Abstract
Syfte: Att beskriva förekomsten av bilateralt primärt uveal melanom hos två patienter med mutation i genen som kodar för BRCA1-associerat protein 1 (BAP1). Metoder: Retrospektiv journalgranskning av patienter med bilateralt primärt uveal melanom och efterföljande positiv germline BAP1-mutation. Resultat: Det fanns 2 patienter med bilateralt uvealt melanom och positiv bakteriell BAP1-positivitet. Ingen av patienterna uppvisade oculodermal melanocytos. Patient 1 genomgick enucleation av sitt högra öga (OD) vid 44 års ålder för ett 9,6 mm tjockt choroidalmelanom. Han återkom 4 år senare med ett 10,0 mm tjockt choroidalt melanom i vänster öga (OS) och behandlades med plackstrålbehandling. Han hade en stark familjehistoria av cancer, och klinisk testning för bakteriell BAP1-mutation identifierade en patogen mutation i BAP1. Vid uppföljningen efter 18 månader var synskärpan 20/200 OS utan tecken på systemisk metastasering. Patient 2 presenterades ursprungligen vid 54 års ålder med omfattande, diffust irismelanom OD, som inledningsvis behandlades med plackstrålbehandling, men lokalt återfall efter 3 år krävde enukleation. Fyra år senare hittades ett 6,0 mm tjockt ciliarkroppsmelanom OS som framgångsrikt behandlades med plackstrålbehandling. Klinisk testning för bakteriell BAP1-mutation identifierade en patogen mutation i BAP1. Vid 8-årsuppföljningen var synskärpan 20/40 OS utan tecken på lokalt återfall eller systemisk metastasering. Patienten avled till följd av en orelaterad hjärninfarkt. Slutsats: Bilateralt uvealt melanom är ytterst sällsynt. Patienter med bilateralt uveal melanom, särskilt när de sammanfaller med fjärrkontrollerad systemisk cancer eller en familjehistoria av cancer, bör utvärderas för bakteriell BAP1-mutation. Livslång övervakning för relaterade systemiska maligniteter rekommenderas.
© 2019 S. Karger AG, Basel
Etablerade fakta
-
Mutation i BRCA-associerat protein 1 (BAP1) är starkt förknippad med ärftligt uvealmelanom och andra systemiska maligniteter.
-
Däremot har inga gener hittills involverats i patogenesen för bilateralt uvealt melanom.
Novel Insights
-
Två fall av patienter med bilateralt uvealt melanom och germline BAP1-mutation tyder på att BAP1 skulle kunna bidra till patogenesen för bilateralt uvealt melanom.
Introduktion
Uvealt melanom är huvudsakligen en unifokal och unilateral intraokulär tumör , med sällsynta rapporter om multifokala melanom som uppstår i ett öga eller båda ögonen . Det första bilaterala uvealmelanomet publicerades 1959 av Wiesinger et al. , som beskrev en 32-årig kvinna med en familjehistoria av leukemi och bilateralt uvealmelanom. Patienten avled slutligen till följd av leukemi. Senare, 1977, publicerades den andra registreringen av bilateralt uvealt melanom av Shammas och Watzke , som beskrev en 55-årig kvinna med sekventiell utveckling av bilaterala primära choroidala melanom under fyra år. Med hjälp av livstidsrisken för unilateralt uveal melanom och med antagande om en rent stokastisk incidens av melanom extrapolerade Shammas och Watzke incidensen av bilateralt melanom och uppskattade att det skulle förekomma en gång vart 18:e år i USA, med en hastighet av 1 på 50 miljoner kaukasier .
En efterföljande studie från vår avdelning 1996 avslöjade 8 fall av bilateralt uveal melanom i en kohort av 4500 patienter vid Wills Eye Hospital . Denna bilaterala frekvens på 0,18 % var betydligt högre än den som rapporterades av Shammas och Watzke . Av de 8 fallen uppvisade 2 (25 %) bilateral oculodermal melanocytos, ett etablerat predisponerande tillstånd för bilateralt uvealt melanom. De återstående 6 (75 %) fallen uppvisade dock ingen melanocytos, vilket tyder på möjligheten av ett underliggande cancerpredispositionssyndrom .
