De flesta nuvarande behandlingar för depression är inriktade på serotoninsystemet, en kemisk budbärare som spelar en roll för humöret (även om det också spelar en roll för många, många andra saker). De flesta av de antidepressiva läkemedel som finns på marknaden (t.ex. Prozac, Celexa och Zoloft) som riktar sig mot serotonin gör det genom att blockera återvinningen av serotonin, vilket gör att det stannar kvar i utrymmena mellan neuronerna och låter det vara aktivt mycket längre än vad det annars skulle kunna vara.
Problemet är att dessa läkemedel tar lång tid att verka. Ofta många veckor. Under den tiden kan patienterna bli frustrerade när biverkningarna inträffar och de nödvändiga effekterna uteblir. Patienterna kan befinna sig i en mycket desperat situation när de först börjar med medicinering, och varje extra tid innan läkemedlen fungerar blir så mycket farligare. Det kan hända att läkemedlen inte fungerar alls, vilket gör att läkare och patienter måste gå igenom hela den veckolånga processen om och om igen.
Forskare letar efter nya antidepressiva mekanismer och försöker skapa effektivare läkemedel. Men det finns olika sätt att gå tillväga. Man kan gå ut och leta efter ett helt nytt sätt att fungera, men man kan också leta efter sätt att få de nuvarande läkemedlen att fungera snabbare.
En måltavla som kan hjälpa antidepressiva läkemedel att fungera snabbare är en av de många receptorerna för serotonin, 5-HT1A-receptorn. Receptorer är proteiner som sitter på cellytor och binder kemikalier. När de binder en kemikalie orsakar de en förändring, kanske genom att öppna en kanal eller starta en signal som får en neuron att starta mer eller mindre. Vad en receptor gör beror på dess typ, men också på var i hjärnan den är placerad och på vilken typ av cell.
5-HT1A-receptorn är ett exempel på detta. Den finns i hela hjärnan, ibland som en autoreceptor på en serotoninneuron (t.ex. i hjärnans dorsala raphe-region) för att ge återkoppling till cellen. Ibland finns den på andra neuroner i cortex, där den har olika effekter. Men dess roll som autoreceptor kan vara viktig för antidepressiva läkemedel.
De flesta antidepressiva medel ökar nivåerna av serotonin som finns tillgängligt i hjärnan. Det innebär att det träffar receptorer oftare. I den dorsala raphen, som producerar en stor del av serotoninet i hjärnan, finns 5-HT1A-receptorer som ger återkoppling. När serotonin träffar dem signalerar de att det finns tillräckligt med serotonin och raphe dem lättar lite på frisättningen. Det är bra i ett normalt tillstånd, men i en deprimerad hjärna som behandlas med antidepressiva medel kämpar den mot de antidepressiva medlen. Mer serotonin stannar kvar, ja, men mindre frisätts också, eftersom 5-HT1A-receptorerna ger återkoppling. Detta gör det antidepressiva medlet mindre effektivt än vad det skulle kunna vara. På lång sikt kommer 5-HT1A-receptorerna, som drabbas för hårt av allt extra serotonin på grund av antidepressiva medel, att desensibiliseras, och raphe-serotonincellerna kommer att avfyras i mer normal takt. Detta ökar ytterligare serotoninnivåerna när 5-HT1A-receptorerna inte längre ”arbetar mot” det antidepressiva medlet. Så om man på konstgjord väg kunde desensibilisera 5-HT1A-receptorer omedelbart, skulle det i teorin kunna hjälpa antidepressiva medel att verka snabbare och öka serotoninnivåerna ytterligare genom att stoppa den vanliga återkopplingen från att äga rum.
Det finns ett par läkemedel på marknaden som slår mot 5-HT1A-receptorer (t.ex. buspiron och vilazodon). Men dessa är inte enbart 5-HT1A-läkemedel, de har många andra effekter. Skulle det kunna räcka med att enbart slå på 5-HT1A, och endast i raphe, för att skapa antidepressiva liknande effekter? Det är svårt att säga. I en traditionell knockoutmus måste man slå ut receptorn i hela hjärnan. Man kan inte begränsa det till en hjärnregion.
