Sikkerheds- og tolerabilitetsprofilen af bilastin til kronisk urticaria hos børn

Farmakologisk grundlag for brugen af antihistaminer

Degranulering af aktive mastceller er det patofysiologiske grundlag for wheals og angioødem, . Det fører til frigivelse af histamin og andre inflammatoriske mediatorer såsom trombocytaktiverende faktor og cytokiner og resulterer i aktivering af sensoriske nerver, vasodilatation og plasmaekstravasation samt rekruttering af celler til urtikarialæsioner . Mange symptomer på urticaria formidles primært af histaminets virkning på H1-receptorer på endothelceller (wheal), på sensoriske nerver (neurogene flare og pruritus), i celler i centralnervesystemet, glatte muskelceller (blodkar og åndedrætsorganer), kondrocytter, hepatocytter, dendrocytter, monocytter, neutrofile og lymfocytter . Kontinuerlig brug af H1-antihistaminer ved kronisk urticaria støttes ikke kun af resultaterne af kliniske forsøg, men også af virkningsmekanismen for disse lægemidler, som er inverse agonister med præferentiel affinitet for den inaktive tilstand af histamin H1-receptoren og stabiliserer den i denne konformation, hvilket flytter ligevægten mod den inaktive tilstand . Andengenerations-H1-antihistaminer er den foretrukne behandling i første række på grund af deres gunstige tolerabilitetsprofil og lange virkningstid. Patienterne skal instrueres om at tage lægemidlet dagligt og ikke efter behov .

Farmakologi, virkning og sikkerhed for bilastin

Farmakologisk profil

Bilastin blev in vitro påvist at have markant selektivitet/høj affinitet for histamin H1-receptorer og at have en lang opholdstid ved histamin H1-receptoren, hvilket kan forklare den forlængede virkningsvarighed . Bilastin absorberes hurtigt efter oral indgift. . Det har et lavt potentiale for metabolisk lægemiddel-interaktion, da det ikke interagerer signifikant med CYP-enzymsystemet in vitro, og det undergår ikke en betydelig metabolisme i mennesker . I wheal- og flare-testen på raske frivillige personer indtrådte virkningen af bilastin inden for 1 time, og reduktionen af kløefornemmelsen var bedre end for desloratadin (p 0,05) og for rupatadin (p 0,01) . Der er ikke behov for doseringsjusteringer hos patienter med let, moderat eller svær nedsat nyrefunktion, med nedsat leverfunktion og hos ældre personer, hvilket samlet set bekræfter en god tolerabilitetsprofil . Bilastin har en høj affinitet for P-gP-udstrømningspumpen, og denne effekt begrænser transit gennem blod-hjernebarrieren og begrænser potentialet for sedation . PET (positronemissionstomografi) viste, at bilastin har en H1-receptorbelægning i hjernen (H1RO) tæt på 0 % og kan således betragtes som et “ikke-hjernepenetrerende antihistamin” . Histamin H1-receptorbelægning i hjernen for forskellige antihistaminer er vist i fig. 1. Bilastin har et potentiale for ubetydelig aktivitet i centralnervesystemet.

Data fra voksenundersøgelser

Effektivitet ved kronisk urticaria

Bilastin effektivitet ved behandling af urticaria blev påvist ved et randomiseret klinisk forsøg hos voksne patienter . Bilastin og levocetirizin var begge signifikant mere effektive end placebo med hensyn til reduktion af den gennemsnitlige samlede symptomscore, TSS, antal wheals og den maksimale whealstørrelse , og Dermatology Life Quality Index (DLQI) score . Desuden blev urticaria-associeret ubehag (p < 0,001 for ændring fra dag 0 til dag 28 og p < 0,001 for bilastin/levocetirizin vs placebo) og søvnforstyrrelser (p < 0,001 for bilastin/levocetirizin vs placebo, ved hjælp af Chi square test) reduceret signifikant efter bilastin- eller levocetirizinbehandling sammenlignet med placebo . Virkningen af bilastin blev også evalueret i forhold til placebo og opretholdt i op til 52 uger i en åben undersøgelse hos japanske patienter med kronisk urticaria .

Sikkerhed og tolerabilitet

For bilastin blev der observeret en gunstig sikkerhedsprofil i kliniske forsøg og i studier i det virkelige liv både hos voksne og hos børn. For det første blev der bemærket fravær af sedation, som forventet for et lægemiddel med et H1RO tæt på 0 % og betragtet som et “ikke-hjernepenetrerende antihistamin” .

