Oamenii se bazează pe U.S. Food and Drug Administration (FDA) pentru a se asigura că medicamentele și produsele biologice pe care le utilizează s-au dovedit a fi sigure și eficiente. Studiile clinice sunt efectuate pentru a demonstra că noile produse medicale oferă un echilibru pozitiv între beneficii și riscuri.
Ce sunt punctele finale ale unui studiu clinic?
Punctele finale ale unui studiu clinic măsoară rezultatele din cadrul studiului. Atunci când un studiu evaluează eficacitatea unui nou produs medical sau o nouă utilizare pentru un produs aprobat, cercetătorii pot alege puncte finale care măsoară direct rezultatul clinic pe care doresc să îl studieze. Alternativ, ei pot alege un criteriu de evaluare care este un substitut, sau „surogat”, pentru rezultatul pe care doresc să îl studieze:
- Rezultatele clinice măsoară în mod direct dacă persoanele din cadrul unui studiu se simt sau funcționează mai bine sau trăiesc mai mult. Beneficiul sau beneficiul probabil al unei terapii, așa cum este măsurat prin rezultatele clinice (de exemplu, îmbunătățirea simptomelor), este evaluat pentru a determina dacă acesta depășește orice efecte adverse (de exemplu, leziuni hepatice induse de medicamente).
- În unele studii clinice, în locul rezultatelor clinice pot fi utilizate criterii de evaluare surogate. De exemplu, punctele finale de substituție sunt utilizate atunci când rezultatele clinice, cum ar fi accidentele vasculare cerebrale, ar putea dura foarte mult timp pentru a fi studiate sau în cazurile în care beneficiul clinic al îmbunătățirii punctului final de substituție, cum ar fi controlul tensiunii arteriale, este bine înțeles. Acestea sunt, de asemenea, utilizate în cazurile în care realizarea unui studiu clinic de evaluare finală ar fi lipsită de etică. Înainte ca un parametru de substituție să poată fi acceptat în locul unui rezultat clinic, trebuie să se acumuleze numeroase dovezi, inclusiv dovezi din studii epidemiologice și studii clinice. De obicei, sunt necesare studii clinice pentru a demonstra că se poate conta pe criteriul de substituție pentru a prezice sau corela cu un beneficiu clinic într-un context de utilizare. Punctele finale de substituție care au fost supuse acestor teste extinse se numesc puncte finale de substituție validate, iar acestea sunt acceptate de FDA ca dovezi ale beneficiilor. Între 2010 și 2012, FDA a aprobat 45 % dintre medicamentele noi pe baza unui criteriu de substituție. Uneori, punctele finale de substituție pot susține o aprobare accelerată cu un suport probatoriu mai puțin important, atunci când sunt „susceptibile în mod rezonabil de a prezice un beneficiu clinic”, așa cum este descris mai jos.
De ce sunt importante punctele finale de substituție pentru dezvoltarea produselor medicale?
Când un punct final de substituție prezice în mod clar un efect benefic prin studii adecvate, utilizarea sa permite, în general, programe mai eficiente de dezvoltare a medicamentelor. De exemplu, multe studii clinice, care au utilizat o serie de medicamente diferite pentru scăderea tensiunii arteriale, au demonstrat că reducerea tensiunii arteriale sistolice a redus riscul de accident vascular cerebral. Prin urmare, măsurarea reducerii parametrului de substituție al tensiunii arteriale sistolice poate înlocui rezultatul clinic al accidentului vascular cerebral, iar studiile clinice care vizează reducerea riscului de accident vascular cerebral pot fi efectuate mai rapid în populații mai mici folosind acest parametru de substituție validat.
Ce este un biomarker?
Câteva parametri de substituție reprezintă o mică subclasă de biomarkeri. Mai general, un biomarker este o caracteristică definită care este măsurată în mod obiectiv ca indicator al proceselor biologice normale, al proceselor patologice sau al răspunsurilor la o expunere sau intervenție, inclusiv intervenții terapeutice.1,2 În contextul dezvoltării de medicamente, biomarkerii pot fi utilizați în mai multe scopuri diferite, cum ar fi identificarea pacienților pentru înscrierea în studii clinice, monitorizarea siguranței unei terapii sau aflarea dacă un tratament are efectul dorit asupra organismului.
