30 april 2019. Relaterat: Under de senaste åren har den potentiella rollen för brett neutraliserande monoklonala antikroppar (bNAbs) innefattat forskning om deras användning för förebyggande (som PrEP och för att förhindra vertikal överföring), för behandling (baserat på direkt antiviral effekt) och som en del av en strategi för ett botemedel (genom att bibehålla icke-detekterbar virusbelastning utanför ART).
Historisk utveckling
Vissa studier vid CROI fokuserade på bNAbs, inklusive en utmärkt inledande plenarföreläsning av Michel Nussensweig från Rockefeller University, New York, som handlade om upptäckten och utvecklingen av hiv-antikroppar som neutraliserar brett.
Denna föreläsning innehöll en historik över den snabba utvecklingen på detta område och konsekvenserna för utvecklingen av ett hiv-vaccin. Även om många av de nuvarande antikropparna är relativt nya föreningar har man under många år vetat att 5-10 % av hiv-positiva personer naturligt utvecklar brett neutraliserande antikroppar – även om det är först på senare tid som forskare har kunnat isolera dem i ett laboratorium. Dessutom är det en ovanlig process att utveckla dessa reaktioner – det tar vanligen 2-3 år för dem som genererar dem.
Gruppen vid Rockefeller och medarbetare försökte hitta de B-lymfocyter som producerar bNAbs och utvecklade nya metoder för kloning av antikroppar. Tillsammans med andra grupper upptäckte de att spektrumet av antikroppssvar var bredare än vad man tidigare insett och att det också fanns flera möjliga bindningsställen på hiv-höljeproteinet (utöver CD4-bindningsstället). De insåg också att bNAbs mot hiv är mycket muterade som ett resultat av flera upprepade interaktioner mellan antikroppssystemet och viruset över tiden – och att ett framgångsrikt hivvaccin därför kanske måste spegla denna process i flera steg, vilket nu har uppnåtts i en musmodell. Även om detta visar att konceptet är bevisat i ett enkelt konstruerat immunsystem är det mycket annorlunda än att överföra det till det komplexa mänskliga immunsystemet.
Och även om bNAbs ofta är mycket dyra (>100 000 dollar) är deras effektivitet i cancer mycket relevant för hiv: de ger både direkt inriktning på sjukdomen och engagemang av immunsystemet, där värdimmuniteten sedan utrotar cancern.
3BNC117 och 10-1074
Två bNAbs är för närvarande under mer avancerad utveckling vid Rockefeller University: 3BNC117 som riktar sig mot CD4-bindningsstället och 10-1074 som riktar sig mot basen av V3-slingan i hiv-höljeproteinet. Den kliniska erfarenheten omfattar resultat hos mer än 200 personer utan att det finns några signaler om allvarliga säkerhetsproblem.
Gruppen fokuserar på potentialen för flera användningsområden – inklusive passivt skydd; en typ av PrEP, PEP, som en alternativ antiviral behandling till ART vid kronisk infektion och för utrotning av hiv.
I en makakstudie där djuren behandlades med bNAbs tre dagar efter infektionen observerade forskarna en långvarig period av odetekterbar hiv-viralbelastning och att den återkommande viraemin när antikroppsnivåerna avtog efter 50-100 dagar var lägre än den som observerades vid serokonversion. Sedan, vilket är ovanligt, såg ungefär hälften av djuren (6/13) att viraemin minskade till odetekterbara nivåer igen utan ytterligare bNAb-exponering. 4/13 betedde sig som elitkontrollanter och 3/13 betedde sig som kontrolldjur.
Behandling av de 6/13 djuren med anti-CD8-antikroppar gjorde att alla blev viraemiska – man trodde att det liknade en cancerliknande reaktion där antikropparna och viruset producerar komplex som immuniserade patienten, detta visade att viruskontrollen verkade förmedlas av CD8-celler.