Nyligen har sekvensering av högt metastaserande uveala melanom identifierat en associerad inaktiverande mutation på genen som kodar för BRCA1-associerat protein 1 (BAP1) . Dessa fynd visar på förlust av BAP1 i uveala melanom och tyder på att det faktiskt kan finnas fler faktorer än slumpen som är ansvariga för bilaterala melanom i uvea. Här rapporterar vi 2 fall av multifokalt och bilateralt uvealmelanom där laboratorieutredningen i slutändan avslöjade germline BAP1-mutation.
Fall 1
En 48-årig kaukasisk man remitterades för ett ciliarkroppsmelanom i vänster öga (OS). Fyra år tidigare hade hans högra öga (OD) enukleerats någon annanstans för multifokalt uvealt melanom. Histopatologisk undersökning av den enukleerade globen OD avslöjade 2 icke sammanhängande melanom av klass 1A med blandade celler genom testning av genuttrycksprofilen. Den kliniska undersökningen OS vid den tidpunkten var enligt uppgift okej. Patienten var i övrigt systemiskt frisk och hade ingen historia av kutant melanom, immunsuppression eller förmodad systemisk malignitet. Familjeanamnesen var signifikant för äggstocks- och blåscancer hos hans mor och bukspottkörtelcancer hos hans farfars farfars farfars farfars farfars farfars farfars far.
Vid vår undersökning var den anoftalmiska högra sockeln frisk utan tecken på tumörrecidiv (fig. 1a). Synskärpan OS var 20/40, med ett intraokulärt tryck på 13 mm Hg och inga tecken på okulär melanocytos. Spaltlampsundersökning avslöjade en ny lesion av ciliarkroppen i vänster öga (fig. 1b). Funduskopiskt fanns det ett pigmenterat iridociliochoroidalt melanom inferonasalt för den optiska skivan med måtten 16,0 × 16,0 mm vid basen. B-scan ultraljud visade ett kavitärt svampformat melanom med en tjocklek på 10,2 mm (fig. 1c). Strålbehandling med jod-125 plack rekommenderades. Den cytogenetiska profilen av tumören visade disomi av kromosomerna 3, 6 och 8. Genetiska tester i ett kliniskt laboratorium identifierade en patogen ramförskjutningsmutation i BAP1, c.1717delC.
Fig. 1.
Fall 1: bilateralt primärt uvealt melanom i BAP1 germline mutation. a Den anoftalmiska sockeln OD efter enucleation (på annan plats) för multifokalt melanom. b Fyra år senare visade spaltlampsundersökning en ny ciliarkroppslesion i vänster öga. c Ultraljud OS visade ett kavitärt svampformat ciliarkroppsmelanom.
Vid uppföljning 18 månader senare dokumenterades tumörregression till 4,0 mm tjocklek. Det fanns inga tecken på systemisk metastasering.
Fall 2
En 54-årig kaukasisk man konstaterades ha en förstorad irislesion OD med sekundärt glaukom, refraktär mot topisk medicinering. Vid remiss var synskärpan 20/30 OD och 20/20 OS, med ett intraokulärt tryck på 30 mm Hg OD och 14 mm Hg OS. Det fanns inga tecken på okulär melanocytos. Undersökningen av vänster öga var normal. Spaltlampsundersökning av OD visade ett platt pigmenterat irismelanom som mätte 4,0 × 4,0 × 2,5 mm i diameter mellan 3:00 och 6:00 och satellitlesioner vid 7:00, 8:00, 9:00 och 10:00 (fig. 2a). Gonioskopi visade 360 grader av tät pigmentering inom vinkeln. Tre år efter behandling med jod-125 plackstrålbehandling ledde lokalt tumörrecidiv till enukleation. Histopatologin bekräftade epitelioidcellsmelanom.
Fig. 2.
Fall 2: bilateralt primärt uvealmelanom vid BAP1 germlinemutation. a Spaltlampsundersökning OD visade diffust irismelanom med tunga pigmentutsöndringar i vinkeln och mindre hyphema. Detta öga behandlades med plackstrålbehandling och senare enukleation. b Sju år efter enukleationen upptäcktes en ny ciliarkroppslesion i det vänstra ögat. c Ultraljud av lesionen OS visade en kupolformad ciliarkroppsmassa.
