VARNINGAR
Inkluderat som en del av avsnittet ”Försiktighetsåtgärder”
Försiktighetsåtgärder
Självmordsbeteende och självmordstankar
Antiepileptiska läkemedel (AED), inklusive APTIOM, ökar risken för självmordstankar eller självmordsbeteende hos patienter som tar dessa läkemedel oavsett indikation. Patienter som behandlas med någon AED för någon indikation ska övervakas för uppkomst eller försämring av depression, självmordstankar eller självmordsbeteende och/eller ovanliga förändringar i humör eller beteende.
Poolade analyser av 199 placebokontrollerade kliniska prövningar (mono- och tilläggsbehandling) av 11 olika AED:er visade att patienter som randomiserats till en av AED:erna hade ungefär dubbelt så hög risk (justerad relativ risk 1,8, 95 % konfidensintervall : 1,2, 2,7) för självmordstankar eller suicidalt beteende jämfört med patienter som randomiserats till placebo. I dessa prövningar, som hade en medianbehandlingstid på 12 veckor, var den uppskattade incidensen av suicidalt beteende eller självmordstankar bland 27 863 AED-behandlade patienter 0,43 %, jämfört med 0,24 % bland 16 029 placebobehandlade patienter, vilket motsvarar en ökning med ungefär ett fall av suicidalt tänkande eller beteende för varje 530 behandlade patienter. Det förekom fyra självmord hos läkemedelsbehandlade patienter i prövningarna och inget hos placebobehandlade patienter, men antalet händelser är för litet för att man ska kunna dra någon slutsats om läkemedels effekt på självmord.
Den ökade risken för självmordstankar eller självmordsbeteende med AED:er observerades så tidigt som en vecka efter det att behandlingen med AED:er påbörjats och kvarstod under hela den behandlingstid som bedömdes. Eftersom de flesta studier som ingick i analysen inte sträckte sig längre än 24 veckor kunde risken för självmordstankar eller självmordsbeteende efter 24 veckor inte bedömas.
Risken för självmordstankar eller självmordsbeteende var generellt sett konsekvent bland läkemedlen i de data som analyserades. Fyndet av ökad risk med AED med varierande verkningsmekanismer och inom en rad indikationer tyder på att risken gäller för alla AED som används för alla indikationer. Risken varierade inte nämnvärt beroende på ålder (5-100 år) i de analyserade kliniska prövningarna.
Tabell 3 visar den absoluta och relativa risken per indikation för alla utvärderade AED:er.
Tabell 3: Risk för självmordstankar eller självmordsbeteenden efter indikation för antiepileptika i den poolade analysen
| Indikation | Placebo-patienter med händelser per 1 000 patienter | Läkemedelspatienter med händelser per 1 000 patienter | Relativ risk: Incidens av händelser hos läkemedelspatienter/incidens hos placebopatienter | Riskskillnader: Ytterligare läkemedelspatienter med händelser per 1000 patienter |
| Epilepsi | 1,0 | 3,4 | 3,5 | 2,4 |
| Psykiatrisk | 5,7 | 8.5 | 1.5 | 2.9 |
| Andra | 1.0 | 1.8 | 1.9 | 0.9 |
| Total | 2.4 | 4.3 | 1.8 | 1,9 |
Den relativa risken för självmordstankar eller självmordsbeteende var högre i kliniska prövningar på patienter med epilepsi än i kliniska prövningar på patienter med psykiatriska eller andra tillstånd, men de absoluta riskskillnaderna var likartade för epilepsi- och psykiatriska indikationer.
Den som överväger att förskriva APTIOM eller någon annan AED måste väga denna risk mot risken för obehandlad sjukdom. Epilepsi och många andra sjukdomar för vilka AED förskrivs är i sig förknippade med morbiditet och mortalitet och en ökad risk för självmordstankar och självmordsbeteende. Om självmordstankar och självmordsbeteende skulle dyka upp under behandlingen måste förskrivaren överväga om uppkomsten av dessa symtom hos en viss patient kan vara relaterad till den sjukdom som behandlas.
Patienter, deras vårdgivare och familjer bör informeras om att AED ökar risken för suicidtankar och suicidalt beteende och bör informeras om behovet av att vara uppmärksam på uppkomsten eller försämring av tecken och symtom på depression, ovanliga förändringar i humör eller beteende eller uppkomsten av suicidtankar, suicidalt beteende eller tankar om självskadebeteende. Beteenden som ger anledning till oro ska omedelbart rapporteras till sjukvården.
