Annals of the American Thoracic Society

Lungexacerbationer är förknippade med betydande sjuklighet och dödlighet hos patienter med cystisk fibros (CF) (1, 2). Även om Cystic Fibrosis Foundation har publicerat riktlinjer för behandling av pulmonella exacerbationer är de flesta av uttalandena konsensusbaserade snarare än evidensbaserade (3). Baserat på begränsad evidens från en liten randomiserad kontrollerad studie (4) och två observationsstudier (5, 6), drar man i dessa riktlinjer slutsatsen att det inte finns tillräcklig evidens för att rekommendera intravenös antibiotikabehandling på sjukhus jämfört med intravenös antibiotikabehandling i hemmet vid pulmonella exacerbationer. Det är inte förvånande att avsaknaden av en definitiv rekommendation om behandlingsställe har lett till en betydande variation av behandlingsställen i USA. Data från Cystic Fibrosis Foundations patientregister från 2015 visar till exempel att procentandelen av de totala dagarna med intravenösa antibiotika för behandling av pulmonell exacerbation som administreras på sjukhus varierar avsevärt beroende på plats, med medianer (intervall) på 63,9 % (15,9-100,0 %) och 85,4 % (21,0-100,0 %) för vuxna respektive barn (7).

Tyvärr blir det allt svårare att utföra randomiserade kontrollerade studier för att jämföra behandlingsmetoder för intravenös antibiotikabehandling av pulmonell exacerbation på sjukhus och i öppenvård på grund av kostnader, komplexitet och konkurrens om patientrekrytering från andra kliniska studier (särskilt i en tid då modulerare av cystisk fibros transmembrankonduktansregulatorer används). Analys av befintliga register eller administrativa uppgifter ger möjlighet till en mer genomförbar och kostnadseffektiv metod för att ta itu med frågor som rör behandlingsstället för lungexacerbation. Det kan dock vara en utmaning att utforma noggranna, metodologiskt rigorösa, retrospektiva observationsstudier. Det krävs genomtänkta statistiska tillvägagångssätt för att minimera viktiga snedvridningar, t.ex. förväxling genom indikation, vilket inträffar när det finns en stark korrelation mellan behandlingsvalet och de kliniska faktorer som påverkar detta val, t.ex. sjukdomens svårighetsgrad (8). I observationsstudier som utvärderar platsen för behandling av lungexacerbation är denna bias särskilt relevant eftersom det är mer sannolikt att sjukare patienter behandlas på sjukhus än i hemmet.

I det här numret av AnnalsATS rapporterar Schechter och medarbetare (s. 225-233) om sin användning av data från Epidemiologic Study of Cystic Fibrosis för att utvärdera om behandling av lungexacerbation på sjukhus var överlägsen behandling i hemmet när det gällde att få lungfunktionen att återgå till baslinjen (9). Uppgifter fanns tillgängliga för cirka 4 500 episoder av lungexacerbation hos 2 700 patienter på 75 nordamerikanska CF-vårdplatser mellan 2002 och 2005. Författarna tillämpade nya statistiska metoder (instrumentella variabler med tvåstegs regression av minsta kvadratmetoden och grupperade behandlingsmetoder) för att minimera förvirring på grund av indikation. De utförde också flera känslighetsanalyser. Alla deras analyser visade på liknande sätt att behandling av exacerbationer på sjukhus (jämfört med behandling i hemmet) resulterade i en större sannolikhet för att återgå till mer än eller lika med 90 % av baslinjen för lungfunktionen före exacerbationen. Detta samband var mer uttalat hos barn än hos vuxna.

Schechter och kollegor ska ha beröm för sin tillämpning av en instrumentell variabel för att ta itu med förväxling genom indikation. Som Brookhart och Schneeweiss beskriver är en instrumentell variabel ”en variabel som förutsäger den behandling som studeras men som är helt orelaterad till studiens resultat annat än genom sin effekt på behandlingen” (10). Detta tillvägagångssätt är vanligare inom ekonometri (tillämpning av statistiska metoder på ekonomi) än inom biomedicinsk forskning. I praktiken kan användningen av instrumentella variabler inom medicinsk forskning vara en utmaning eftersom det ofta är svårt att hitta korrekta och trovärdiga instrumentella variabler. I en studie där forskarna utvärderade mammans rökning och dess effekt på spädbarnets födelsevikt användes till exempel uppmuntran till rökstopp som en instrumentell variabel eftersom uppmuntran till rökstopp nästan säkert påverkar exponeringen (mammans rökning) men inte har någon biologisk effekt på utfallet (spädbarnets födelsevikt) (11). Schechter och kollegors användning av vårdplats för CF som instrumentell variabel är på samma sätt meningsfull; vårdplatsen förutsäger hur sannolikt det är att en patient kommer att få behandling för pulmonell exacerbation i hemmet jämfört med på sjukhuset, men det är osannolikt att den är direkt relaterad till det primära effektmåttet (återgång till ≥90 % av utgångsläget för lungfunktionen). Detta sista påstående – att det är osannolikt att valet av plats för behandling av pulmonell exacerbation är direkt relaterat till en återgång på minst 90 % till lungfunktionen vid baslinjen – gäller endast för denna studie eftersom konsensus om rekommenderad plats för behandling av pulmonell exacerbation ännu inte är etablerad.

