Resultat och diskussion
Primeruppsättningar valdes ut för att amplifiera de fyra exonerna i den mycket GC-rika DRD4-genen (1) samt den intilliggande promotorregionen och skarvningskopplingarna (fig. 1). Initial resekvensering av hela promotorn och den kodande regionen av DRD4-genen från 20 ADHD-proband (data visas inte) avslöjade ett antal polymorfismer som rapporterats tidigare. Dessa polymorfismer omfattade två insertion/deletionspolymorfismer, en i promotorregionen (4,3 kb uppströms VNTR; ref. 18 och 19) och en i exon 1 (2,7 kb uppströms VNTR; ref. 20; se fig. 1). Dessutom avslöjades ett antal nya kodande SNP:er i exon 3 VNTR (2) samt två tidigare orapporterade SNP:er i intron 3, 20 nt från varandra och ≈350 bp nedströms från VNTR:s centrum (fig. 1). Med tanke på den höga nivån av VNTR-polymorfism som identifierades i detta första prov genomfördes en mer omfattande PCR-omsekvensering av 600 exon 3 VNTR-alleler, som erhållits från ett världsomspännande befolkningsurval (ref. 3 och 17; tabell 1; fig. 2). Detta prov innehöll individer som representerade de flesta större geografiska ursprung (se metoder). Majoriteten av individerna var heterozygoter, och de två alleliska PCR-produkterna kunde separeras genom gelelektrofores före sekvensering, vilket gav otvetydiga haplotyper. Sammanlagt screenade vi över 450 000 bp genomiskt DNA och 2 968 48-bp-repetitioner.
Diagrammatisk representation av den mänskliga DRD4-genregionen. Exonpositioner anges med block (gula, icke-kodande; orange, kodande). De ungefärliga positionerna för en duplikation av 120 bp i promotorregionen (blå triangel), en duplikation av 12 bp i exon 1 (blå triangel), en VNTR i exon 3 (blå triangel) och två SNP i intron 3 anges. 2R-11R-varianter av VNTR anges under exon 3 (blått) tillsammans med deras världsomspännande populationsfrekvenser som fastställts genom PCR-analys (3, 17).
Haplotyper för 600 DRD4 exon 3-alleler
Nukleotid- och aminosyresekvenser för VNTR-motiv. Nukleotid- och motsvarande aminosyrasekvenser (röda) för 35 DRD4 exon 3 48-bp upprepningsmotiv visas. Tidigare nomenklatur (2) för 19 av dessa motiv anges (α-ξ). Det förmodade enstegsursprunget för de flesta av dessa motiv anges antingen som en rekombinations- (R) eller mutationshändelse (M). Exempelvis antas motiv 7 vara en rekombination mellan ett 2-motiv och ett 3-motiv (R2/3), och motiv 8 antas vara en enda punktmutation av ett 2-motiv (M2). Motiven 1-6, som står för den stora majoriteten av de observerade haplotypsvarianterna (tabell 1), anses vara stamfäderna. Motiv som inte har något putativt ursprung noterat (t.ex. motiv 15) har flera möjliga progenitorer.
I de 600 kromosomerna som sekvenserades hittades 56 olika haplotyper (tabell 1). Dessa haplotyper bestod av 35 distinkta 48-bp variantmotiv (fig. 2), varav 19 har rapporterats tidigare (betecknade α-ξ i fig. 2; ref. 2). Vi föreslår att dessa DRD4 48-bp variantmotiv ges nummer som visas i stället för de bokstäver som använts tidigare (2), eftersom det inte finns tillräckligt många tecken i det grekiska alfabetet. Vi föreslår att DRD4 exon 3-varianter betecknas i det format som visas, dvs. att den vanligaste 4R-allelen betecknas 4R(1-2-3-4) osv.
Vi har avsiktligt överprovtagit icke-4R-alleler ungefär 2 gånger, eftersom liten sekvensvariation avslöjades i den vanliga 4R-allelen (tabell 1), trots att den representerar 65 % av världspopulationens frekvens (3, 17). De flesta haplotyperna i detta urval (85,7 %) återfanns vid frekvenser på mindre än 1 % (tabell 1). Om man tittar på nukleotiddiversiteten bland varianter som definieras av deras VNTR-nummer, uppvisar de vanliga 2R-, 4R- och 7R-allelerna minst diversitet, med 78,2, 95,2 respektive 88,9 % av allelerna representerade av de vanligaste haplotyperna 2R(1-4), 4R(1-2-3-4) och 7R(1-2-6-5-2-5-4) (tabell 1). Även om 3R-, 5R-, 6R- och 8R-allelerna är mer sällsynta har de däremot proportionellt sett fler varianter (tabell 1). Detta ovanliga mönster av alleldiversitet är uppenbarligen inte en enkel längdeffekt, dvs. att längre alleler har större diversitet. Många populationsspecifika sällsynta haplotyper observerades. Exempel på detta är haplotypen 2R(30-4) som endast finns i Surui-provet (Sydamerika) och haplotypen 5R(1-3-2-3-4) som endast finns i Han Chinese-provet (Asien) (tabell 1 och figur 2).