Există multe tipuri diferite (de ex, caracteristici moleculare, histologice, radiografice sau fiziologice), clase (de exemplu, răspuns la eficacitate, siguranță, diagnostic)1 și utilizări ale biomarkerilor (de ex, îmbogățire, predicție, prognostic), inclusiv utilizarea ca rezultate pentru studiile clinice pentru a susține aprobarea medicamentelor și a produselor biologice.
BEST Resource Taxonomy
Ce este calificarea biomarkerilor?
Mulți biomarkeri utilizați în prezent au fost dezvoltați pentru a fi utilizați în cazul unei anumite boli sau ca parte a programului de dezvoltare a unui anumit medicament. Programul de calificare a biomarkerilor a fost înființat pentru a sprijini activitatea FDA cu părțile interesate externe pentru a dezvolta biomarkeri care să ajute în procesul de dezvoltare a medicamentelor. Prin intermediul acestui program, dezvoltatorii de biomarkeri pot solicita calificarea reglementară a unui biomarker pentru un anumit context de utilizare în dezvoltarea de medicamente.
Care este diferența dintre biomarkeri și evaluările rezultatelor clinice?
Biomarkerii nu trebuie confundați cu evaluările rezultatelor clinice (COA), un parametru care descrie sau reflectă modul în care o persoană se simte sau funcționează, sau cât timp trăiește persoana respectivă. Deși COA sunt adesea utilizate pentru a determina dacă un medicament utilizat într-un studiu clinic oferă sau nu un beneficiu de tratament, spre deosebire de biomarkeri, COA sunt măsurate cu ajutorul unui raport generat de un clinician, de un pacient, de un observator neclinician sau de o evaluare bazată pe performanță. Pentru informații suplimentare privind COA, FDA a creat un Compendiu COA care rezumă informațiile privind COA pentru multe boli și afecțiuni diferite.
Cum pot fi utilizați biomarkerii ca puncte finale de substituție?
Un punct final de substituție este un punct final al unui studiu clinic utilizat ca substitut pentru o măsură directă a modului în care un pacient se simte, funcționează sau supraviețuiește. Un parametru final surogat nu măsoară beneficiul clinic de interes primar în sine, ci mai degrabă se așteaptă să prezică acel beneficiu clinic. În general, natura predictivă a unui parametru de substituție este determinată prin evaluarea dovezilor epidemiologice, terapeutice, fiziopatologice sau a altor dovezi științifice.1,3 Punctele finale surogate pot fi caracterizate prin nivelul de validare clinică:
- Punct final de substituție candidat
- Punct final de substituție rezonabil de probabil
- Punct final de substituție validat
Punct final de substituție candidat este încă în curs de evaluare în ceea ce privește capacitatea sa de a prezice un beneficiu clinic, în timp ce punctele finale de substituție validate sunt susținute de un raționament mecanicist clar și de date clinice care oferă dovezi solide că un efect asupra punctului final de substituție prezice un beneficiu clinic specific. În ceea ce privește punctele finale de substituție rezonabile, a se vedea secțiunea următoare.
Care este provocarea utilizării unor noi biomarkeri ca puncte finale de substituție rezonabile în dezvoltarea de produse medicale?
Puncturile finale de substituție rezonabile sunt susținute de un raționament mecanicist și/sau epidemiologic puternic, dar cantitatea de date clinice disponibile nu este suficientă pentru a demonstra că acestea sunt un punct final de substituție validat . Punctele finale surogate rezonabil de probabile pot fi utilizate pentru a sprijini programul de aprobare accelerată al FDA, care este destinat să ofere pacienților cu boli grave un acces mai rapid la terapii promițătoare.
În contextul postcomercializare, au fost colectate date suplimentare pentru a determina dacă punctul final surogat rezonabil de probabilitate, de fapt, prezice beneficiul clinic1,1,1,2Această abordare subliniază importanța evaluării continue în faza postcomercializare atunci când produsele sunt aprobate pe baza unor puncte finale surogat rezonabil de probabilitate care nu au fost validate. De asemenea, subliniază necesitatea de a evalua riguros și, uneori, de a reevalua clinic punctele finale de substituție, pe baza cunoștințelor științifice actuale.