Seriösa dermatologiska reaktioner
Seriösa dermatologiska reaktioner inklusive Stevens-Johnsons syndrom (SJS) och toxisk epidermal nekrolys (TEN) har rapporterats i samband med användning av APTIOM. Allvarliga och ibland dödliga dermatologiska reaktioner, inklusive TEN och SJS, har också rapporterats hos patienter som använder oxkarbazepin eller karbamazepin som är kemiskt besläktade med APTIOM. Rapporteringsfrekvensen för dessa reaktioner i samband med användning av oxkarbazepin överstiger uppskattningarna av bakgrundsincidensen med en faktor 3 till 10 gånger. Rapporteringsfrekvensen för Aptiom har inte fastställts.
Riskfaktorer för utveckling av allvarliga och potentiellt dödliga dermatologiska reaktioner vid användning av APTIOM har inte identifierats.
Om en patient utvecklar en dermatologisk reaktion när han eller hon tar APTIOM, ska man upphöra med användningen av APTIOM, såvida inte reaktionen uppenbarligen inte är läkemedelsrelaterad. Patienter med en tidigare dermatologisk reaktion med oxkarbazepin, karbamazepin eller APTIOM ska normalt inte behandlas med APTIOM .
Läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom (DRESS)/multiorganöverkänslighet
Läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom (DRESS), även känd som multiorganöverkänslighet, har rapporterats hos patienter som tar APTIOM. DRESS kan vara dödlig eller livshotande. DRESS uppvisar vanligtvis, men inte uteslutande, feber, utslag och/eller lymfadenopati, i samband med engagemang i andra organsystem, såsom hepatit, nefrit, hematologiska avvikelser, myokardit eller myosit som ibland liknar en akut virusinfektion. Eosinofili förekommer ofta. Eftersom denna sjukdom är varierande i sitt uttryck kan andra organsystem som inte nämns här vara involverade. Det är viktigt att notera att tidiga manifestationer av överkänslighet, t.ex. feber eller lymfadenopati, kan förekomma även om utslag inte är uppenbart. Om sådana tecken eller symtom förekommer ska patienten utvärderas omedelbart. APTIOM ska avbrytas och inte återupptas om en alternativ etiologi för tecknen eller symtomen inte kan fastställas. Patienter med en tidigare DRESS-reaktion med antingen oxkarbazepin eller APTIOM ska inte behandlas med APTIOM .
Anafylaktiska reaktioner och angioödem
Sällsynta fall av anafylaxi och angioödem har rapporterats hos patienter som tar APTIOM. Anafylaxi och angioödem i samband med larynxödem kan vara dödliga. Om en patient utvecklar någon av dessa reaktioner efter behandling med APTIOM ska läkemedlet sättas ut. Patienter med en tidigare reaktion av anafylaktisk typ med antingen oxkarbazepin eller APTIOM ska inte behandlas med APTIOM .
Hyponatremi
Kliniskt signifikant hyponatremi (natrium <125 mEq/L) kan utvecklas hos patienter som tar APTIOM. Mätning av serumnatrium- och kloridnivåer bör övervägas under underhållsbehandling med APTIOM, särskilt om patienten får andra läkemedel som är kända för att sänka serumnatriumnivåerna, och bör utföras om symtom på hyponatremi utvecklas (t.ex. illamående/kräkningar, illamående, huvudvärk, letargi, förvirring, irritabilitet, muskelsvaghet/spasmer, obtundation eller ökning av anfallsfrekvens eller svårighetsgrad). Fall av symtomatisk hyponatremi och syndrom med olämplig sekretion av antidiuretiskt hormon (SIADH) har rapporterats under användning efter marknadsintroduktion. I kliniska prövningar fick patienter vars behandling med APTIOM avbröts på grund av hyponatremi i allmänhet en normalisering av serumnatrium inom några dagar utan ytterligare behandling.