Mönstret av nukleotidvariation som observerats i VNTR-haplotyperna är inte slumpmässigt (figur 2). De flesta DNA-sekvensvarianter ändrar aminosyrasekvensen, ibland ganska dramatiskt (dvs. Gln till Pro; fig. 2). Även om många av dessa varianter är relaterade mutationshändelser (nedan) kan man ta hänsyn till dessa relationer när man beräknar Ka/Ks (förhållandet mellan antalet aminosyrabyten per plats dividerat med uppskattningen av antalet synonyma förändringar). Värden på Ka/Ks som är större än 1 anses vanligen vara en sträng indikator på positivt urval vid det observerade DNA-segmentet (22, 23). För en tandemrepetitionssekvens kan många antagna relationer härledas, och därmed kan olika Ka/Ks-förhållanden beräknas. För alla antagna relationer mellan DRD4-varianterna är emellertid Ka/Ks > 1. Om man till exempel antar att de vanligaste motiven med 1-6 varianter (fig. 2) alla har ett gemensamt ursprung och att mångfalden genererades genom både mutation och rekombination (nedan), erhålls ett Ka/Ks-värde på 3. Att utvidga denna analys för att inkludera divergens mellan arter (en kraftfull metod för att förbättra dessa beräkningar) är inte möjligt på grund av den snabba de novo genereringen av variation i denna VNTR i primatlinjer (28).
Standardmetoder för att definiera evolutionära relationer mellan dessa haplotyper är inte tillämpbara på grund av DNA-sekvensens repetitiva natur (23). Baserat på de observerade DNA-sekvenserna och deras nukleotidvariationer är det dock enkelt att föreslå ett enkelt ursprung för majoriteten av dessa haplotyper (fig. 3; tabell 1). Rekombinations-/mutationshändelser i ett steg mellan de vanligaste allelerna kan förklara nästan hela den observerade variationen av 2R-6R-allelerna. Fig. 3 är ett förenklat diagram över de vanligaste rekombinationshändelserna som föreslagits. Även om man inte kan fastställa den härledda nukleotidsekvensen för ett ursprungligt DRD4, verkar alla gener i en viss primatart härstamma från en relativt ny gemensam förfader (28). Den vanligaste 4R-allelen föreslås vara den mänskliga stamfaderallelen, baserat på i) begränsade sekvensdata som rapporterats för primaternas DRD4 4R-alleler (28), ii) den lägre LD-nivån för polymorfismer som omger denna allel (vilket diskuteras nedan) och iii) sekvensmotivarrangemangen hos de alleler som inte är 4R-alleler. Ojämlik rekombination mellan två 4R(1-2-3-4)-alleler skulle ge upphov till de observerade gemensamma 2R-6R-allelerna (fig. 3). Korsningspositionen bestämmer den resulterande sekvensen. De vanligaste 3R(1-7-4)- och 3R(1-2-4)-allelerna skiljer sig t.ex. endast i korsningspositionen, antingen inom eller efter den andra upprepningen (fig. 3; tabell 1). Således kan den kända höga frekvensen av ojämlik rekombination mellan tandemrepetitioner (29) förklara större delen av den observerade mångfalden hos DRD4-genen.
Föreslagna ursprunget till DRD4-diversiteten. En förenklad modell för exon 3 48-bp upprepningssekvensens mångfald visas, där endast större rekombinationshändelser anges (fig. 2). De större 2R-, 4R- och 7R-allelerna visas i gult och de mindre 3R-, 5R- och 6R-allelerna visas i grått tillsammans med deras antagna ursprung genom ojämlik rekombination (röda pilar). Stora röda pilar visar det förmodade flerstegsursprunget för 7R-allelen. De intilliggande polymorfismerna i promotorregionen (L1/S1), exon 1 (L2/S2) och intron 3 (G-G/A-C) anges. Den starka kopplingen mellan L1-, L2- och A-C-polymorfismerna och DRD4 7R-allelen är noterad.