Fyra år efter enukleationen upptäcktes i det vänstra ögat ett ciliarkroppsmelanom med en diameter på 10 mm (fig. 2b) och en tjocklek på 6,0 mm genom ultraljud (fig. 2c). Den cytogenetiska profilen visade kromosom 3 monosomi, kromosom 6 disomi och kromosom 8q amplifiering. Sekvensanalys av BAP1-genen avslöjade en känd patogen framskjutningsmutation, c.79delG, i exon 3. Vid uppföljning 8 år senare dokumenterades tumörregression till 1,3 mm tjocklek. Det fanns inga tecken på systemisk metastasering. Patienten avled året därpå av en cerebrovaskulär infarkt.
Diskussion
När Shammas och Watzke först extrapolerade incidensen av bilaterala melanom i sin befolkningsbaserade studie, ansågs förekomsten av bilaterala primära uveala melanom vara en sällsynt, slumpmässig händelse, med odds som kunde härledas enbart genom statistik . Tre senare oberoende granskningar av patienter med uveal melanom har dock rapporterat konsekvent högre frekvenser av bilateralt primärt uveal melanom, motsvarande 1,5-2 per 1 000 fall (0,15-0,20 %) av unilateralt primärt uveal melanom . Dessa klinikbaserade översikter kan mer exakt återspegla den verkliga incidensen av bilateralt primärt uveal melanom. Jämfört med en tvärsnittsstudie som är befolkningsbaserad är remisscenterbaserade översikter bättre rustade för att fånga upp sällsynta fall av bilateralitet. Möjligheten att undersöka uppföljningsdata ökar också chansen att identifiera fall med sekventiell involvering av det kontralaterala ögat, som ses oftare än fall med samtidig involvering av båda ögonen. I en systematisk genomgång av 52 fall av bilateralt uvealt melanom presenterades de flesta (69 %) av de bilaterala fallen initialt som unilaterala tumörer, med sekventiell bilateral involvering som inträffade mellan 22 månader och 10 år senare.
Diskrepansen mellan den observerade och den förväntade incidensen av bilateralt melanom kan tyda på förekomsten av predisponerande faktorer för bilaterala tumörer. Miljöfaktorer, såsom bågsvetsning och immunosuppression, har föreslagits . Bilateral oculo(dermal) melanocytos har identifierats som en möjlig riskfaktor för bilateralt uvealt melanom , med befintlig okulär melanocytos beskriven hos 12-25 % av bilaterala uveala melanompatienter .
Den bilaterala förekomsten av en primärcancer i ett parat organ har dock alltid i hög grad föreslagit en ärftlig cancerpredisposition . De vanligaste exemplen är ärftligt bilateralt bröstcancer hos patienter med germina BRCA1- och BRCA2-mutationer , bilateralt njurcellscancer och retinalt hemangioblastom vid von Hippel-Lindau-syndromet (VHL) med germina VHL-mutationer och bilateralt retinoblastom (RB) hos patienter med germina RB1-mutationer . Sådana observationer, tillsammans med diskrepansen mellan den observerade och förväntade frekvensen av bilaterala primära uveala melanom, har fått många att spekulera i en genetisk predisposition .
Och även om inga gener har involverats i patogenesen för bilaterala uveala melanom, har BAP1 identifierats som en gen med hög benägenhet för ärftliga uveala melanom (familjära uveala melanom) . Mutationer i denna gen följer ett autosomalt dominant arvsmönster och orsakar ett spektrum av systemiska maligniteter (BAP1 tumörpredispositionssyndrom) . En analys av 174 fall av patienter med bakteriell BAP1-mutation visade en övervikt för uveal melanom (31 %), följt av malignt mesoteliom (22 %), atypisk Spitz-tumör (18 %), kutantelanom (13 %), njurcellscancer (10 %) och andra . Risken för att utveckla uvealmelanom i närvaro av BAP1 germline mutation uppskattas till upp till 29 % , och det är förknippat med klass 2 uvealmelanomtumörer och dålig överlevnad . Senare publikationer har rapporterat om BAP1 germina mutation hos patienter med familjärt uvealt melanom , multifokalt uvealt melanom i ett enda öga , och tillväxt av nevus till melanom hos en predisponerad patient .