I de kontrollerade adjunktiva epilepsiprövningarna för vuxna hade 4/415 patienter (1,0 %) som behandlades med 800 mg och 6/410 (1,5 %) patienter som behandlades med 1200 mg APTIOM minst ett serumnatriumvärde som var lägre än 125 mEq/L, jämfört med ingen av patienterna som tilldelades placebo. En högre andel APTIOM-behandlade patienter (5,1 %) än placebobehandlade patienter (0,7 %) upplevde minskningar av natriumvärden på mer än 10 mEq/L. Dessa effekter var dosrelaterade och uppträdde i allmänhet inom de första 8 veckorna av behandlingen (så tidigt som efter 3 dagar). Allvarliga, livshotande komplikationer rapporterades med APTIOM-associerad hyponatremi (så lågt som 112 mEq/L) inklusive kramper, allvarligt illamående/kräkningar som ledde till uttorkning, allvarlig gånginstabilitet och skador. Vissa patienter krävde sjukhusvård och avbrytande av APTIOM. Samtidig hypokloremi förekom också hos patienter med hyponatremi. Hyponatremi observerades också i prövningar av monoterapi för vuxna och i pediatriska prövningar. Beroende på hyponatremiens svårighetsgrad kan dosen av APTIOM behöva minskas eller avbrytas.
Neurologiska biverkningar
Svindel och störningar i gång och koordination
APTIOM orsakar dosrelaterade ökningar av biverkningar relaterade till yrsel och störningar i gång och koordination (yrsel, ataxi, yrsel, svindel, balansrubbning, gångstörning, nystagmus och onormal samordning) . I kontrollerade adjunktiva epilepsiförsök hos vuxna rapporterades dessa händelser hos 26 % och 38 % av de patienter som randomiserats att få APTIOM i doser på 800 mg respektive 1200 mg/dag, jämfört med 12 % av de placebobehandlade patienterna. Händelser relaterade till yrsel och störningar i gång och koordination var oftare allvarliga hos APTIOM-behandlade patienter än hos placebobehandlade patienter (2 % jämfört med 0 %) och ledde oftare till att studien avbröts hos APTIOM-behandlade patienter än hos placebobehandlade patienter (9 % jämfört med 0,7 %). Det fanns en ökad risk för dessa biverkningar under titreringsperioden (jämfört med underhållsperioden) och det kan också finnas en ökad risk för dessa biverkningar hos patienter 60 år och äldre jämfört med yngre vuxna. Illamående och kräkningar förekom också i samband med dessa händelser. Biverkningar relaterade till yrsel och störningar i gång och koordination observerades också i försök med monoterapi för vuxna och i pediatriska försök.
Incidensen av yrsel var större vid samtidig användning av APTIOM och karbamazepin jämfört med användning av APTIOM utan karbamazepin i försök för vuxna och pediatriska försök. Överväg därför dosförändringar av både APTIOM och karbamazepin om dessa läkemedel används samtidigt .
Somnolens och trötthet
APTIOM orsakar dosberoende ökningar av somnolens och trötthetsrelaterade biverkningar (trötthet, asteni, illamående, hypersomni, sedation och letargi). I de kontrollerade adjunktiva epilepsistudierna för vuxna rapporterades dessa händelser hos 13 % av placebopatienterna, 16 % av de patienter som randomiserats för att få 800 mg/dag APTIOM och 28 % av de patienter som randomiserats för att få 1200 mg/dag APTIOM. Somnolens- och trötthetsrelaterade händelser var allvarliga hos 0,3 % av APTIOM-behandlade patienter (och 0 placebopatienter) och ledde till avbrott hos 3 % av APTIOM-behandlade patienter (och 0,7 % av placebobehandlade patienter). Somnolens- och trötthetsrelaterade reaktioner observerades också i prövningar av monoterapi hos vuxna och i pediatriska prövningar.
Kognitiv dysfunktion
APTIOM orsakar dosberoende ökningar av kognitionsrelaterade händelser som rör kognitiv dysfunktion hos vuxna (minnesstörning, uppmärksamhetsstörning, minnesförlust, förvirringstillstånd, afasi, talstörning, långsamhet i tankeverksamheten, desorientering och psykomotorisk retardation). I de kontrollerade adjunktiva epilepsistudierna för vuxna rapporterades dessa händelser hos 1 % av placebopatienterna, 4 % av de patienter som randomiserats för att få 800 mg/dag APTIOM och 7 % av de patienter som randomiserats för att få 1200 mg/dag APTIOM. Händelser relaterade till kognitiv dysfunktion var allvarliga hos 0,2 % av APTIOM-behandlade patienter (och 0,2 % av placebopatienter) och ledde till avbrott hos 1 % av APTIOM-behandlade patienter (och 0,5 % av placebobehandlade patienter). Händelser med kognitiv dysfunktion observerades också i prövningar av monoterapi hos vuxna.
