Den största begränsningen i den här studien är förmodligen det låga antalet deltagare. Rekryteringen av studiepatienter var dock mycket svår, eftersom patienter med makro- eller mikrovaskulära komplikationer måste uteslutas från denna studie av etiska skäl. Tyvärr administrerades medicinerna inte på ett placebokontrollerat sätt. Detta faktum bidrar till studiens svagheter. En annan begränsning i denna studie består av de relativt korta behandlingsperioderna jämfört med livslång behandling i klinisk praxis. Behandlingsperioderna måste dock vara relativt korta av etiska skäl, eftersom internationella riktlinjer propagerar målvärden för LDL-kolesterol < 100 mg/dl hos patienter med diabetes mellitus typ 2 och dyslipoproteinemi. Dessa målvärden uppnåddes endast av en minoritet av patienterna under varje behandlingsperiod.
Förutom de förväntade förändringarna i lipidkoncentrationerna resulterade behandling med atorvastatin och fenofibrat i differentiella effekter på flera plasmakoncentrationer av adhesionsmolekyler vid diabetesdyslipoproteinemi. Koncentrationerna av E-selectin sänktes under behandling med atorvastatin (-7 %, ns) och fenofibrat (-10 %, p < 0,05). Atorvastatinbehandling minskade VCAM-1-nivåerna med 4 % (p < 0,05), medan VCAM-1-koncentrationerna förblev oförändrade (+1 %, ns) under fenofibatbehandling. ICAM-1-nivåerna påverkades inte av någon av behandlingsformerna. Dessa minskningar visade sig dock vara statistiskt signifikanta när koncentrationerna av adhesionsmolekyler före och efter behandlingen jämfördes. En direkt jämförelse av värden efter behandling för varje läkemedel visade en tendens till större minskningar av E-selectinnivåerna under fenofibratbehandling och VCAM-1 under atorvastatinbehandling, men dessa minskningar var inte statistiskt signifikanta.
Två studier som utvärderade större kohorter av hypertriglyceridemipatienter med låga HDL-kolesterolnivåer avslöjade negativa korrelationer mellan HDL-kolesterol och nivåer av adhesionsmolekyler. Deras resultat var dock inte särskilt övertygande. En studie observerade att sjunkande HDL-kolesterolnivåer var förknippade med ökande nivåer av VCAM-1 och ICAM-1, men inte förknippade med E-selectinnivåer. I en annan studie observerades däremot inget samband mellan VCAM-1-nivåerna i patientgrupper med högt, medelhögt eller lågt HDL-kolesterol. Hos personer med HDL-kolesterolnivåer (under 10:e percentilen) fann man i denna studie ett samband mellan HDL-kolesterolkoncentrationer och ICAM-1 och E-selectin, men inte med VCAM-1. Resultaten av interventionsdelen i den sistnämnda studien överensstämde delvis med våra resultat. I en grupp på 20 icke-diabetiska patienter med liknande lipidprofil (dvs. liknande triglycerid-, LDL- och HDL-kolesterolkoncentrationer) ledde fenofibratbehandling till en minskning av E-selectinnivåerna . Denna minskning av E-selectin hade ett svagt samband med den observerade och välkända ökningen av HDL-kolesterol under fibraterapi. Möjligen bestod vår undersökningsgrupp av för få patienter för att bekräfta detta svaga samband. Andra, lipidoberoende mekanismer för fibrats verkan verkar dock också rimliga: Fibrater som tiazolidinedioner (insulinkänsliga) aktiverar PPAR-receptorsystemet (peroxisome proliferator-acitaved receptor). Behandling av typ 2-diabetes mellitus med troglitazon ledde till en minskning av E-selectinnivåerna med 23 % . En gemensam aktivering av PPAR-systemet under både fibrat- och glitazonbehandling skulle således kunna förklara liknande effekter på E-selectinnivåerna. Därför kan minskningen av E-selectin under fibraterapi vara en lipoproteinoberoende, dvs. pleiotropisk effekt av fibraterapi. Under troglitazonbehandling var dock de lägre E-selectinnivåerna förknippade med en lägre oxidativ känslighet hos LDL-kolesterol . Eftersom fenofibrat inducerar en förskjutning av LDL-subtypfördelningen från små, täta LDL till intermediärt täta LDL , som är mindre mottagliga för oxidation , kan fenofibrat också ha inducerat E-selectin-reduktion via en fördelaktig förskjutning av LDL-subtypfördelningen.