Allmänna styrkor i Schechter och kollegors studie är utförandet av flera känslighetsanalyser (ekologisk platsbaserad analys och grupperad behandlingsmetod) för att ta itu med förvirring av indikation och användandet av ett stort datamaterial som gjorde det möjligt att göra separata analyser hos barn och vuxna. Det fanns också flera begränsningar som bör nämnas (och som faktiskt erkänns av författarna). Data som samlades in var från 2002 till 2005, och praxis för behandling av pulmonell exacerbation har sannolikt ändrats under de senaste 10-15 åren. Schechter och medarbetare rapporterar till exempel en genomsnittlig procentuell andel av den totala behandlingen av lungexacerbation som utförts på sjukhus på 47,1 % (interkvartilintervall, 28,3-68,6 %) och 66,4 % (interkvartilintervall, 49,4-77,0 %) för vuxna respektive barn, vilket är mycket lägre än nyare uppskattningar av behandlingen av lungexacerbation på sjukhus (som beskrivs ovan). Dessutom, även om många uppmätta confounders ingick i de primära och sekundära analyserna, kan icke uppmätta confounders (t.ex. hemmiljö, föräldra- eller egenföretagande, icke uppmätt praxis på platsen) delvis förklara studiens resultat. Slutligen kan kausalitet aldrig härledas från resultaten av en observationsstudie.

Nu när resultaten från denna välgjorda studie tyder på en fördel av behandling av lungexacerbation på sjukhus, behövs bättre förståelse för de mekanismer som ligger till grund för detta samband. Vilka egenskaper hos slutenvården kan vara överlägsna hemvården när det gäller behandling av lungexacerbation? Luftvägsröjning nämns ofta som en viktig behandling av pulmonella exacerbationer, och Cystic Fibrosis Foundations riktlinjer rekommenderar ökad luftvägsröjning under en pulmonell exacerbation. Det är förvisso rimligt att luftvägsröjning kan vara mindre effektiv när den utförs i hemmet än på sjukhus. Ett sjukare barn eller en vuxen kan t.ex. vara mindre effektiv när det gäller att utföra luftvägsrensningen, både när det gäller kvalitet och frekvens. Följsamheten till rekommendationerna för luftvägsrensning i hemmet under en lungexacerbation kan också minska om det finns dåligt socialt stöd eller andra externa faktorer. Lungterapeuter på sjukhus kan däremot individuellt skräddarsy en luftvägsröjningsregim för att förbättra toleransen, och antalet dagliga luftvägsröjningsterapier kan följas upp. Intressant nog erbjuder CF-vårdplatser i England (12), Australien (13) och på andra ställen för närvarande patienterna möjligheter till rutinmässiga besök med bröstfysioterapi i hemmet, och två sjukhus i västra Australien erbjuder också extra akutvårdsbesök för att stödja patienterna under en pulmonell exacerbation. Såvitt vi vet har inga studier fastställt en direkt nytta av dessa hembesök vid behandling av lungexacerbationer, men det behövs forskning på detta område för att fastställa om dessa akuta hembesök både är kostnadseffektiva och leder till liknande eller förbättrade behandlingsresultat vid lungexacerbationer jämfört med behandling på sjukhus. Dessutom kan andra negativa effekter av en pulmonell exacerbation, t.ex. viktminskning, bröstsmärta och hyperglykemi, behandlas bättre i slutenvården. En aggressiv hantering av dessa komorbiditeter vid pulmonell exacerbation kan underlätta återhämtningen av lungfunktionen.

I denna era av evidensbaserad medicin som bidrar till att skapa riktlinjer för CF-vård är jämförande effektivitetsstudier som utvärderar olika behandlingsmetoder vid pulmonell exacerbation fortfarande av största vikt. Användningen av befintliga datamängder för att behandla olika behandlingsstrategier för pulmonell exacerbation är kostnadseffektiv och kan bidra till att informera finansieringsorganen om behovet av framtida prospektiva randomiserade kontrollerade studier. Statistiska tekniker för att ta itu med indikationsbias – inklusive användning av instrumentella variabler, grupperade behandlingsmetoder eller matchning av propensity score – är viktiga för att skapa metodologiskt rigorösa studier och ge giltiga och tolkningsbara resultat som i slutändan kommer att påverka vården av CF.