Visuella förändringar
APTIOM orsakar dosberoende ökningar av händelser relaterade till visuella förändringar inklusive diplopi, suddig syn och nedsatt syn. I de kontrollerade adjunktiva epilepsistudierna för vuxna rapporterades dessa händelser hos 16 % av de patienter som randomiserats att få APTIOM jämfört med 6 % av placebopatienterna. Ögonhändelserna var allvarliga hos 0,7 % av APTIOM-behandlade patienter (och 0 placebopatienter) och ledde till avbrott hos 4 % av APTIOM-behandlade patienter (och 0,2 % av placebobehandlade patienter). Det fanns en ökad risk för dessa biverkningar under titreringsperioden (jämfört med underhållsperioden) och även hos patienter 60 år och äldre (jämfört med yngre vuxna). Incidensen av diplopi var högre vid samtidig användning av APTIOM och karbamazepin jämfört med användning av APTIOM utan karbamazepin (upp till 16 % respektive 6 %) . Liknande biverkningar relaterade till synförändringar observerades också i försök med monoterapi för vuxna och i pediatriska försök.
Farliga aktiviteter
Förskrivare bör avråda patienterna från att ägna sig åt farliga aktiviteter som kräver mental vakenhet, t.ex. att använda motorfordon eller farliga maskiner, tills effekten av APTIOM är känd.
Uttag av Aeds
Som med alla antiepileptiska läkemedel ska APTIOM sättas ut gradvis på grund av risken för ökad anfallsfrekvens och status epilepticus, men om uttag behövs på grund av en allvarlig biverkning kan ett snabbt utsättande övervägas.
Läkemedelsinducerad leverskada
Hepatiska effekter, från milda till måttliga förhöjningar av transaminaser (>3 gånger den övre normalgränsen) till sällsynta fall med samtidiga förhöjningar av totalbilirubin (>2 gånger den övre normalgränsen) har rapporterats vid användning av APTIOM. Grundläggande utvärderingar av leverlaboratorietester rekommenderas. Kombinationen av transaminasförhöjningar och förhöjt bilirubin utan tecken på obstruktion är allmänt erkänd som en viktig prediktor för allvarlig leverskada. APTIOM ska avbrytas hos patienter med gulsot eller andra tecken på allvarlig leverskada (t.ex. laboratoriebevis).
Abnormala sköldkörtelfunktionstester
Dosberoende minskningar av serumvärdena för T3 och T4 (fria och totala) har observerats hos patienter som tar APTIOM. Dessa förändringar var inte förknippade med andra onormala sköldkörtelfunktionstester som tyder på hypotyreos. Onormala sköldkörtelfunktionstester ska utvärderas kliniskt.
Hematologiska biverkningar
Sällsynta fall av pancytopeni, agranulocytos och leukopeni har rapporterats under användning efter marknadsintroduktion hos patienter som behandlats med APTIOM. Avbrytande av APTIOM bör övervägas hos patienter som utvecklar pancytopeni, agranulocytos eller leukopeni.
Information om patientrådgivning
Se FDA-godkänd patientmärkning (PATIENTINFORMATION).
Informera patienter och vårdnadshavare om att en läkemedelsguide finns tillgänglig och instruera dem att läsa läkemedelsguiden innan de tar APTIOM. Informera patienter och vårdgivare om att APTIOM endast ska tas enligt föreskrift.
Självmordsbeteende och självmordstankar
Rådgiva patienter, deras vårdgivare och familjer att AED, inklusive APTIOM, kan öka risken för självmordstankar och självmordsbeteende och informera dem om behovet av att vara vaksamma på uppkomsten eller försämringen av symtom på depression, ovanliga förändringar i humör eller beteende eller uppkomsten av självmordstankar, självmordstankar, självmordsbeteende eller tankar om självskada. Instruera patienter, vårdgivare och familjer att omedelbart rapportera beteenden som ger anledning till oro till vårdgivare .