Potentialen för bNAb-föreningar graderas utifrån bredd och styrka, men halveringstiden för dessa föreningar är också kritisk, eftersom den avgör hur ofta behandlingarna måste ges, och kan förlängas genom att ändra antikropparnas struktur (t.ex. genom att anpassa sig för att använda LS-mutationen).
I studier på människor minskade en enda injektion av antingen 3BNC117 eller 10-1074, individuellt, den genomsnittliga virusbelastningen med cirka 1,5 log kopior/mL (intervall: 0,8 till 2,5) som återgick till utgångsnivåerna efter fyra veckor, men med utvald resistens. Eftersom var och en av dessa föreningar använder en annan bindningsplats kommer virus dock inte att vara korsresistenta.
I en fas 1b-studie där båda antikropparna kombinerades tillsammans hos nio patienter med hiv-reservoarer som var känsliga för både 3BNC117 och 10-1074, förlängdes tiden för återgång av viral belastning efter att ha slutat med ART till cirka 15 veckor efter den sista behandlingen. I denna studie gavs den kombinerade antikroppen tre gånger och gav tre olika svarsmönster.
I 4/9 deltagare återhämtade sig virusbelastningen med resistens mot antikroppen med längre halveringstid (10-1074), när plasmakoncentrationerna av 3BNC117 sjönk under 10 ug/mL, vilket lämnade effekten monoterapi. Hos 3/9 deltagare återhämtade sig virusbelastningen först när båda antikropparna hade sjunkit till under detektionsnivå. Slutligen förblev 2/9 deltagare odetekterbara under mycket längre tid: en av dem återhämtade sig efter ett år och den andra är fortfarande viralt undertryckt.
Båda dessa deltagare behandlades inom sex månader efter infektionen, och de har genererat ett starkt immunsvar mot nästan alla testade antigener, både i CD4- och CD8-svar.
I pågående studier används nu långtidsverkande LSversioner av dessa antikroppar som, t.ex. för 10-1074-LS, upprätthåller nivåerna över den terapeutiska gränsen på 10 ug/mL i mer än tre månader med hjälp av en subkutan dos på 1 ml och betydligt längre (långt efter ett år) med hjälp av en IV-dos på 3 mg/kg.
En brittisk studie där dessa föreningar används planeras för närvarande.
bNAbs as prevention: penile tissue and IV exposure
I en muntlig sammanfattning presenterade David Garber från US CDC resultat från användningen av en enda subkutan injektion av 10-1074 ensamt eller i kombination med 3BNC117 (10 mg vardera bNAb/kg) i en makakstudie där bNAbs användes som PrEP.
Men även om den nuvarande PrEP-forskningen har fokuserat på läkemedelskoncentrationer i rektal vävnad eller kvinnlig genital vävnad finns det begränsade uppgifter om exponering via andra vägar. Även om effekt från penilexponering kan extrapoleras från andra studier om sexuell exponering (infektioner rapporterades inte med god följsamhet). Det finns dock mycket begränsade uppgifter om riskerna med delad läkemedelsanvändning/injektion.
Båda dessa exponeringsrisker användes i en makakstudie där enstaka eller dubbla bNAbs användes för att åstadkomma passiv immunisering mot hiv som PrEP.
Makarna utmanades sedan med SHIV varje vecka via penis (prepuce pouch), distala urinröret eller IV-vägar.
I sex djur som endast fick 10-1074 fanns det en signifikant fördröjning av infektionen jämfört med 10 placebo-kontrolldjur, vilket krävde en mediantid på 15,5 (intervall 5 till 19) vs 2.5 (intervall 1 till 12) penisutmaningar, p=0,007).
I den dubbla bNAb-studien där man använde IV-exponering för SHIV krävdes i median 5 utmaningar (intervall 4 till 9) hos fem aktiva djur jämfört med endast en enda utmaning (intervall 1 till 1) hos de två kontrolldjuren, p=0,014.
