av Dr C.D. Buckner uppdaterad 2019-11
Akut myeloisk leukemi (AML) är en cancer som kan botas och behandlingsresultaten har förbättrats dramatiskt. För att ha den bästa chansen att bli botad är det viktigt att förstå vilka behandlingar som finns tillgängliga och vad som krävs för att uppnå de bästa resultaten. Forskare har lärt sig att det bästa sättet att bota patienter med AML är att ge stora doser kemoterapiläkemedel på kort tid. Konceptet är att döda leukemicellerna snabbt innan de kan utveckla resistens mot läkemedlen.
Allogen stamcellstransplantation (alloSCT) är ett sätt att ge mycket höga doser av strålning och/eller kemoterapiläkemedel under en kort tidsperiod och förfarandet är utvecklande och tekniskt till sin natur. Patienter som överväger en alloSCT för AML bör behandlas vid ett större SCT-program för bästa resultat. För en allmän översikt över processen för allogen stamcellstransplantation, välj allogen stamcellstransplantation.
Behandlingen av AML är uppdelad i två faser: remissionsinduktion och konsolidering/underhåll. Kemoterapi för remissionsinduktion ges för att åstadkomma en fullständig remission i benmärgen. Om en fullständig remission uppnås och ingen ytterligare behandling ges, kommer över 90 % av patienterna att få ett återfall i sjukdomen inom veckor till månader. För att förhindra återfall av leukemi ges intensiv terapi, så kallad konsolidering, så snart som möjligt efter återhämtning från induktionsbehandling.
Konsolideringsbehandling kan åstadkommas med flera intensiva kemoterapikurer som ges tätt intill varandra eller med en enda högdos kemoterapikurs med autolog eller allogen stamcellstransplantation.
Allogen eller autogen stamcellstransplantation bör övervägas som en integrerad del av behandlingsplanen för alla patienter under 65 år. Detta kan endast göras om HLA-testning utförs vid diagnosen för att fastställa tillgången till en stamcellsdonator.
Allogen stamcellstransplantation som initial konsolidering:
Patienter med nydiagnostiserad AML som uppnår fullständig remission efter induktionsbehandling har historiskt sett fått rådet att få behandling med antingen högdos kemoterapi som stöds av en allogen HLA-matchad stamcellstransplantation av ett syskon med hög HLA-tillhörighet, högdos kemoterapi och autolog stamcellstransplantation (ASCT) eller flera cykler av konventionell kemoterapi i konventionella doser som ges utan stamcellstöd. Patienterna får för närvarande en av dessa strategier för konsolideringsbehandling baserat på deras uppfattning om de resultat som är förknippade med varje behandling, tillgången till en HLA-kompatibel syskonstamcellsdonator, deras läkares fördomar om lämpligheten av varje behandlingsalternativ och den geografiska tillgången till varje behandling.
AlloSCT för konsolideringsbehandling har varit den effektivaste metoden för att förhindra återfall hos yngre patienter med AML som uppnått en fullständig remission. AlloSCT utförs omedelbart efter återhämtning från initial induktionsbehandling och är en effektiv ersättning för flera cykler av intensiv kemoterapi-konsolidering. Generellt sett är alloSCT förknippade med lägre återfallsfrekvens, högre frekvens av dödsfall till följd av behandlingen och större chans att bli botad jämfört med ASCT eller konventionell kemoterapi. (2)
In 1995 publicerade ett konsortium av forskningscentra resultaten av en stor klinisk prövning som jämförde dessa tre behandlingsalternativ för att avgöra om ett var överlägset och för att identifiera de risker som var förknippade med varje behandlingsstrategi. I denna kliniska prövning som publicerades i New England Journal of Medicine behandlades patienter med AML som var under 40 år och hade en HLA-kompatibel syskondonator med alloSCT. Patienter under 60 år som inte hade en allogen donator behandlades antingen med ASCT eller med intensiv kemoterapikonsolidering med stöd av icke-stamceller. Patienter som behandlades med alloSCT eller ASCT hade större sannolikhet att bli botade från sin sjukdom än patienter som fick konventionell cellgiftsbehandling med konsoliderande doser. Utvärdering fyra år efter den första behandlingen visade att patienter som behandlades med allogen märgtransplantation hade 55 % chans att leva utan tecken på återfall i sjukdomen och patienter som behandlades med autolog märgtransplantation hade 48 % chans att leva utan tecken på återfall i sjukdomen, jämfört med 30 % för patienter som behandlades med konsolidering med konventionell dosering.
Biverkningarna av alla tre behandlingsstrategierna var betydande. Patienter som behandlades med alloSCT hade större sannolikhet att dö som en komplikation till behandlingen än patienter som behandlades med ASDT eller konventionell doskonsolideringskemoterapi. Den behandlingsrelaterade mortaliteten för alloSCT var större än den som rapporterades för ASCT och kemoterapi i konventionell dos.
