7.35.3.2 Polymera formuleringar
HEMA (fig. 6) framställs genom polymerisering av 2-hydroxyetylmetakrylatmonomer med en tvärbindare, till exempel etylenglykoldimetakrylat (EGDMA) (fig. 6). Det mesta av det hydrofila beteendet hos HEMA beror på närvaron av hydroxylgruppen (OH) i slutet av monomeren. På denna plats i den resulterande polymeren uppstår vätebindning med vattenmolekyler, vilket gör att de dras in i polymermatrisen. Resultatet är att kontaktlinser tillverkade av pHEMA innehåller cirka 40 % vatten i fullt hydratiserat tillstånd.
Fig. 6. Några av de monomerer som används i konventionella hydrogellinsmaterial. HEMA, hydroxyetylmetakrylat; NVP, N-vinylpyrrolidon; MMA, metylmetakrylat; Maa, metakrylsyra; EGDMA, etylenglykoldimetakrylat; GMA, glycerylmetakrylat; DMA, N,N-dimetylakrylamid.
Anpassat från Maldonado-Codina, M.; Efron, N. In Contact Lens Practice, 2nd ed.; Efron, N, Ed.; Butterworth-Heinemann/Elsevier: Maryland Heights, MO, 2010; s 75.
Linser tillverkade av pHEMA distribuerades först i Västeuropa 1962, men försäljningen var en besvikelse. År 1965 köpte National Patent Development Corporation (NPDC) licensen för de amerikanska rättigheterna till tekniken från tjeckerna. Den såldes sedan vidare till Bausch & Lomb som vid den tiden tillverkade oftalmisk utrustning och glasögonlinser. Bausch & Lomb förfinade Wichterle׳s spin-casting-process avsevärt och fick slutligen godkännande av Food and Drug Administration (FDA) för sina pHEMA-linser 1971. Den här gången blev linserna snabbt mycket populära – både behandlare och patienter uppskattade fördelarna med ökad komfort, minskad anpassningstid och enklare anpassningsförfaranden. Med tiden utvecklade fler och fler företag sina egna pHEMA-linser, men det stod snart klart att dessa linser inte var problemfria. De flesta av dessa problem berodde på att linserna orsakade hypoxi, men andra problem som rörde lösningstoxicitet och linsspolning var också vanliga.
Kontaktlinstillverkare hade därför två möjliga vägar att gå för att öka linsernas syregenomsläpplighet: att utveckla ”hypertunna” linser eller att utveckla material med högre vatteninnehåll. Att producera linser som var tunnare var en relativt enkel sak för linsdesignerna och flera sådana linser lanserades, till exempel den tunna linsen Hydrocurve (Soft Lenses, Inc.) 1977 och senare O3-serien (Bausch & Lomb). Dessa linser var i storleksordningen 0,035-0,06 mm tjocka, vilket var mindre än hälften av tjockleken på de ursprungliga pHEMA-linserna från Bausch & Lomb.
Utveckling av material med högre EWC ledde till en framgångsrik utveckling av HEMA-copolymerer. En av de första framgångsrika sampolymeriseringarna var med N-vinylpyrrolidon (NVP) (fig. 6). Amiddelen (N-C=O) är mycket polär och två vattenmolekyler kan vätebindas till den. NVP-baserade sampolymerer förlorar pHEMA:s glidande ”känsla” och kan därför kännas ganska gummiaktig. Dessa sampolymerer tenderar också att ha en relativt hög avdunstningshastighet för vatten, vilket kan ses som ett problem för linsernas stabilitet och komfort. Detta beror på att amidgruppen inte binder vatten lika starkt som en hydroxylgrupp. Dessutom är dessa polymerer betydligt mer temperaturkänsliga än pHEMA-baserade material, dvs. deras parametrar tenderar att förändras med ökande eller minskande temperatur. Detta är viktigt när man tar ut en lins ur förpackningen (vid rumstemperatur på till exempel 20 °C) och sätter in den i ögat (~33 °C); det vill säga, linsens parametrar kan förändras i ögat.
NVP-baserade linser har också förknippats med ökade toxiska reaktioner på hornhinnans epitel – observerade som fläckar av ”färgning” på hornhinnans yta, som observeras kliniskt med hjälp av fluoresceinfärgämne16 – och minskad komfort när de används tillsammans med lösningar som innehåller högre nivåer av polyhexanid.17,18 Detta betyder inte att polyhexanidbaserade lösningar inte kan användas tillsammans med NVP-innehållande linser, utan man bör tänka på interaktionen om det uppstår betydande fläckar på hornhinnan eller symtom på obehag – dessa kan vanligtvis behandlas helt enkelt genom att byta ut lösningen till en lösning som innehåller en lägre nivå av polyhexanid eller en lösning som är fri från polyhexanid.