Baserat på vår erfarenhet och rapporter i litteraturen föreslår vi en enkel ”regel om två” som kan fungera som en riktlinje för att överväga BAP1-testning. Vi föreslår att BAP1-testning bör utföras hos patienter med i) två eller flera BAP1-relaterade cancerformer (särskilt uvealt melanom, hudmelanom, njurcellscancer eller malignt mesoteliom) hos en och samma patient, ii) två eller flera misstänkta primära platser för uvealt melanom i ett öga (multifokalt) eller i båda ögonen (bilateralt), eller iii) två eller flera familjemedlemmar (släktingar av första eller andra graden) med BAP1-relaterade cancerformer . En tidig debutålder för BAP1-associerade tumörer bör också motivera att man överväger BAP1-testning .
Båda patienterna i vår serie uppvisade ciliarkroppsmelanom i det kontralaterala ögat, ett fynd som beskrevs av Gupta et al. i en jämförande studie av 507 patienter med uveal melanom, där 1,6 % uppvisade en patogen germlinjebaserad BAP1-mutation. Studien visade en preponderans för ciliarkroppspåverkan hos patienter med BAP1-mutation jämfört med patienter utan (75 vs. 22 %, p = 0,002). Dessutom var risken för metastasering signifikant större med BAP1 germline mutation (71 vs. 18 %, p = 0,003), även om ingen av våra 2 patienter har uppvisat metastasering vid tidig uppföljning.
Teoretiskt sett kan bilaterala uveala melanom bero på metastaser från en primärtumör till det kontralaterala ögat eller från ett icke-okulärt primärt område (t.ex. kutant melanom) till ett eller båda ögonen. I vår serie visade dock en fullständig systemisk utredning varken extraokulära metastaser eller icke-okulära melanom hos någon av patienterna. Båda fallen representerar således sannolikt verkliga fall av primär bilateral sjukdom. Såvitt vi vet är detta den första rapporten om bilateralt uvealt melanom hos patienter med bakteriell BAP1-mutation, vilket följer den förutsägelse som gjordes i vår publikation från 1996 om en ännu oidentifierad ärftlig genetisk predisposition för bilateralt uvealt melanom .
Det bör noteras att den mutation som identifierades hos patient 1, c.1717delC, är en grundläggarmutation som ursprungligen beskrevs av Carbone et al. och sedan dess har rapporterats av andra också . Hos vår patient var denna mutation unikt förknippad med två uveala melanom som var klass 1 och disomi 3, vilket är ovanligt i germina BAP1-patogena mutationer. Det är troligt att biallelisk inaktivering av BAP1 resulterade från mutation eller epigenetisk inaktivering.
Sammanfattningsvis beskriver vi en sällsynt entitet av sekventiellt bilaterala primära uvealmelanom hos 2 patienter med germline BAP1-mutation. Hos patienter med positiv BAP1-mutation bör möjligheten till bilateral sjukdom övervägas vid beslut om enucleation kontra konservativ behandling. Noggrann övervakning av relaterad systemisk cancer rekommenderas.
Acknowledgements
Cytogenetisk konsultation tillhandahölls av Arupa Ganguly, PhD, Genetic Diagnostic Laboratory, University of Pennsylvania (Philadelphia, PA, USA).
Statement of Ethics
Studieprotokollet var undantaget av Wills Eye Hospital Institutional Review Board. Studien genomfördes i enlighet med Helsingforsdeklarationen eller jämförbara etiska normer. Patientens samtycke inhämtades för publicering av sjukdomshistoria och bildbehandling.
Oppenbarhetsförklaring
Stöd tillhandahölls av Eye Tumor Research Foundation, Philadelphia, PA (till C.L.S.). Finansiärerna hade ingen roll i utformningen och genomförandet av studien, i insamlingen, analysen och tolkningen av data samt i förberedelsen, granskningen eller godkännandet av artikeln. Carol L. Shields, MD, hade full tillgång till alla uppgifter i studien och tar ansvar för uppgifternas integritet och noggrannheten i dataanalysen. Ingen av författarna har något konfliktförhållande.
- Shields JA, Shields CL. Intraokulära tumörer: An Atlas and Text. 3rd ed. Philadelphia (PA): Lippincott Wolters Kluwer; 2016. s. 45-59.
- Rao R, Pointdujour-Lim R, Ganguly A, Shields CL. Multifokalt choroidal melanom hos en patient med germline BRCA1-associerat protein 1-mutation. Retin Cases Brief Rep. 2018;12(1):1-4.