Ingen av studierna rapporterade några skillnader i viral kinetik mellan aktiva grupper och kontrollgrupper efter förvärvande av SHIV, när de följdes i cirka 11 veckor.
PK-resultaten rapporterade om genombrottsinfektion kopplat till clearance-nivåer av antikropparna. Skyddet i den dubbla bNAb-gruppen drevs av den längre halveringstiden för 10-1074.
Förtida data om nya trispecifika bNAb
Som diskuterats ovan innebär den begränsade bredden och styrkan hos även de mest lovande bNAbs att resistens snabbt kan utvecklas om de används som monoterapi och att det också är möjligt i dubbla bNAb-kombinationer hos personer som har minskad känslighet för en förening vid baslinjen.
Förberedande resultat visades för ett trispecifikt bNAb i en gemensam utveckling av Vaccine Research Centre vid NIAID och Sanofi, där en enda molekyl kunde interagera med tre oberoende kuvertregioner: CD4-bindningsstället, MPER och V1V2-glykanstället.
Kombinationssubstanserna har några av de högsta bredderna och styrkorna jämfört med den globala panelen av andra bNAbs. Detta inkluderar till exempel större styrka jämfört med VRC01, 10E8 och 3BNC117 och större bredd jämfört med PGT121, 3BNC117 och 10-1074 etc. med minskad viral escape jämfört med enskilda bNAbs.
Antiviral aktivitet på upp till 3 log kopior/mL rapporterades från en SHIV makakstudie (data slides indragna från webbsändningen), med återgång rapporterad när antikroppsnivåerna sjönk under minimitröskeln. Kliniska studier på människor planeras senare under 2019.
PGT121: fas 1-resultat hos hiv-positiva personer
Resultat från en fas 1-studie med bNAb PGT121-studien rapporterades i detalj i förra numret av HTB.
I behandlingsnaiva deltagare gav en enda infusion av PGT121 en medianreduktion av virusbelastningen på -1,7 log kopior/mL hos deltagare med hög baslinjeviralbelastning, men ett genombrott med bNAb-resistens inträffade också snabbt när det användes som monoterapi.
I två personer som startade med en låg baslinjeviralbelastning (<400 kopior/mL) sänkte en enda infusion virusbelastningen till icke-detekterbar, där den förblev, utan ART, i minst de följande sex månaderna.
VRC01 som PrEP hos vuxna och PEP hos nyfödda
Ett föredrag på en workshop före konferensen hölls också av Rosemarie Mason från NIAID om målinriktad isolering av monoklonala antikroppar, inklusive en genomgång av de pågående internationella fas 2b-studierna om VRC01 antikroppsmedierad prevention (AMP). Detta är dubbelblinda placebokontrollerade studier (med viss tillåtelse att använda oral PrEP) som förväntas ge de första resultaten senare i år.
Elizabeth McFarland från University of Colerado och kollegor presenterade resultat från en öppen farmakokinetisk och säkerhetsstudie där den långverkande subkutana formuleringen VRC01-LS användes på 21 hiv-exponerade nyfödda barn.
I denna studie med platser i USA, Zimbabwe och Sydafrika använde både mödrar och spädbarn ART för att minimera risken för överföring.
Farmakokinetiska resultat visade skyddande bNAbs-nivåer som var tillräckliga för att täcka amningsperioden utan några allvarliga säkerhetskonsekvenser. Det har inte förekommit några hiv-överföringar.
kommentar
Forskningen om bNAb inbegriper förväntningar på att bättre och mer potenta föreningar kommer att upptäckas med tiden, och att dessa kommer att ha en bredare täckning. Dessa kommer i sin tur att öka bättre bNAb-kombinationer.
Som cancerbehandling är bNAb mycket dyra (vanligen mer än 100 000 pund per kurs för vissa indikationer), även om de är betydligt billigare för vanligare användningsområden (~5 000 pund för Crohns sjukdom).