Seriösa dermatologiska reaktioner
Informera patienter och vårdgivare om risken för potentiellt dödliga allvarliga hudreaktioner. Utbilda patienter och vårdgivare om de tecken och symtom som kan signalera en allvarlig hudreaktion. Instruera patienter och vårdgivare att omedelbart konsultera sin vårdgivare om en hudreaktion inträffar under behandling med APTIOM .
Dress/överkänslighet mot flera organ
Informera patienter och vårdgivare om att feber i samband med tecken på involvering av andra organsystem (t.ex,
Anafylaktiska reaktioner och angioödem
Informera patienter och vårdgivare om livshotande symtom som tyder på anafylaxi eller angioödem (svullnad i ansiktet, ögonen, läpparna, tungan, svullnad i ansiktet, ögonen, läpparna, tungan eller svårighet att svälja eller andas) som kan inträffa med APTIOM. Instruera dem att omedelbart rapportera dessa symtom till sin vårdgivare .
Hyponatremi
Visa patienter och vårdgivare att APTIOM kan sänka serumnatriumkoncentrationen, särskilt om de tar andra läkemedel som kan sänka natrium. Rådge patienter och vårdgivare att rapportera symtom på låg natriumhalt såsom illamående, trötthet, energilöshet, irritabilitet, förvirring, muskelsvaghet/spasmer eller mer frekventa eller allvarligare kramper .
Neurologiska biverkningar
Rådge patienter och vårdgivare att APTIOM kan orsaka yrsel, gångstörningar, somnolens/trötthet, kognitiv dysfunktion och synförändringar. Dessa biverkningar, om de observeras, är mer sannolika att inträffa under titreringsperioden jämfört med underhållsperioden. Rådge patienterna att inte köra bil eller använda maskiner tills de har fått tillräcklig erfarenhet av APTIOM för att bedöma om det påverkar deras förmåga att köra bil eller använda maskiner negativt .
Avbrytande av Aptiom
Rådge patienter och vårdgivare att inte avbryta användningen av APTIOM utan att samråda med sin vårdgivare. APTIOM ska dras tillbaka gradvis för att minimera risken för ökad anfallsfrekvens och status epilepticus .
Hematologiska biverkningar
Visa patienter och vårdgivare att det har förekommit sällsynta rapporter om blodsjukdomar som rapporterats hos patienter som behandlats med APTIOM. Instruera patienterna att omedelbart konsultera sin läkare om de upplever symtom som tyder på blodsjukdomar .
Interaktion med orala preventivmedel
Informera patienter och vårdgivare om att APTIOM avsevärt kan minska effekten av hormonella preventivmedel. Rekommendera att kvinnliga patienter i fertil ålder använder ytterligare eller alternativa icke-hormonella preventivmedel under behandling med APTIOM och efter att behandlingen har avbrutits under minst en menstruationscykel eller tills de får andra instruktioner av sin vårdgivare .
Graviditetsregister
Att uppmuntra patienterna att anmäla sig till det nordamerikanska graviditetsregistret för antiepileptiska läkemedel om de blir gravida. Detta register samlar in information om säkerheten hos AEDs under graviditet. För att registrera sig kan patienterna ringa 1-888-233-2334 (gratis) .
Nonklinisk toxikologi
Karcinogenes, mutagenes, försämrad fertilitet
Karcinogenes
I en tvåårig karcinogenicitetsstudie på möss administrerades eslicarbazepinacetat oralt i doser på 100, 250 och 600 mg/kg/dag. En ökning av incidensen av hepatocellulära adenom och karcinom observerades vid 250 och 600 mg/kg/dag hos hanar och vid 600 mg/kg/dag hos honor. Den dos som inte förknippas med en ökning av tumörer (100 mg/kg/dag) är mindre än MRHD (1600 mg/dag för monoterapi) på mg/m2-basis.
Mutagenes
Eslicarbazepinacetat och eslicarbazepin var inte mutagena i in vitro Ames-analysen. I in vitro-analyser i däggdjursceller var eslicarbazepinacetat och eslicarbazepin inte klastogena i lymfocyter från mänskligt perifert blod; eslicarbazepinacetat var dock klastogent i CHO-celler (Chinese hamster ovary), med och utan metabolisk aktivering. Eslicarbazepinacetat var positivt i in vitro muslymfom tk-analysen i avsaknad av metabolisk aktivering. Eslicarbazepinacetat var inte klastogent i in vivo musmikronukleusassay.