Externa resurser
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Wiesinger H, Phipps GW, Guerry D 3rd. Bilateralt melanom i aderhinnan associerat med leukemi och meningiom. Arch Ophthalmol. 1959 Nov;62(5):889-93.
Externa resurser
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Shammas HF, Watzke RC. Bilaterala choroidala melanom. Fallbeskrivning och incidens. Arch Ophthalmol. 1977 Apr;95(4):617-23.
Externa resurser
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Singh AD, Shields CL, Shields JA, De Potter P. Bilateralt primärt uvealt melanom. Otur eller dåliga gener? Ophthalmology. 1996 Feb;103(2):256-62.
Externa resurser
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Scott JF, Vyas R, Galvin J, Gotow E. Primärt bilateralt uvealt melanom: en befolkningsbaserad studie och systematisk genomgång. Clin Exp Ophthalmol. 2018 Jul;46(5):502-10.
Externa resurser
- Pubmed/Medline (NLM)
- Turaka K, Shields CL, Shah CP, Say EA, Shields JA. Bilateralt uvealt melanom hos en bågsvetsare. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2011 Jan;249(1):141-4.
Externa resurser
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Eide N, Garred Ø, Beiske K, Fodstad Ø. Bilaterala uveala melanom med olika genuttryck upptäckta med 7 års intervall. Acta Ophthalmol. 2016 Feb;94(1):99-102.
Externa resurser
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Furuta M, Shields CL, Uysal Y, Shields JA. Bilateralt primärt choroidal melanom som behandlats med bilateral plackstrålbehandling: en rapport om tre fall. Eur J Ophthalmol. 2006 Nov-Dec;16(6):879-82.
Externa resurser
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Harbour JW, Onken MD, Roberson ED, Duan S, Cao L, Worley LA, et al. Frequent mutation of BAP1 in metastasizing uveal melanomas. Science. 2010 Dec;330(6009):1410-3.
Externa resurser
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Abdel-Rahman MH, Pilarski R, Cebulla CM, Massengill JB, Christopher BN, Boru G, et al. Germline BAP1-mutation predisponerar för uveal melanom, lung adenokarcinom, meningiom och andra cancerformer. J Med Genet. 2011 Dec;48(12):856-9.
Externa resurser
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Rai K, Pilarski R, Cebulla CM, Abdel-Rahman MH. Omfattande genomgång av BAP1-tumörpredispositionssyndromet med rapport om två nya fall. Clin Genet. 2016 Mar;89(3):285-94.
Externa resurser
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Cebulla CM, Binkley EM, Pilarski R, Massengill JB, Rai K, Liebner DA, et al. Analysis of BAP1 germline gene mutation in young uveal melanoma patients. Ophthalmic Genet. 2015 Jun;36(2):126-31.
Externa resurser
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Bhouri L, Lumbroso L, Levy C, Dendale R, Asselain B, Plancher C, et al. . J Fr Ophtalmol. 2003 Feb;26(2):149-53.
Externa resurser
- Pubmed/Medline (NLM)
- Shields CL, Kaliki S, Furuta M, Mashayekhi A, Shields JA. Kliniskt spektrum och prognos för uvealt melanom baserat på ålder vid presentation i 8 033 fall. Retina. 2012 Jul;32(7):1363-72.
Externa resurser
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Buda G, Romagnoli MC, Galimberti S, Figus M, Papineschi F, Nardi M, et al. Simultaneous appearance of acute myeloid leukemia in a patient with bilateral primary uveal melanoma. Melanoma Res. 2006 Oct;16(5):467-8.
Externa resurser
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Gonder JR, Shields JA, Shakin JL, Albert DM. Bilateral okulär melanocytos med malignt melanom i aderhinnan. Br J Ophthalmol. 1981 Dec;65(12):843-5.
Externa resurser
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Honavar SG, Shields CL, Singh AD, Demirci H, Rutledge BK, Shields JA, et al. Two discrete choroidal melanomas in an eye with ocular melanocytosis. Surv Ophthalmol. 2002 Jan-Feb;47(1):36-41.