Och även om dessa föreningar vanligen är högkostnadsläkemedel beror detta på både dosen och antalet personer som troligen kommer att använda den, och det finns lite insyn i den process som företagen använder för att fastställa ett läkemedelspris. I slutändan är läkemedelspriset en artefakt av det politiska trycket för att göra behandlingen tillgänglig.
Risken för att utveckla resistens mot bNAb-monoterapi – är när nivåerna av ett bNAb sjunker under 10 ug/mL i närvaro av betydande viraemi – är ett viktigt säkerhetsproblem som bör beaktas i framtida studier. Förhoppningsvis kommer denna risk att övervinnas med andra generationens långtidsverkande formuleringar.
En del av de potentiella begränsningar för VRC01-monoterapi som Michel Nussenweig lyfte fram i sitt föredrag var kända innan AMP-studierna påbörjades, så resultaten från dessa PrEP-studier är mycket väntade.
Om inte annat anges är alla referenser till programmet och sammanfattningarna från Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI), 4-7 mars 2019, Seattle.
http://www.croiconference.org
- Nussensweig M et al. Discovery and development of HIV broadly neutralizing antibodies. Öppningssession. Konferens om retrovirus och opportunistiska infektioner (CROI), 4-7 mars 2019, Seattle. Muntligt abstract 10.
http://www.croiwebcasts.org/console/player/41037 (webcast) - Nishimura Y et al. Tidig antikroppsbehandling kan inducera långvarig immunitet mot SHIV. Nature 2017; 543(7646): 559-563. doi: 10.1038/nature21435
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5458531 - Mendoza et al. Kombinationsbehandling med anti-HIV-1-antikroppar upprätthåller virusundertryckning. Nature (561):479-484 (2018).
https://www.nature.com/articles/s41586-018-0531-2 - Garber DA et al. Skydd mot penis- eller intravenösa SHIV-utmaningar av bNAb 10-1074 eller 3BNC117. Konferens om retrovirus och opportunistiska infektioner (CROI), 4-7 mars 2019, Seattle. Oral abstract 100.
http://www.croiconference.org/sessions/protection-against-penile-or-intravenous-shiv-challenges-bnab-10-1074-or-3bnc117 (abstract)
http://www.croiwebcasts.org/p/2019croi/100 (webcast) - Pegu A et al. Potent antiviral activity of trispecific broadly neutralizing HIV antibodies. Konferens om retrovirus och opportunistiska infektioner (CROI), 4-7 mars 2019, Seattle. Late breaker oral abstract 28 LB.
http://www.croiconference.org/sessions/potent-antiviral-activity-trispecific-broadly-neutralizing-hiv-antibodies (abstract)
http://www.croiwebcasts.org/p/2019croi/28 (webcast) - Collins S. First phase 1 results from bNAb PGT121 in HIV positive people. HTB, 28 mars 2019.
https://i-base.info/htb/35947 - Stephenson KE et al. Terapeutisk aktivitet hos PGT121 monoklonal antikropp hos hiv-infekterade vuxna. Konferens om retrovirus och opportunistiska infektioner (CROI), 4-7 mars 2019, Seattle. Oral abstract 145.
http://www.croiconference.org/sessions/therapeutic-activity-pgt121-monoclonal-antibody-hiv-infected-adults (abstract)
http://www.croiwebcasts.org/p/2019croi/145 (webcast) - Mason RD. Mer färgstark immunologi: riktad isolering av monoklonala antikroppar. CROI 2019 pre conference workshop. Abstract 5.
http://www.croiwebcasts.org/console/player/41015 (webbsändning) - McFarland E et al. Säkerhet och farmakokinetik för monoklonal antikropp, VRC01LS, hos HIV-exponerade nyfödda. CROI 2019. Oral abstract 44.
http://www.croiconference.org/sessions/safety-and-pharmacokinetics-monoclonal-antibody-vrc01ls-hiv-exposed-newborns (abstract)
http://www.croiwebcasts.org/p/2019croi/45 (webcast)
.