Inom ojämna korsningar är enstaka punktmutationer uppenbara i detta befolkningsurval (tabell 1 och fig. 2). Med ett undantag har till exempel alla 2R-alleler världen över sekvensen 2R(1-4) (tabell 1) (tabell 1). Alla 12 2R-alleler som återigen sekvenserats från DNA från Surui (Sydamerika) visade sig innehålla en enda punktmutation, 2R(30-4)-allelen (tabell 1 och fig. 2). Denna mutation, en förändring från C till T i den första upprepningen, förändrar inte aminosyresekvensen och har troligen ett nytt (mindre än 10 000-20 000 år) ursprung (24).
Däremot kan bildandet av de observerade 7R- och högre allelerna inte förklaras av enkla rekombinations-/mutationshändelser i ett steg från 4R(1-2-3-4)-haplotypen (fig. 3). För att generera en 7R-allel från den vanligaste 4R-allelen skulle det krävas minst en rekombination och sex mutationer. Även om man tar hänsyn till mer komplicerade genomvandlingshändelser krävs flera steg med låg sannolikhet för att omvandla en 4R-allel till en 7R-allel (fig. 3). Det centrala motivet med fem varianter som finns i den gemensamma haplotypen 7R(1-2-6-5-5-2-5-4) skulle till exempel kunna framställas genom en rekombination mellan två 4R-alleler. Rekombination mellan det terminala motivet med fyra varianter i den ena 4R-allelen och det inledande motivet med en variant i den andra 4R-allelen skulle ge en haplotyp 7R(1-2-3-5-5-2-3-4) (fig. 2). Tre ytterligare mutationer av vart och ett av de två trevarianta motiven i denna förmodade 7R-haplotyp krävs då för att producera den nuvarande 7R(1-2-6-5-2-5-4)-haplotypen. Fyra av dessa sex nukleotidändringar är icke-synonyma och ändrar aminosyrasekvensen (Ser till Gly, Gln till Pro, Ala till Pro och Ser till Gly; fig. 2). Även om genomvandling snarare än mutation skulle kunna föreslås som mekanism för att ”infoga” dessa nukleotidförändringar i en hypotetisk 7R(1-2-3-5-2-3-4)-allel, skulle det krävas två osannolika händelser, varav den ena inbegriper genomvandling av 7R-7R-allelen (fig. 2 och 3).
Ingen av dessa förmodade ”mellanliggande” 7R-haplotyper observerades i detta världsomspännande befolkningsurval. Vårt prov innehöll 47 7R-alleler som sekvenserats från individer av afrikanskt ursprung som anses innehålla populationer med den största genetiska mångfalden och åldern (24). Det är därför osannolikt att intermediära 7R haplotyper förekommer i hög frekvens. Det är dock inte vår avsikt att föreslå ett specifikt ursprung för DRD4 7R-allelen. Vi vill snarare betona att DRD4 7R-allelen, baserat på DNA-sekvensanalys, verkar vara helt skild från de vanliga 2R-6R-allelerna. Det är omöjligt att avgöra om DRD4 7R-allelens ursprung var en enda, mycket osannolik händelse eller en serie osannolika händelser (fig. 3).
Oavsett ursprungsmekanismen för DRD4 7R-allelen kan den uppenbarligen delta i rekombinationshändelser med de andra allelerna. De flesta av de sällsynta 7R-haplotyper som observerats verkar vara rekombinationshändelser, mestadels med den vanliga 4R(1-2-3-4)-allelen (tabell 1). Haplotypen 7R(1-2-6-5-2-3-4) verkar till exempel vara en rekombination mellan en 4R(1-2-3-4)-allel och en 7R(1-2-6-5-2-5-4)-allel (tabell 1 och figur 2). Detta ursprung bekräftades genom att analysera SNPs utanför rekombinationsregionen (se nedan). Vidare kan ursprunget för några av de sällsynta 5R- och 6R-allelerna och alla 8R- och högre alleler förklaras av rekombinationer som involverar en 7R-allel, eftersom de innehåller det sexvariationsmotiv som är unikt för 7R-allelen (fig. 2 och tabell 1). Många av dessa 8R- och högre alleler verkar dock ha ett mer komplicerat ursprung baserat på DNA-sekvensanalys (tabell 1 och fig. 2).