Metylmetakrylat (MMA) är det material som styva kontaktlinser ursprungligen tillverkas av, det vill säga PMMA (fig. 6). När MMA och NVP sampolymeriseras erhålls ett helt nytt material med helt andra egenskaper än HEMA/NVP-sampolymererna (även kallade HEMA/VP-sampolymerer). Beroende på sammansättningen kan kontaktlinser tillverkade av MMA/VP-copolymerer innehålla 60-85 % vatten. MMA är mycket hydrofobt men är användbart i hydrogeler för mjuka linser eftersom det ger de resulterande polymererna ökad mekanisk styrka.
En annan hydrofil monomer som med stor framgång har använts i hydrogeler för kontaktlinser är MAA (fig. 6). När den tillsätts till en polymerformulering för mjuka linser resulterar den i en mjuk lins med joniserade grupper (negativt laddade) i polymermatrisen, vilket gör att linsen kan absorbera mer vatten. Ju högre mängd MAA, desto högre EWC hos den resulterande polymeren. Mängder av MAA i storleksordningen 1,5-2,5 % ökar vattenhalten i ett HEMA-material till en medelhög vattenhalt på 50-60 %, vilket gör att syrepermeabiliteten kan öka betydligt.
När HEMA/MAA-linser har tillverkats måste de joniseras (dvs. väteatomen i karboxylgruppen avlägsnas). Omvandlingen av karboxylgruppen (CO2H) till den mer hydrofila joniserade formen (karboxylatanjonen, CO2-) ger en ökning av vattenhalten. Detta uppnås vanligen genom att linserna tvättas i natriumbikarbonatlösning eller buffrad koksaltlösning och kallas för ”expansion av matrisen”. Tyvärr har användningen av MAA för att öka vatteninnehållet i en polymer också sina nackdelar. Dessa inkluderar följande:
En lins som är extremt känslig för förändringar i tonicitet.19 Na+-jonerna som finns i saltlösning har effekten att de ”skyddar” karboxylatanjonerna. I hypotoniska lösningar (t.ex. rent vatten), där dessa avskärmande joner förekommer i mycket mindre utsträckning, kommer mer kedjeavstötning att ske, vilket ökar nätverkets svullnad och följaktligen materialets EWC. I hypertoniska lösningar uppstår den omvända situationen och materialnätverket krymper, vilket leder till att dess EWC minskar.
En pH-känslig lins.20 Om pH-värdet i den lösning som linsen är nedsänkt i sjunker (dvs. koncentrationen av vätejoner ökar), är karboxylatanjonerna mer avskärmade och nätverket blir mindre expanderat. Detta kommer att leda till en minskning av linsens EWC.
En mycket betydande nivå av proteinansamling både på linsens yta och i linsmatrisen.21,22 Det är dock den biologiska aktiviteten hos deponerade proteiner, såsom lysozym, som anses vara mest relevant i frågor som rör biokompatibilitet, t.ex. kontaktlinsrelaterad papillär konjunktivit och komfort; det vill säga, proteiner som förblir aktiva (i motsats till att bli denaturerade) anses vara biokompatibla. Det protein som deponeras på HEMA/MAA-linser har visat sig denatureras i betydligt lägre grad jämfört med andra linsmaterial.23
Dimensionell instabilitet när linsen värmedesinfekteras.
Glycerylmetakrylat (GMA) är mer hydrofil än HEMA på grund av att monomeren innehåller två hydroxylgrupper (figur 6). Denna monomer har använts i kontaktlinsmaterial på två huvudsakliga sätt. Den första metoden har använt GMA i kombination med MMA för att framställa material som har en vattenhalt på 30-42 %. Dessa material anses vara styvare och starkare än pHEMA-hydrogeler, men deras syrepermeabilitet är inte idealisk för användning i ögat.
Den andra metoden har varit att använda GMA i kombination med HEMA för att framställa ett nonjoniskt kontaktlinsmaterial med hög vattenhalt (upp till ~70 % har varit möjligt). Dessa kontaktlinser sägs vara ”biomimetiska”, dvs. de påstås förbättra biokompatibiliteten genom att imitera de hydrofila egenskaperna hos mucin. Tillverkarna hävdar också att linserna uppvisar en låg uttorkningshastighet och en snabb återfuktningshastighet, dvs. att de har goda vattenbalansförhållanden. Dessutom anses materialen vara relativt motståndskraftiga mot avlagringar och tycks vara relativt okänsliga för pH-förändringar i intervallet pH 6-10. Ett exempel på en sådan lins är hioxifilcon A-materialet som används i Clear 1 Day-linserna som tillverkas av Clearlab. Ett annat exempel på en så kallad ”biomimetisk” lins är Proclear-linsen (Coopervision) som innehåller fosforylkolin (PC) och HEMA. PC sägs efterlikna cellmembranens naturliga kemi.