Men det finns mer än ett sätt att få saker och ting gjorda. Och om du använder ett litet interfererande RNA kan du begränsa hjärnregionen och ta reda på vad 5-HT1A i raphe gör.
Ferres-Coy et al. ”Acute 5-HT1A autoreceptor knockdown increases antidepressant
responses and serotonin release in stressful conditions” Psychopharmacology, 2013.
Författarna till den här studien ville titta specifikt på 5-HT1A-receptorns roll i raphe, för att se om det skulle kunna ge antidepressiva effekter att slå ner just raphe 5-HT1A-receptorerna. För att göra detta använde de något som kallas små interfererande RNA. Dessa korta RNA-sekvenser kan stoppa uttrycket av gener, inklusive gener för saker som receptorproteiner. Om man ger dem lokalt till en mus, till exempel i en viral vektor som är riktad mot ett specifikt område i hjärnan, kan man begränsa effekterna av interferensen till ett litet område, så att endast receptorerna i det området slås ut.
Du kan se effekterna i fotot ovan. På de två översta raderna finns injektionen med fordonet och injektionen med slumpmässigt RNA. Uttrycket av 5-HT1A-receptorerna (som visas i färgdiagrammet), såg likadant ut för båda. Men för den nedersta raden kan du se en tom fläck (med pilen som pekar på den). Det är den grupp som fick det lilla interfererande RNA:t. Du kan se att i det lilla område där viruset spreds, dorsal raphe, finns det en stor minskning av ”glöd”, vilket tyder på en minskning av 5-HT1A-receptorer. Och det sker snabbt, ungefär en dag efter injektionen.
Men vilka effekter har det? I teorin, om 5-HT1A-receptorerna i detta område kontrollerar serotoninfrisättningen, borde mössen inte reagera på 5-HT1A-läkemedel. Det kommer inte att finnas några receptorer att träffa. Ingen återkoppling att ge.
Det verkar faktiskt fungera på det sättet. Ovan (figur 4 A från artikeln) kan du se nivåerna av serotonin hos normala möss (vita cirklar), möss som fått nonsens-RNA (vita fyrkanter), möss som fått small interfering RNA (svarta fyrkanter) och möss som fått 5-HT1A-receptorer utslagna överallt (svarta cirklar). Du kan se att när kontrollmöss får en 5-HT1A-agonist minskar deras serotoninnivåer, 5-HT1A-agonisten främjar återkoppling och raphe upphör med serotoninproduktionen. Men i 5-HT1A knockout och de som fick små interfererande RNA förblev serotoninnivåerna normala. Det finns ingen återkoppling att ge, inga 5-HT1A-receptorer att ge den.
Men påverkar detta beteendet? För att ta reda på detta tittade författarna på ångesttester och antidepressiva tester. Medan det lilla interfererande RNA:t inte hade någon effekt på ångesttester, gjorde det lilla interfererande RNA:t stor skillnad i antidepressiva tester (inklusive tvångssimning och svansupphängning).
Ovanför kan du se svansupphängningstestet för antidepressiv effekt. Du kan se att både 5-HT1A knockout överallt och den som är specifik för raphe (med det lilla interfererande RNA) tillbringade mindre tid orörlig än kontrollen, vilket tyder på att en minskning av 5-HT1A-uttrycket i raphe ger antidepressiva liknande effekter hos möss. De hade också ett starkare serotoninsvar på antidepressiva medel. Utan återkoppling lät de antidepressiva medlen serotoninet regera.
Och detta hände snabbt. Uttrycket av 5-HT1A-receptorn var nere på en dag! Om vi kan få de små interfererande RNA-mekanismerna redo att användas på människor kan de vara ett sätt att hjälpa till att få antidepressiva medel att fungera snabbare och bättre än vad de gör för närvarande. Det skulle vara att använda ett RNA som slår ut en receptor för att höja humöret.
Detta är uppenbarligen långt ifrån kliniken, men det är en intressant infallsvinkel, ett direkt angrepp på 5-HT1A-receptorn för att få de nuvarande antidepressiva medlen att fungera. Och när vi letar efter ett bra antidepressivt medel tar vi vad vi kan få.