
| Kyllönen LE, Salmela KT, Eklund BH, et al. Long term results of 1047 cadaveric kidney transplantations with special emphasis on initial graft function and rejection. Transplant Int 2000;13:122-8.
|
|
| Moreira P, Sa H, Figueiredo A, Mota A. Delayed graft function: Riskfaktorer och inverkan på resultatet av transplantationen. Transplant Proc 2011;43:100-5.
|
|
| van der Vliet JA, Warle MC, Cheung CL, Teerenstra S, Hoitsma AJ. Inverkan av förlängd kall ischemitid vid njurtransplantation. Clin Transplant 2011;25:E612-6.
|
|
| Cecka JM. OPTN/UNOS-registret för njurtransplantationer 2003. Clin Transpl 2003:1-12. |
|
| Troppmann C, Gillingham KJ, Benedetti E, et al. Fördröjd transplantatfunktion, akut avstötning och resultat efter njurtransplantation av kadaver. Den multivariata analysen. Transplantation 1995;59:962-8.
|
|
| Webster AC, Playford EG, Higgins G, Chapman JR, Craig JC. Interleukin 2-receptorantagonister för njurtransplantationsreceptorer: En metaanalys av randomiserade prövningar. Transplantation 2004;77: 166-76.
|