Fertilitetsnedsättning
När eslicarbazepinacetat (150, 350 och 650 mg/kg/dygn) administrerades oralt till han- och honmöss före och under hela parningsperioden, och som fortsatte hos honorna till dräktighetsdag 6, fanns det en ökning av embryoletaliteten vid alla doser. Den lägsta testade dosen är mindre än MRHD på mg/m2-basis.
När eslicarbazepinacetat (65, 125, 250 mg/kg/dygn) administrerades oralt till han- och honråttor före och under hela parningsperioden, och som fortsätter hos honor till implantation, observerades en förlängning av östruscykeln vid den högsta testade dosen. Data från råttor är av osäker relevans för människor på grund av skillnader i metabolisk profil mellan arter.
Användning hos specifika populationer
Graviditet
Register över exponering under graviditet
Det finns ett register över exponering under graviditet som övervakar utfallet av graviditet hos kvinnor som exponerats för AEDs, såsom APTIOM, under graviditet. Uppmuntra kvinnor som tar APTIOM under graviditeten att registrera sig i North American Antiepileptic Drug (NAAED) Pregnancy Registry genom att ringa 1-888-233-2334 eller besöka http://www.aedpregnancyregistry.org.
Risksammanfattning
Begränsade tillgängliga data med APTIOM-användning hos gravida kvinnor är otillräckliga för att informera om en läkemedelsassocierad risk för negativa utvecklingsresultat. I orala studier utförda på dräktiga möss, råttor och kaniner visade eslicarbazepinacetat utvecklingstoxicitet, inklusive ökad förekomst av missbildningar (möss), embryoletalitet (råttor) och fetal tillväxthämning (alla arter), vid kliniskt relevanta doser (se Data). Informera en gravid kvinna om den potentiella risken för ett foster.
I den allmänna befolkningen i USA är den uppskattade bakgrundsrisken för allvarliga missbildningar och missfall i kliniskt erkända graviditeter 2-4 % respektive 15-20 %. Bakgrundsrisken för stora missbildningar och missfall för den angivna populationen är okänd.
Data
Data från djur
När eslicarbazepinacetat administrerades oralt (150, 350, 650 mg/kg/dag) till dräktiga möss under hela organogenesen observerades en ökad incidens av missbildningar hos foster vid alla doser och en fetal tillväxthämning observerades vid de mellersta och höga doserna. En dos utan effekt för skadliga utvecklingseffekter identifierades inte. Vid den lägsta testade dosen är eslicarbazepinexponeringen i plasma (Cmax, AUC) mindre än hos människor vid den högsta rekommenderade dosen för människor (MRHD, 1600 mg/dag).
Oral administrering av eslicarbazepinacetat (40, 160, 320 mg/kg/dag) till dräktiga kaniner under hela organogenesen resulterade i fetal tillväxthämning och ökad incidens av skelettmissbildningar vid de mellersta och höga doserna. Dosen utan effekt (40 mg/kg/dag) är mindre än MRHD på mg/m2-basis.
Oral administrering till dräktiga råttor (65, 125, 250 mg/kg/dag) under hela organogenesen resulterade i embryoletalitet vid alla doser, ökad incidens av skelettvariationer vid den mellersta och höga dosen och fostertillväxtförsening vid den höga dosen. Den lägsta testade dosen (65 mg/kg/dag) är mindre än MRHD på mg/m2-basis.
När eslicarbazepinacetat administrerades oralt till honmöss under graviditet och amning (150, 350, 650 mg/kg/dag) förlängdes dräktighetsperioden vid den högsta testade dosen. Hos avkomman observerades en ihållande minskning av avkommans kroppsvikt och försenad fysisk utveckling och sexuell mognad vid de mellersta och höga doserna. Den lägsta testade dosen (150 mg/kg/dag) är mindre än MRHD på mg/m2-basis.
När eslicarbazepinacetat administrerades oralt (65, 125, 250 mg/kg/dag) till råttor under dräktighet och amning sågs en minskad kroppsvikt hos avkomman vid de mellersta och höga doserna. Försenad sexuell mognad och en neurologisk brist (minskad motorisk koordination) observerades vid den högsta testade dosen. Dosen utan effekt för skadliga utvecklingseffekter (65 mg/kg/dag) är lägre än MRHD på mg/m2-basis.