Denna kliniska prövning visade att konsolideringsbehandling av AML med alloSCT och ASCT är standardbehandlingar för patienter med nydiagnostiserad AML i fullständig remission eftersom de ger överlägsna botningsfrekvenser jämfört med konventionell konsolideringskemoterapi. Sedan publiceringen av denna studie har alla tre behandlingsmetoderna blivit säkrare.
En liknande studie på barn med AML visade ett överlägset resultat för barn som fick allogena transplantationer från en HLA-kompatibel donator från en familjemedlem, där cirka 70 % blev botade. I motsats till resultaten hos vuxna har barn som får intensiv kemoterapi något bättre resultat än de som får en ASCT.
Genomiska egenskaper hos AML kan förutsäga hur framgångsrik stamcellstransplantationen blir.
Genomiska profiler kan användas för att klassificera patienter efter risk för återfall efter transplantationen, och patienterna bör diskutera den genomiska profileringens roll med sina läkare för att bättre förstå vilken roll transplantationen kan spela i behandlingen av deras AML. (3,4)
Franska forskare har rapporterat att allogena stamcellstransplantationer i första kompletta remissionen gynnar patienter med intermediär, men inte patienter med god eller dålig risk för akut myeloisk leukemi. (3) För äldre patienter med AML kan utsikterna till framgång för en stamcellstransplantation förutsägas baserat på den särskilda uppsättningen genetiska mutationer i leukemicellerna.
Läkare från Dana-Farber Cancer Institute och andra ledande cancercentra analyserade AML-prover från 300 patienter som är 60 år eller äldre och som hade behandlats med en allogen stamcellstransplantation under första remissionen för att fastställa vilka patienter som sannolikt kommer att gynnas av behandling med en stamcellstransplantation samt vilka som kan gynnas av alternativa transplantationsstrategier.
Resultaten gjorde det möjligt för forskarna att fastställa kriterier för låg-, hög- och medelriskgrupper av patienter genom förekomsten eller frånvaron av vissa mutationer i deras leukemiceller. De fann att patienterna kunde klassificeras där endast 5 procent av patienterna i den högsta riskgruppen överlevde fria från leukemi efter tre år, jämfört med 70 procent av patienterna i den lägsta riskgruppen. Specifikt
- TP53 eller JAK2, eller FLT3-ITD hade den högsta risken för död eller återfall.
- Patienter utan mutationer i dessa gener men med mutationer i antingen DNMT3A eller DDX41, eller NPM1 (utan medföljande FLT3-ITD hade låg risk för återfall.
- Patienter utan mutationer med hög eller låg risk kategoriserades som med intermediär risk.
Dessa resultat kommer att vara användbara för att ta patienter som är i remission och erbjuda dem den bästa vägen till ett botemedel. (4)
Allogen stamcellstransplantation för patienter som misslyckas med induktionsbehandling:
Allogen stamcellstransplantation är den enda behandling som kan bota patienter med AML som aldrig uppnår remission med induktionsbehandling. Om en donator kan identifieras snabbt och den allogena transplantationen utförs vid de första tecknen på att induktionen misslyckas kan 20-30 % av patienterna botas från sin sjukdom. Eftersom 20-30 % av patienterna inte uppnår en initial remission och majoriteten av de patienter som behandlas med konventionell konsolideringsbehandling får återfall, är det förmodligen klokt att HLA-typning utförs på alla patienter, barn och vuxna, med AML och deras familjemedlemmar vid diagnosen.
Kombinationskonditioneringsregimer bestående av fludarabin-treosulfan (FT), thiotepa-busulfan-fludarabin (TBF) och sekventiell fludarabin, intermediär dos Ara-C, amsakrin, total kroppsbestrålning/busulfan och cyklofosfamid (FLASMA) har visat liknande effekt, toxicitet och överlevnad hos vissa patienter som genomgått transplantation för leukemi.
Nyare resultat med användning av stamceller som samlats in från alternativa källor, t.ex. obesläktade donatorer och navelsträng, tyder på att patienter med AML som har misslyckats med induktionskemoterapi kan botas med en allogen transplantation genom detta tillvägagångssätt. Alla patienter som misslyckas med remissionsinduktion och som inte har en lämplig stamcellsdonator från en familjemedlem bör söka efter en obesläktad donator. En sådan sökning bör göras vid diagnosen hos patienter med hög risk för misslyckad behandling som inte har lämpliga familjedonatorer. För att få veta mer, gå till stamcellsdonatorer.
Stamcellstransplantation vid återfall efter en fullständig remission:
Patienter med AML som får återfall efter en första fullständig remission kan botas med en allogen stamcellstransplantation. Om en allogen stamcellstransplantation utförs vid det första tecknet på återfall eller vid den andra kompletta remissionen kan cirka 20-40 % av dessa patienter botas, beroende på deras ålder och donatorns stamcellskälla.