En gennemgang af sikkerhedsdata fra veldesignede kliniske forsøg offentliggjort før 2011, omfattede mere end 3000 behandlede patienter eller frivillige, og konkluderede, at bilastin opfyldte kravene til langvarig, effektiv og sikker behandling . Desuden vurderede Yagami et al. langtidssikkerheden af bilastin 20 mg dagligt i op til 52 uger hos patienter med urticaria .

Da CNS-virkninger er det vigtigste tolerabilitetsproblem for antihistaminer, undersøgte yderligere undersøgelser nogle specifikke forhold og aktiviteter, der kan forekomme i det virkelige liv eller kan være vigtige af faglige eller akademiske årsager og kan være relateret til H1-histamincentralreceptorerne. Disse undersøgelser viste, at bilastin ikke forstyrrede præstationen hos voksne i mange forskellige aktiviteter (f.eks. kørsel, samtidig indgivelse sammen med alkohol, hypobarisk hypoxisk tilstand) . Denne CNS-profil hos voksne tyder på, at bilastin kunne være et lægemiddel, der også er velegnet til børn, som har brug for, at opmærksomheden ikke blev forringet af behandlingen. Desuden var bilastin i kliniske forsøg ikke forbundet med nogen klinisk relevant forlængelse af QTc-intervallet.

Data fra pædiatriske undersøgelser

Disse betryggende sikkerhedsdata om voksne forsøgspersoner gav anledning til yderligere undersøgelser i den pædiatriske population, og der blev udarbejdet en pædiatrisk undersøgelsesplan i overensstemmelse med kravene fra Det Europæiske Lægemiddelagenturs pædiatriske udvalg . Kun bilastin og rupatadin er blevet undersøgt i en sådan plan blandt andengenerationsantihistaminerne. Der blev gennemført et fase III, dobbeltblindet, randomiseret, placebokontrolleret klinisk forsøg med parallelle grupper for at vurdere sikkerheden og tolerabiliteten af bilastin 10 mg en gang dagligt hos børn i alderen 2-11 år med allergisk rhinokonjunktivitis eller CU . Der blev også gennemført flere undersøgelser med henblik på at fastlægge den pædiatriske indikation for cetirizin, levocetirizin, desloradin, fexofenadin og loratadin eller rupatadin; for pædiatrisk brug bestemmer de lokale tilsynsmyndigheder stadig den pågældende minimumsalder, som kan variere fra 6 måneder til 12 år for det samme lægemiddel, alt efter land.

For at bekræfte den passende dosis i den pædiatriske population blev der anvendt en semimekanistisk metode til at forudsige bilastins farmakokinetik hos børn, idet man antog den samme farmakodynamik som beskrevet hos voksne. Det er ikke altid etisk forsvarligt eller muligt at udføre dosisbestemmelsesforsøg hos børn, især ikke i de yngre aldre. Det er vigtigt, at det er i denne sidste gruppe, at doseringen kan være mest utilstrækkelig, hvis der ikke tages hensyn til modningsprocesser. Modellen blev anvendt til at simulere den tidsmæssige udvikling af plasmaniveauer og wheal- og flare-effekter efter flere doser. Simuleringerne understøttede valget af 10 mg/dag hos børn i alderen 2 til 12 år .

Dosen blev valgt på grundlag af en tidligere modellering, som yderligere blev bekræftet af en pædiatrisk farmakokinetisk undersøgelse, der fastslog, at en 10 mg-dosis bilastin hos børn i alderen 2 til 12 år gav en tilsvarende systemisk eksponering som en 20 mg-dosis hos voksne . Drenge og piger i alderen 2-11 år med en dokumenteret historie af allergisk rhinokonjunktivitis eller CU og med kliniske symptomer ved studiestart blev indskrevet; efter screening blev 509 forsøgspersoner randomiseret. En bilastin 10 mg oral dispergerbar tablet (n = 260) eller placebo (n = 249) blev administreret en gang dagligt om morgenen under fastende forhold i 12 uger. Den primære analysevariabel var andelen af børn i hver behandlingsgruppe uden behandlingsfremkaldende bivirkninger (TEAE’er) i løbet af undersøgelsen. Vurdering af somnolens/sedation med det pædiatriske søvnspørgeskema (PSQ) var blandt de sekundære variabler. Der blev ikke fundet nogen statistisk signifikante forskelle mellem behandlingsgrupperne med hensyn til forekomsten af TEAEs eller relaterede TEAEs i populationen som helhed eller efter aldersundergruppe. Størstedelen af de relaterede TEAEs var af mild til moderat intensitet. PSQ-scorerne for somnolens/sedation faldt en smule fra baseline til uge 12 i både bilastin 10 mg- og placebogruppen (fig. 2). Forskelle mellem grupperne var ikke statistisk signifikante for den samlede score eller for scorer i de enkelte domæner .