Och även om minskningen av E-selectinnivån under atorvastatinbehandling inte var signifikant i vår studie har behandling med HMGCoA-reduktashämmare minskat E-selectinnivåerna effektivt hos hyperkolesterolemiska patienter och hos patienter med diabetisk dyslipoproteinemi . Den mer djupgående effekten på E-selectinkoncentrationerna i dessa studier kan ha berott på den mer djupgående minskningen av LDL-kolesterol och den längre behandlingstiden. Det är också möjligt att minskningen av E-selectin under behandling med HMGCoA-hämmare förmedlas av minskningen av små, täta LDL, eftersom de absoluta minskningarna av små, täta LDL-kolesterol var likartade under behandling med atorvastatin eller fenofibrat . Det verkar dock osannolikt att E-selectinnivåerna förmedlas av små, täta LDL eftersom det inte fanns någon korrelation mellan utgångsnivåerna eller de relativa minskningarna av LDL-kolesterol respektive E-selectinnivåerna. Dessutom har andra studier inte visat att statinbehandling påverkar E-selectinkoncentrationerna hos icke-diabetiska patienter med hyperlipoproteinemi .
Medan ICAM-1-koncentrationerna inte påverkades av någon form av lipidsänkande behandling i denna studie, reducerades VCAM-1-koncentrationerna endast av atorvastatin. Denna minskning var korrelerad med LDL-kolesterolsänkningen (p 0,05). Detta resultat stämmer överens med in vitro-studier som visade på ett ökat genuttryck av VCAM-1 under exponering av LDL i endotelcellkultur . VCAM-1-reduktionen under atorvastatinbehandling bekräftar resultaten från Dalla Nora et al. som fann en ännu mer uttalad minskning av VCAM-1-nivåerna efter 12 månaders behandling.
De observerade förändringarna i koncentrationerna av adhesionsmolekyler kan alltså antingen hänga samman med förändringar i lipiderna, pleiotropa effekter av lipidsänkande läkemedel eller helt enkelt avspegla det faktum att det finns mindre aktiv ateroskleros under lipidsänkande behandling. Förändringar i lipider kan spela en viktig roll, eftersom vi och andra har observerat att vissa men inte alla förändringar i koncentrationer av adhesionsmolekyler korrelerar med förändringar i koncentrationen och/eller lipidsammansättningen. Pleiotropa effekter av statiner, som har beskrivits i detalj på annat håll, står för de lipidoberoende effekterna av dessa läkemedel och avser förändringar i trombogenicitet, inflammation samt arteriell myocytproliferation och migration , och endotelfunktion . Till skillnad från de ofta diskuterade pleiotropa effekterna av HMGCoA-reduktashämmare är mindre känt om pleiotropa effekter av fibrater. Det har dock nyligen visats att fenofibrat sänker koncentrationerna av E-selectin och ICAM-1 och förbättrar den vaskulära funktionen hos patienter med hypertriglyceridemi . Det är ganska troligt att en förbättring av endotelfunktionen också kommer att leda till förändringar i koncentrationen av adhesionsmolekyler. Slutligen kan förändringar i koncentrationen av adhesionsmolekyler vara ett tecken på mindre aktiv ateroskleros. Detta stöds av studier som visar att andra metoder (t.ex. behandling med ACE-hämmare) också minskar koncentrationen av adhesionsmolekyler. Vår studie var inte utformad för att klarlägga de mekanismer som kopplar lipidsänkande behandling till förändringar i koncentrationen av adhesionsmolekyler, men det är möjligt att alla ovan nämnda mekanismer bidrar till de observerade förändringarna av plasmanivåerna av E-selectin och VCAM-1.
Och även om de exakta mekanismerna förblir oklara råder det ingen tvekan om att adhesionsmolekylerna har en klinisk betydelse vid ateroskleros. E-selectinkoncentrationer indikerar endotelaktivering och är högre hos diabetiker jämfört med kontroller . Kardiovaskulär morbiditet och mortalitet hos typ 2-diabetiker med hyperlipoproteinemi kan minskas genom lipidsänkande behandling med statiner eller fibrater . Det är möjligt att minskningen av ateroskleros i kliniska prövningar åtminstone delvis beror på minskningen av E-selectinnivåerna. VCAM-1 visade sig i en nyligen genomförd studie vara förknippad med kardiovaskulär dödlighet hos typ 2-diabetiker . Minskningen av den kardiovaskulära risken under behandling med HMGCoA-reduktashämmare kan delvis representeras av en minskning av VCAM-1.