Denna modell (fig. 3) förklarar den uppenbara anomalin i den observerade haplotypdiversiteten som noterats ovan (tabell 1), där den vanligaste (och äldsta, se nedan) 4R-allelen har den lägsta nukleotiddiversiteten. Om rekombination är den dominerande generatorn av mångfald, förutses majoriteten av 4R-4R-rekombinationshändelserna ha en oförändrad nukleotidsekvens. Sådana händelser kan endast härledas till rekombination av externa markörer. Endast när rekombination utanför registret sker kommer nya varianter av nukleotidsekvenser (och längder) att genereras (fig. 3). Det observerade mönstret av haplotypdiversitet är förenligt med ett övervägande ”2-allel”-system (4R och 7R), där de flesta av de mer sällsynta varianterna genereras genom rekombination från dessa två haplotyper (fig. 3).
Den ovanliga karaktären hos sekvensorganisationen av DRD4 7R-allelen, som tyder på att den uppstod som en sällsynt mutationshändelse, ledde till att vi bestämde om det finns skillnader i LD mellan 4R- och 7R-allelerna. Haplotypen för två intilliggande introniska SNPs (G/A-G/C; fig. 1) kunde bestämmas direkt, eftersom de fanns på samma PCR-produkt som användes för att amplifiera 48-bpVNTR. Stark LD hittades mellan A-C SNP-paret och 7R-allelen (fig. 3). Nittiosju procent av 7R-allelerna var associerade med A-C SNP-paret (66 av 68 undersökta). De två 7R-alleler som var associerade med G-G SNP:er var 7R-4R-rekombinanta haplotyper som ursprungligen bestämdes genom DNA-sekvensanalys (ovan). Däremot är både G-G- och A-C-SNP-paren associerade med DRD4 4R-alleler (487 undersökta alleler). G-G-paret är dock vanligast och representerar 86,1 % av det afrikanska provet men upp till 98,6 % av vårt asiatiska prov.
Alla afrikanska 7R-alleler var associerade med A-C-haplotyperna, medan endast 13,9 % av de afrikanska 4R-allelerna var associerade med A-C-haplotypen. DNA-sekvensanalys av flera chimpans- och bonobo-prover (data som inte visas) visar att G-G SNP-paret sannolikt är den ancestrala sekvensen (fig. 3). Det verkar alltså som om den ursprungliga DRD4 7R-allelen uppstod på denna mer sällsynta A-C SNP-bakgrund. Ett urval av 73 2R-, 3R-, 5R- och 6R-alleler visade ungefär lika stor association med G-G- och A-C-SNP:erna, vilket stämmer överens med deras föreslagna rekombinationsursprung från både 4R- och 7R-allelerna (fig. 3). Intressant nog visade alla 26 asiatiska 2R-allelprover som undersöktes association med A-C SNPs, vilket tyder på att de har sitt ursprung från rekombinationer som involverar 7R-alleler (fig. 3).
Samma resultat erhölls för mer avlägsna promotor- och exon 1 insättnings-/deletionspolymorfismer (fig. 1). I det här fallet härleddes associationen indirekt från data som erhållits för våra tidigare befolkningsstudier (3, 17) och PCR-analys av en delmängd av de individer som användes i den här studien. För 40 prover där föräldra-DNA också fanns tillgängligt och kunde genotypas för dessa markörer kunde fasen härledas direkt. Ett starkt samband observerades mellan den långa (duplicerade) L1-promotorpolymorfismen (fig. 1) och 7R-allelen (fig. 3), med 90,8 % av 7R-allelerna associerade med L1 (607 analyserade alleler). Däremot är L1-polymorfismen kopplad till endast 61,9 % av 4R-allelerna (2 102 analyserade alleler). Även om populationsspecifik variation observerades (t.ex. mer L1-4R-koppling i kinesiska än afrikanska populationer), upptäcktes liten övergripande L1-4R-koppling (fig. 3). Den närmare L2-polymorfismen i exon 1 (fig. 1) var associerad med 93,4 % av 7R-allelerna och 86,4 % av 4R-allelerna, en relativ skillnad som liknar den som observerades för L1-7R- och L1-4R-sambandet. L2/S2-polymorfismen finns dock i en kodande region och selektiva begränsningar kan också påverka allelfrekvensen (30).
