Sedan det mänskliga genomprojektet avslutades har framsteg inom mänsklig populationsgenetik och komparativ genomik gjort det möjligt att få ökad insikt i den genetiska mångfaldens natur. Vi har dock bara börjat förstå hur processer som slumpmässig provtagning av könsceller, strukturella variationer (insättningar/släckningar (indels), variationer i antalet kopior (CNV), retroelement), polymorfismer av enskilda nukleotider (SNP) och naturligt urval har format nivån och mönstret av variation inom arter och även mellan arter.
Människans genetiska variationEdit
Den slumpmässiga provtagningen av könsceller under sexuell reproduktion leder till genetisk drift – en slumpmässig fluktuation i populationsfrekvensen för en egenskap – i efterföljande generationer och skulle resultera i förlust av all variation i avsaknad av yttre påverkan. Det postuleras att hastigheten för genetisk drift är omvänt proportionell mot populationsstorleken och att den kan påskyndas i specifika situationer som flaskhalsar, där populationsstorleken reduceras under en viss tidsperiod, och av grundareffekten (individer i en population som går tillbaka till ett litet antal grundande individer).
Anzai et al. visade att indels står för 90,4 % av alla observerade variationer i sekvensen av det stora histokompatibilitetslocuset (MHC) mellan människor och schimpanser. När man tar hänsyn till flera indels sjunker den höga graden av genomisk likhet mellan de två arterna (98,6 % nukleotidsekvensidentitet) till endast 86,7 %. En stor deletion på 95 kilobaser (kb) mellan loci för människans MICA- och MICB-gener resulterar till exempel i en enda hybridgen för schimpansens MIC-gen, vilket kopplar denna region till en artspecifik hantering av flera retrovirala infektioner och den därav följande mottagligheten för olika autoimmuna sjukdomar. Författarna drar slutsatsen att i stället för mer subtila SNPs var indels den drivande mekanismen i primaternas artbildning.
När det gäller mutationer bidrar SNPs och andra strukturella varianter, t.ex. kopianummervarianter (CNVs), till den genetiska mångfalden i mänskliga populationer. Med hjälp av mikroarrayer har nästan 1 500 regioner med variabla kopianalyser, som täcker cirka 12 % av genomet och innehåller hundratals gener, sjukdomsloci, funktionella element och segmentala duplikationer, identifierats i HapMap-provsamlingen. Även om CNV:s specifika funktion fortfarande är svårdefinierad, understryker det faktum att CNV:s omfattar mer nukleotidinnehåll per genom än SNP:er CNV:s betydelse för den genetiska mångfalden och evolutionen.
Undersökning av mänskliga genomiska variationer har stor potential för att identifiera gener som kan ligga till grund för skillnader i sjukdomsresistens (t.ex. MHC-region) eller läkemedelsmetabolism.
Naturligt urvalRedigera
Naturligt urval i utvecklingen av en egenskap kan delas in i tre klasser. Riktat eller positivt urval avser en situation där en viss allel har högre fitness än andra alleler, vilket följaktligen ökar dess populationsfrekvens (t.ex. antibiotikaresistens hos bakterier). Stabiliserande eller negativt urval (även kallat renande urval) däremot sänker frekvensen eller tar till och med bort alleler från en population på grund av nackdelar som är förknippade med dem i förhållande till andra alleler. Slutligen finns det ett antal former av balanserande urval; dessa ökar den genetiska variationen inom en art genom att vara överdominanta (heterozygota individer är friskare än homozygota individer, t.ex. G6PD, en gen som är involverad i både hemolytisk anemi och malariaresistens) eller kan variera rumsligt inom en art som lever i olika nischer, och på så sätt gynna olika alleler. Vissa genomiska skillnader påverkar kanske inte fitness. Neutral variation, som tidigare ansågs vara ”skräp-DNA”, påverkas inte av det naturliga urvalet, vilket resulterar i högre genetisk variation på sådana platser jämfört med platser där variationen påverkar fitness.
Det är inte helt klart hur det naturliga urvalet har format populationsskillnader; genetiska kandidatregioner som är föremål för selektion har dock identifierats på senare tid. Mönster av DNA-polymorfismer kan användas för att på ett tillförlitligt sätt upptäcka signaturer av urval och kan bidra till att identifiera gener som kan ligga till grund för variation i sjukdomsresistens eller läkemedelsmetabolism. Barreiro et al. fann bevis för att negativt urval har minskat populationsdifferentieringen på aminosyraförändringsnivå (särskilt i sjukdomsrelaterade gener), medan positivt urval har säkerställt regional anpassning av mänskliga populationer genom att öka populationsdifferentieringen i genregioner (främst nonsynonyma och 5′-untranslated regionvarianter).
Det antas att de flesta komplexa och mendelska sjukdomar (med undantag för sjukdomar med sent insjuknande, vilket förutsätter att äldre individer inte längre bidrar till sin avkommas kondition) kommer att ha en effekt på överlevnad och/eller fortplantning, vilket innebär att de genetiska faktorer som ligger till grund för dessa sjukdomar bör påverkas av det naturliga urvalet. Sjukdomar som i dag har en sen debut kan dock ha varit barndomssjukdomar i det förflutna, eftersom gener som fördröjer sjukdomsutvecklingen kan ha genomgått selektion. Gauchers sjukdom (mutationer i GBA-genen), Crohns sjukdom (mutation i NOD2) och familjär hypertrofisk kardiomyopati (mutationer i MYH7, TNNT2, TPM1 och MYBPC3) är alla exempel på negativt urval. Dessa sjukdomsmutationer är huvudsakligen recessiva och segregerar som förväntat med låg frekvens, vilket stöder det antagna negativa urvalet. Det finns bevis för att den genetiska grunden för typ 1-diabetes kan ha genomgått positivt urval. Få fall har rapporterats där sjukdomsorsakande mutationer förekommer i de höga frekvenser som stöds av balanserat urval. Det mest framträdande exemplet är mutationer i G6PD-locus som i homozygot tillstånd leder till G6PD-enzymbrist och därmed hemolytisk anemi, men som i heterozygot tillstånd delvis skyddar mot malaria. Andra möjliga förklaringar till segregering av sjukdomsalleler med måttlig eller hög frekvens är genetisk drift och nyligen inträffade förändringar i riktning mot positivt urval på grund av miljöförändringar, t.ex. kost eller genetisk lifting.
Genomövergripande komparativa analyser av olika människopopopulationer samt mellan arter (t.ex. människa kontra schimpans) hjälper oss att förstå förhållandet mellan sjukdomar och selektion och ger belägg för att mutationer i begränsade gener är oproportionerligt förknippade med ärftliga sjukdomsfenotyper. Gener som är involverade i komplexa sjukdomar tenderar att vara under mindre negativt urval än Mendelska sjukdomsgener eller icke-sjukdomsgener.