Data från råttor är av osäker relevans för människor på grund av skillnader i metabolisk profil mellan olika arter.
Laktation
Eslicarbazepin finns i mänsklig mjölk. Effekterna av APTIOM på det ammade spädbarnet eller på mjölkproduktionen är okända. De utvecklingsmässiga och hälsomässiga fördelarna med amning bör övervägas tillsammans med moderns kliniska behov av APTIOM och eventuella negativa effekter på det ammade spädbarnet från APTIOM eller från det underliggande tillståndet hos modern.
Kvinnor och män med reproduktionspotential
Konception
Användning av APTIOM tillsammans med hormonella preventivmedel som innehåller etinylöstradiol eller levonorgestrel är förknippad med lägre plasmanivåer av dessa hormoner. Rådge kvinnor med reproduktiv potential som tar APTIOM och som använder ett preventivmedel som innehåller etinylestradiol eller levonorgestrel att använda ytterligare eller alternativa icke-hormonella preventivmedel .
Fruktsamhet
Eslicarbazepinacetat utvärderades hos råttor och möss med avseende på potentiell negativ påverkan på fertiliteten hos föräldradraledigheten och den första generationen . I en fertilitetsstudie på han- och honmöss observerades negativa utvecklingsresultat hos embryon. I en fertilitetsstudie på han- och honråttor visades försämrad fertilitet hos honorna av eslicarbazepinacetat.
Pediatrisk användning
Säkerheten och effekten av APTIOM har fastställts i åldersgrupperna 4 till 17 år. Användning av APTIOM i dessa åldersgrupper stöds av bevis från adekvata och välkontrollerade studier av APTIOM hos vuxna med partiella anfall, farmakokinetiska data från vuxna och pediatriska patienter samt säkerhetsdata från kliniska studier hos 393 pediatriska patienter i åldern 4 till 17 år .
Säkerheten och effektiviteten hos pediatriska patienter under 4 år har inte fastställts.
Data från djur
I en ungdjursstudie där eslicarbazepinacetat (40, 80, 160 mg/kg/dag) administrerades oralt till unga hundar i 10 månader med början på postnatal dag 21, sågs negativa effekter på bentillväxten (minskat innehåll och densitet av benmineral) hos tikar vid alla doser i slutet av doseringsperioden, men inte i slutet av en 2 månaders återhämtningsperiod. Konvulsioner sågs vid den högsta testade dosen. En dos utan effekt för negativa effekter hos unga hundar identifierades inte. Den lägsta testade dosen är mindre än den högsta rekommenderade pediatriska dosen (1200 mg/dag) på basis av kroppsytan (mg/m2).
En separat juvenil djurstudie genomfördes för att bedöma eventuella negativa effekter på immunsystemet. Eslicarbazepinacetat (10, 40, 80 mg/kg/dag) administrerades oralt till unga hundar i 17 veckor med början på postnatal dag 21. Inga effekter på immunsystemet observerades.
Geriatrisk användning
Det fanns ett otillräckligt antal patienter ≥65 år registrerade i de kontrollerade kompletterande epilepsiförsöken (N=15) för att fastställa effekten av APTIOM i denna patientgrupp. Farmakokinetiken för APTIOM utvärderades hos äldre friska försökspersoner (N=12) (Figur 1). Även om eslicarbazepins farmakokinetik inte påverkas oberoende av ålder bör man vid dosvalet ta hänsyn till den högre frekvensen av nedsatt njurfunktion och andra samtidiga medicinska tillstånd och läkemedelsbehandlingar hos den äldre patienten. Dosjustering är nödvändig om CrCl är <50 ml/min .
Patienter med nedsatt njurfunktion
Clearance av eslicarbazepin minskar hos patienter med nedsatt njurfunktion och korrelerar med kreatininclearance. Dosjustering är nödvändig hos patienter med CrCl<50 ml/min (Figur 1) .
Patienter med nedsatt leverfunktion
Dosjusteringar krävs inte hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion (Figur 1). Användning av APTIOM hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion har inte utvärderats och användning hos dessa patienter rekommenderas inte .