Standardmetoder för att uppskatta koalescenstiden för dessa alleler är inte tillämpliga, med tanke på regionens repetitiva natur och höga rekombinationsfrekvens. Beräkningar av allelåldern baserat på den relativt höga globala populationsfrekvensen av DRD4 4R- och 7R-allelerna tyder dock på att dessa alleler är gamla (>300 000 år gamla; ref. 25 och 26; se Metodik). Å andra sidan tyder beräkningar av allelåldern utifrån den observerade intraalleliska variabiliteten (ref. 26 och 27; se metoder) på att 7R-allelen är 5-10 gånger ”yngre” (30 000-50 000 år gammal). Så stora skillnader mellan allelåldrar som beräknats med dessa två metoder brukar betraktas som ett bevis för att selektion har ökat frekvensen av allelen till högre nivåer än vad som förväntas av slumpmässig genetisk drift (26). De absoluta värdena av dessa uppskattningar påverkas i hög grad av de antaganden som används i deras beräkningar, till exempel den antagna rekombinationsfrekvensen (26). Vi har använt konservativa uppskattningar av rekombinationsfrekvensen baserat på det genomsnitt som observerats för de terminala 20 megabaserna av 11p (31). Med tanke på den observerade höga rekombinationen vid detta locus (tabell 1 och figur 3) är det troligt att den faktiska åldern för 7R-allelen är ännu yngre, och ytterligare LD-analyser kommer att förfina dessa uppskattningar. Den viktiga slutsatsen är dock att oavsett vilka parametrar som antas förblir de relativa åldersskillnaderna för 4R- och 7R-allelerna beräknade utifrån intraallelisk variabilitet stora, medan deras populationsfrekvens tyder på att de båda är gamla.
Den enklaste hypotesen för att förklara i) den observerade bias i nukleotidförändringar (Ka/Ks), ii) den ovanliga sekvensorganisationen hos DRD4 7R-allelen och iii) den starka LD som omger denna allel är att 7R-allelen uppstod som en sällsynt mutationshändelse (eller händelser) som ändå ökade till hög frekvens genom positivt urval. Det tar vanligtvis lång tid för fördelaktiga alleler att nå en frekvens på 0,1, för att sedan snabbt öka till höga frekvenser (>0,9). Även om det är möjligt att vi observerar den senaste expansionen av en mycket fördelaktig 7R-allel, föreslår vi att det är mer troligt att detta DRD4-system med två alleler (fig. 3) är ett exempel på balanserat urval. Sådant urval kan vara mer utbrett i det mänskliga genomet än vad man i allmänhet tror (24). En modell för balanserat urval föreslår att både 4R- och 7R-allelen bibehålls vid höga frekvenser i mänskliga populationer. En mängd olika mekanismer kan föreslås för ett sådant balanserat urval, från heterozygot fördel till frekvensberoende urval (24). Enligt evolutionär spelteori (32) kommer den evolutionära vinsten för en viss typ av personlighet att bero på den befintliga fördelningen av personlighetstyper. Till exempel kan hög aggressivitet leda till hög fitness om nästan alla är ödmjuka, men kan resultera i låg fitness om den är mycket vanlig, eftersom aggressiva individer skulle drabbas av påföljderna av frekventa konflikter. Denna typ av frekvensberoende selektion kan förväntas gälla för många typer av psykologisk variation, inklusive de som är förknippade med just denna neurotransmittoreceptor (4-9).
Alternativa förklaringar till den föreslagna positiva selektionen, såsom nyligen inträffade slumpmässiga flaskhalsar, populationsexpansion och/eller populationsblandning (24), är mindre troliga för att förklara de observerade resultaten. Flaskhalsar har säkerligen inträffat under människans migration och utveckling (33-35) och har utan tvekan påverkat den nuvarande globala DRD4-allelfrekvensen. Många befolkningsstudier om andra gener (24, 33, 35) har visat att en ”out-of-Africa” inskränkning av alleldiversiteten (och en ökning av LD) sannolikt har inträffat. I den aktuella studien hittades en större mångfald (och lägre LD) för afrikanska DRD4 4R-alleler jämfört med resten av vårt befolkningsurval, vilket stämmer överens med hypotesen ”out-of-Africa” (24). Även om man skulle kunna hävda att frekvensen av 7R-allelen ökade av en slump under expansionen utanför Afrika, förklarar denna teori inte den ovanliga bristen på mångfald hos afrikanska 7R-alleler. Den vanligaste L1L2-7R(1-2-6-5-2-5-4)-A-C haplotypen (fig. 3) finns i frekvenser som är jämförbara med de frekvenser som finns i hela världen (>85 %). Det är svårt att föreställa sig vilken typ av flaskhals som skulle kunna ge sådana resultat, dvs. stark världsomfattande LD för en enda allel (DRD4 7R), men liten LD för de övriga allelerna. En modell som stämmer överens med de observerade resultaten är hypotesen om en ”svag Edens lustgård” (24), där DRD4 4R-allelen skulle antas vara gammal och finnas i inhemska populationer, medan 7R-allelen spreds genom expansionen ut ur (och in i) Afrika. I en sådan svag Edens lustgård-hypotes måste positivt urval för DRD4 7R-allelen fortfarande föreslås.