Relevans af den ikke-sædende profil for børn

Excessiv døgnsøvnighed (EDS) og tilhørende indlæring, opmærksomhed/hyperaktivitet og adfærdsproblemer, i en generel populationsprøve af 1500 børn blev fundet at være hovedsageligt en manifestation af ledsagende sygdom, herunder allergi, og ikke kun et resultat af objektiv dårlig søvn . Symptomerne på allergi kan nemlig have skadelige virkninger på de kognitive funktioner . Behandling af urticaria, som det anbefales i de gældende retningslinjer, har til formål at opnå langvarig kontrol af symptomerne og patientens velbefindende . For børn betyder dette, at de skal hjælpes til at sove behageligt og undgå sygdomsangst, der kan forringe skolepræstationer og adfærd.

Urticariabehandlingen i sig selv må ikke forstyrre hverdagen og skolepræstationer . Derfor er det meget vigtigt, at CU behandles op til kontinuerlig kontrol af symptomerne, og at der anvendes et ikke-sedierende antihistamin i denne aldersgruppe. Første generations antihistaminer har en stærkt beroligende virkning, og også andengenerationsmedicin kan have en negativ indvirkning på årvågenhed og opmærksomhed. Bilastin har en meget lav risiko for at fremkalde somnolens, hvilket fremgår af farmakologiske data og er påvist i kliniske undersøgelser både hos voksne og hos børn, hvilket gør dette lægemiddel til en velegnet behandling til børn, der går i skole.

Søvnighed må ikke fremkaldes af behandlingen, da det har betydelige negative virkninger på indlæring, humør og livskvalitet . Relevansen af dette spørgsmål er blevet grundigt undersøgt i en kohorte af italienske grundskolebørn. Der blev konstateret en betydelig forværring af præstationen ved komplekse opgaver siden midt på formiddagen, samtidig med at søvnigheden steg, og der blev fundet signifikante korrelationer mellem subjektiv søvnighed og kompleks præstation på alle tidspunkter . Som tidligere nævnt rapporterede Calhoun et al. om sammenhængen mellem EDS og forringelse af forældrerapporterede indlærings-, opmærksomheds-/hyperaktivitets- og adfærdsproblemer i en generel populationsprøve af børn i alderen 6-12 år. Børnene gennemgik et 9-timers polysomnogram, omfattende neurokognitiv testning og forældrenes vurderingsskalaer. Resultaterne tyder på, at EDS forringede unge børn i skolealderen i deres evne til at være opmærksomme (f.eks. koncentration, lytteevne og distraherbarhed) og deres aktivitetsniveau (f.eks. overaktivitet), og at denne effekt var stor nok til at blive opdaget og rapporteret af forældrene. Indlæringsproblemer blev rapporteret af 57 % af de forældre, hvis børn havde EDS, hvilket tyder på, at jo søvnigere de var, jo større var risikoen for indlæringsvanskeligheder, ufuldstændigt og uorganiseret skolearbejde, lave karakterer og problemer med at læse, skrive og regne. Dette var i overensstemmelse med tidligere rapporter .

Ud over indlærings- og opmærksomheds-/hyperaktivitetsproblemer var adfærdsproblemer (f.eks. irritabilitet og aggression) forbundet med EDS .

Endeligt kunne både CU og behandlingen heraf fremkalde somnolens, og denne effekt ville forstyrre indlæring og kognitive aktiviteter. På baggrund af data opnået hos voksne er bilastin blevet godkendt til behandling af børn med CU i lange perioder for at opnå kontrol af symptomerne. Den fremragende sikkerhedsprofil tyder på, at det også kunne have en gunstig indvirkning på skolepræstationer, kognitive aktiviteter og adfærd hos børn.