Externa resurser
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Den Otter W, Koten JW, Van der Vegt BJ, Beemer FA, Boxma OJ, De Graaf PW, et al. Ärftlig cancer och dess kliniska implikationer: en översikt. Anticancer Res. 1990 Mar-Apr;10 2B:489-95.
Externa resurser
- Pubmed/Medline (NLM)
- Valencia OM, Samuel SE, Viscusi RK, Riall TS, Neumayer LA, Aziz H. The role of genetic testing in patients with breast cancer: a review. JAMA Surg. 2017 Jun;152(6):589-94.
Externa resurser
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Agaimy A, Hartmann A. . Pathologe. 2016 Mar;37(2):134-43. Tyska.
Externa resurser
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Masoomian B, Shields JA, Mashayekhi A, Ganguly A, Shields CL. Tillväxt av förmodad choroidal nevus till melanom under 4 år hos BAP1 tumörpredispositionssyndrom. Retin Cases Brief Rep. 2018. DOI: 10.1097/ICB.0000000000000772. Epub ahead of print.
Externa resurser
- Crossref (DOI)
- Gupta MP, Lane AM, DeAngelis MM, Mayne K, Crabtree M, Gragoudas ES, et al. Kliniska egenskaper hos uveala melanom hos patienter med germina BAP1-mutationer. JAMA Ophthalmol. 2015 Aug;133(8):881-7.
Externa resurser
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Carbone M, Flores EG, Emi M, Johnson TA, Tsunoda T, Behner D, et al. Kombinerade genetiska och genealogiska studier avslöjar en stor släkt med BAP1-cancersyndromet som går nio generationer tillbaka till en gemensam förfader från 1700-talet. PLoS Genet. 2015 Dec;11(12):e1005633.
Externa resurser
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Rai K, Pilarski R, Boru G, Rehman M, Saqr AH, Massengill JB, et al. Germline BAP1 alterations in familial uveal melanom. Gener Kromosomer Cancer. 2017 Feb;56(2):168-74.
Externa resurser
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
Författarkontakter
Carol L. Shields, MD
Ocular Oncology Service
840 Walnut Street, Suite 1440
Philadelphia, PA 19107 (USA)
E-post [email protected]
Artikel/Publikationsuppgifter
Received: 08 juni 2018
Antagen: Mars 08, 2019
Publicerad online: Juni 04, 2019
Uppsättningsdatum: Januari 2020
Antal tryckta sidor: Antal tryckta sidor: 5
Antal figurer:: 1: 2
Antal tabeller: 0
ISSN: 2296-4681 (Print)
eISSN: 2296-4657 (Online)
För ytterligare information: https://www.karger.com/OOP
Upphovsrätt / Läkemedelsdosering / Ansvarsfriskrivning
Upphovsrätt: Alla rättigheter förbehållna. Ingen del av denna publikation får översättas till andra språk, reproduceras eller användas i någon form eller på något sätt, elektroniskt eller mekaniskt, inklusive fotokopiering, inspelning, mikrokopiering eller genom något system för lagring och hämtning av information, utan skriftligt tillstånd från utgivaren.
Läkemedelsdosering: Författarna och förlaget har gjort sitt yttersta för att se till att läkemedelsval och dosering som anges i denna text överensstämmer med aktuella rekommendationer och praxis vid tidpunkten för publiceringen. Med tanke på pågående forskning, förändringar i statliga bestämmelser och det ständiga flödet av information om läkemedelsbehandling och läkemedelsreaktioner uppmanas läsaren dock att kontrollera bipacksedeln för varje läkemedel för eventuella förändringar i indikationer och dosering och för tillagda varningar och försiktighetsåtgärder. Detta är särskilt viktigt när det rekommenderade medlet är ett nytt och/eller sällan använt läkemedel.
Disclaimer: Uttalandena, åsikterna och uppgifterna i denna publikation är enbart de enskilda författarnas och bidragsgivarnas och inte utgivarnas och redaktörernas. Förekomsten av annonser eller/och produktreferenser i publikationen är inte en garanti, ett stöd eller ett godkännande av de produkter eller tjänster som annonseras eller av deras effektivitet, kvalitet eller säkerhet. Utgivaren och redaktören/redaktörerna frånsäger sig allt ansvar för eventuella skador på personer eller egendom till följd av idéer, metoder, instruktioner eller produkter som det hänvisas till i innehållet eller annonser.