Och även om vi föreslår att ett nytt mutationsursprung och positivt urval bäst förklarar uppgifterna om DRD4 7R-allelen, kan en annan möjlighet inte uteslutas. Med tanke på de mycket osannolika rekombinations-/mutationshändelser som krävs för att generera 7R-allelen från 4R-allelen, är en möjlighet som är värd att överväga import av denna allel från en nära besläktad hominidlinje. Vilken linje det kan vara kan man bara spekulera om, men neandertalpopulationer fanns vid den ungefärliga tidpunkten då 7R-allelen uppstod. Enligt denna modell skulle tiden för sammanväxning av 4R- och 7R-allelen vara mycket gammal, och importen skedde först nyligen, vilket mäts med LD. Självklart kan ytterligare experimentellt arbete klargöra dessa spekulationer.
För DRD4-lokuset är det osannolikt att selektion för en angränsande gen kan förklara den föreslagna selektionen, med tanke på den distinkta och ovanliga DNA-sekvensen hos själva DRD4 7R-allelen. Om DRD4 7R-allelen uppstod för ≈40 000 år sedan kan man fråga sig vad som hände vid den tiden i människans historia? Det är frestande att spekulera i att den stora expansionen av människor som ägde rum vid den tiden, uppkomsten av radikalt ny teknik (den övre paleolitikum) och/eller utvecklingen av jordbruket (24), skulle kunna ha ett samband med ökningen av frekvensen av DRD4 7R-allelen. Kanske var det individer med personlighetsdrag som nyhetssökande, uthållighet osv. som drev expansionen (och den partiella ersättningen). Spekulationen att migration skulle kunna förklara den nuvarande fördelningen av 7R-alleler har föreslagits (34). Förutom ett sådant fenotypiskt urval kan även sexuellt urval vara verksamt. Enligt Darwins ursprungliga definition (36) kommer ”varje fördel som vissa individer har jämfört med andra av samma kön och art enbart när det gäller reproduktion” att leda till ökad avkomma. Om individer med en DRD4 7R-allel har personlighets-/kognitiva egenskaper som ger dem en fördel (flera sexpartners, högre sannolikhet för val av partner etc.) kommer frekvensen av denna allel att expandera snabbt beroende på den kulturella miljön. Kanske kan kulturella skillnader förklara en del av de observerade skillnaderna i frekvensen av DRD4 7R-allelen (3). Det är uppenbart att fastställandet av DRD4-selektionens exakta karaktär och dess biokemiska och beteendemässiga grund väntar på ytterligare experiment. Nya experiment som visar att personer med ADHD och som har denna ovanliga DRD4 7R-allel presterar normalt på kritiska neuropsykologiska uppmärksamhetstester i jämförelse med andra ADHD-proband (6) pekar på endast ett av många områden för framtida undersökningar.
Man kan fråga sig varför en allel som tycks ha genomgått ett starkt positivt urval i mänskliga populationer ändå nu är oproportionerligt representerad hos personer som diagnostiserats med ADHD. Hypotesen om gemensam variant/gemensam sjukdom (16) föreslår att gemensam genetisk variation är relaterad till gemensam sjukdom, antingen för att sjukdomen är en produkt av en ny miljö (så att genotyper som är förknippade med sjukdomen inte eliminerades tidigare) eller för att sjukdomen har små effekter på konditionen (för att den är sent insjuknande). För tidigt uppkomna sjukdomar (t.ex. autism, ADHD osv.) föreslår vi att man undersöker möjligheten att predisponerande alleler i själva verket är föremål för positivt urval och endast resulterar i skadliga effekter när de kombineras med andra miljömässiga/genetiska faktorer. I detta sammanhang är det möjligt att tidigare selektiva begränsningar inte längre verkar på denna gen. Man kan dock också spekulera i att just de egenskaper som kan vara selekterade hos individer som har en DRD4 7R-allel kan ge upphov till beteenden som anses olämpliga i den typiska klassrumsmiljön och därför diagnostiseras som ADHD.