Under 2019 publicerades en rapport som jämförde utfallet av konditioneringsregimer för alloSCT hos patienter med återfall eller refraktär AML. Totalt 856 patienter ≥18 år med primär refraktär AML i första eller andra återfall som fick FT (n = 113), TBF (n = 112) eller FLASMA (n = 631) som konditioneringsregim för transplantation ingick i analysen.
Fullständiga remissionsfrekvenser vid dag 100 var 92 % bland de patienter som fick FT, 80 % bland de patienter som fick TBF och 88 % bland de patienter som fick FLASMA. Mortalitet utan återfall, incidens av återfall och frekvens av akut och kronisk graft-versus-host disease (GVHD) skiljde sig inte åt mellan de tre behandlingsgrupperna.
Den totala överlevnaden efter två år var 37 % för FT, 24 % för TBF och 34 % för FLAMSA.
Transplantationer med reducerad intensitet (RIT) eller ”Mini-allogranter”:
De strålnings- och kemoterapiregimer som används vid alloSCT är mycket giftiga och innebär fullständig förstörelse av benmärgen. Flera transplantationscentra har utvärderat mindre giftiga regimer för att förbereda patienterna inför en alloSCT. Konceptet är att åstadkomma tillräcklig immunosuppression så att patientens immunförsvar inte angriper cancercellerna och sedan förmå transplantatet att bekämpa leukemin genom infusion av donatorlymfocyter. Cancern angrips både immunologiskt och av kemoterapimedlen.
Kliniska prövningar har visat att framgångsrik utrotning av leukemiceller kan uppnås med RIT. Detta utgör ett potentiellt nytt tillvägagångssätt för säkrare behandling av ett stort antal cancerformer som för närvarande behandlas med allogen stamcellstransplantation, inklusive AML. Tekniken har nu utvidgats till att även omfatta användning av icke-relaterade HLA-matchade donatorer och har potential att göra denna behandling mer allmänt tillämpbar. (5,6)
Forskare från Fred Hutchinson Cancer Research Center och flera transplantationscentra i USA och Europa genomförde en klinisk prövning för att utvärdera allogena stamcellstransplantationer med reducerad intensitet vid behandling av äldre patienter med AML. Studien omfattade 122 patienter med en medianålder på 58 år; den äldsta patienten var 74 år. På grund av ålder eller andra betydande medicinska tillstånd behandlades patienterna med en allogen transplantation med reducerad intensitet. Resultaten registrerades vid en medianuppföljning på 44 månader:
- Den cancerfria överlevnaden var 44 % vid 2 år.
- Den totala överlevnaden var 48 % vid 2 år.
- Det fanns ingen skillnad i resultat mellan patienter som var yngre eller äldre än 60 år.
- Patienter i första remission (första gången med odetekterbar cancer utan tidigare återfall) hade en total överlevnad på 48 % om stamcellerna kom från en närstående donator och 63 % om stamcellerna kom från en obesläktad donator.
- Dödligheten som inte berodde på leukemi under de första 100 dagarna var endast 3 %.
Forskarna drog slutsatsen att en allogen allogen stamcellstransplantation med reducerad intensitet, från antingen en relaterad eller obesläktad stamcellsdonator, utgör ett effektivt behandlingsalternativ för äldre patienter med AML. Detta tillvägagångssätt resulterade i låg dödlighet relaterad till komplikationer till följd av behandlingen. Patienter som inte är berättigade till högdosbehandling och stamcellstransplantation kan vilja tala med sin läkare om deras individuella risker och fördelar med behandling bestående av en transplantation med reducerad intensitet. (5)
- Koreth J, Schlenk R, Kopecky KJ, et al. Allogen stamcellstransplantation för akut myeloisk leukemi i första fullständiga remissionen. Journal of the American Medical Association. 2009; 301: 2349-2361.
- Jourdan E, Boidron JM, Dastugue N, et al. Ealrly allogeneic stem cell transplantation for young adults with acute myeloblastic leukemia in first complete remission: En avsikts-till-behandling-analys av BGMT-gruppens långtidserfarenhet. Biology of Blood and Marrow Transplantation. 2005;11, number 2, supplement 1:17, abstract number 49.
- Hegenbart U, Niederwieser D, Sandmaier BM, et al. Behandling av akut myeloisk leukemi med lågdos, total kropp, bestrålningsbaserad konditionering och hematopoetisk celltransplantation från besläktade och obesläktade givare. Journal of Clinical Oncology. 2006;23:444-453.
- Sorror ML, Sandmaier BM, Storer BE et al. Long-term outcomes among older patients following nonmyeloablative conditioning and allogeneic hematopoietic cell transplantation for advanced hematologic malignancies. JAMA. 2011;306:1874-1883.