Lista punctelor finale de substituție utilizate pentru aprobarea tradițională și accelerată
Puncturile finale de substituție sunt utilizate în studiile clinice prezentate pentru a susține fie aprobarea tradițională, fie aprobarea accelerată a medicamentelor și produselor biologice. În conformitate cu secțiunea 507 din Federal Food, Drug, and Cosmetic Act, astfel cum a fost modificată prin 21st Century Cures Act, FDA trebuie să facă publică o listă cu „punctele finale de substituție care au stat la baza aprobării sau autorizării (după caz) a unui medicament sau a unui produs biologic”. Tabelul de puncte finale de substituție al FDA:
- Include puncte finale de substituție pe care sponsorii le-au utilizat ca puncte finale primare ale studiilor clinice de eficacitate pentru aprobarea cererilor de medicamente noi (NDA) sau a cererilor de licență pentru produse biologice (BLA).
- Include puncte finale de substituție pe care agenția anticipează că ar putea fi adecvate pentru a fi utilizate ca puncte finale primare ale studiilor clinice de eficacitate pentru aprobarea unui medicament sau a unui produs biologic, deși nu au fost încă utilizate pentru a susține o NDA aprobată sau o BLA autorizată.
- Este menit să ofere o mai mare claritate pentru dezvoltatorii de medicamente și va contribui la facilitarea discuțiilor privind potențialele puncte finale de substituție cu diviziile de examinare ale FDA, ceea ce ar putea accelera dezvoltarea medicamentelor și a produselor biologice.
Tabularul punctelor finale de substituție care au stat la baza aprobării sau licențierii medicamentelor
Întrunire de tip C pentru discutarea punctelor finale de substituție noi
Discuțiile continue între FDA și sponsori reprezintă o parte importantă a oricărui program de dezvoltare a medicamentelor. Pentru un nou biomarker destinat ca punct final de substituție, consultarea timpurie oferă diviziei posibilitatea de a oferi contribuții și îndrumări la începutul procesului de dezvoltare a biomarkerilor și de a lucra în colaborare cu sponsorul pe parcursul dezvoltării.
Pe baza scrisorii noastre de angajament PDUFA VI.4 , intenționăm să utilizăm procesul de întâlniri de tip C pentru a ne angaja cu sponsorii care ar dori să utilizeze un biomarker ca punct final surogat care nu a fost utilizat anterior ca bază principală pentru aprobarea produsului în contextul de utilizare propus. Această reuniune se va aplica noilor puncte finale de substituție în sprijinul aprobării accelerate sau tradiționale.
Scopul acestei reuniuni este de a discuta fezabilitatea indicatorului de substituție ca punct final primar de eficacitate, de a identifica orice lacune în cunoștințe care ar putea exista și de a discuta modul în care aceste lacune ar putea fi abordate. În funcție de nivelul dovezilor furnizate, rezultatul acestei întâlniri poate fi acela că sponsorul trebuie să efectueze investigații suplimentare pentru a aborda problemele ridicate de agenție înainte ca parametrul de substituție să poată fi utilizat ca bază primară pentru aprobarea produsului.
Este de așteptat ca această întâlnire să aibă loc atunci când sponsorul are rezultate preliminare ale studiilor clinice care arată că biomarkerul propus răspunde la medicamentul candidat la doze care par a fi în general tolerabile. Pentru a se califica pentru această consultare, cererile pentru această întâlnire de tip C trebuie să fie însoțite de pachetul complet de informații de bază pentru întâlnire.4
Vă rugăm să consultați linkul de mai jos pentru un rezumat al domeniilor de conținut pe care un sponsor ar putea dori să aibă în vedere includerea în pachetul de informații de bază pentru întâlnire atunci când își depune cererea de întâlnire de tip C la FDA.
Considerations for Discussion of a New Surrogate Endpoint(s) at a Type C PDUFA Meeting Request (PDF-111KB)
Pachetul de bază trebuie să fie cuprinzător și formatat în conformitate cu liniile directoare din ghidul FDA privind reuniunile PDUFA.5
.