de Dr. C.D. Buckner actualizat 11/2019
Leucemia mieloidă acută (LMA) este un cancer vindecabil, iar rezultatele tratamentului s-au îmbunătățit dramatic. Pentru a avea cele mai mari șanse de a fi vindecat, este important să înțelegeți tratamentele disponibile și ce este necesar pentru a obține cele mai bune rezultate. Cercetătorii au învățat că cel mai bun mod de a vindeca pacienții cu LMA este de a administra doze mari de medicamente chimioterapice într-o perioadă scurtă de timp. Conceptul este de a ucide rapid celulele leucemice înainte ca acestea să poată dezvolta rezistență la medicamente.
Transplantul de celule stem alogene (alloSCT) este o modalitate de a administra doze foarte mari de radiații și/sau medicamente chimioterapice într-o perioadă scurtă de timp, iar procedura este în evoluție și de natură tehnică. Pacienții care iau în considerare un alloSCT pentru LMA ar trebui să fie tratați în cadrul unui program major de SCT pentru cele mai bune rezultate. Pentru o prezentare generală a procesului de transplant alogenic de celule stem, selectați transplant alogenic de celule stem.
Tratamentul LMA este împărțit în două faze: inducerea remisiunii și consolidarea/menținerea acesteia. Chimioterapia de inducție a remisiunii se administrează pentru a produce o remisiune completă în măduva osoasă. Dacă se obține o remisiune completă și nu se administrează niciun alt tratament, peste 90% dintre pacienți vor avea o recidivă a bolii în câteva săptămâni sau luni. Pentru a preveni recidiva leucemiei, terapia intensivă, numită de consolidare, se administrează cât mai imediat posibil după recuperarea după terapia de inducție.
Terapia de consolidare poate fi realizată cu mai multe cure intensive de chimioterapie administrate la intervale apropiate sau cu o singură cură de chimioterapie în doze mari cu transplant autolog sau alogen de celule stem.
Transplantul autolog sau alogen de celule stem trebuie luat în considerare ca o componentă integrală a planului de tratament pentru toți pacienții cu vârsta sub 65 de ani. Acest lucru se poate face numai dacă se efectuează un test HLA la diagnostic pentru a determina disponibilitatea unui donator de celule stem.
Transplantul de celule stem alogene ca consolidare inițială:
Pacienții cu LMA nou diagnosticată care obțin o remisiune completă în urma terapiei de inducție au fost sfătuiți, din punct de vedere istoric, să primească tratament fie cu chimioterapie în doze mari susținută de un transplant de celule stem alogene de frate sau soră HLA-matched, fie cu chimioterapie în doze mari și transplant autolog de celule stem (ASCT), fie cu mai multe cicluri de chimioterapie în doze convenționale administrate fără susținerea celulelor stem. În prezent, pacienții primesc una dintre aceste strategii de tratament de consolidare în funcție de percepția lor cu privire la rezultatele asociate fiecărui tratament, de disponibilitatea unui donator de celule stem de frate sau soră compatibil HLA, de prejudecata medicului lor cu privire la caracterul adecvat al fiecărei opțiuni de tratament și de disponibilitatea geografică a fiecărui tratament.
AlloSCT pentru tratamentul de consolidare a fost cea mai eficientă metodă de prevenire a recidivelor la pacienții mai tineri cu LMA care au obținut o remisiune completă. AlloSCT se efectuează imediat după recuperarea după terapia de inducție inițială și este un substitut eficient pentru mai multe cicluri de chimioterapie intensivă de consolidare. În general, alloSCT sunt asociate cu rate mai mici de recidivă, o rată mai mare de deces în urma tratamentului și o șansă mai mare de vindecare în comparație cu ASCT sau chimioterapia convențională. (2)
În 1995, un consorțiu de centre de cercetare a publicat rezultatele unui studiu clinic amplu care a comparat aceste trei opțiuni de tratament pentru a determina dacă una dintre ele este superioară și pentru a identifica riscurile asociate cu fiecare strategie de tratament. În acest studiu clinic publicat în New England Journal of Medicine, pacienții cu LMA care aveau vârsta sub 40 de ani și care aveau un donator frate compatibil HLA au fost tratați cu alloSCT. Pacienții cu vârsta sub 60 de ani care nu aveau un donator alogen au fost tratați fie cu ASCT, fie cu o consolidare prin chimioterapie intensivă fără suport de celule stem. Pacienții tratați cu alloSCT sau ASCT au avut mai multe șanse de a se vindeca de boala lor decât pacienții care au primit chimioterapie de consolidare cu doze convenționale. Evaluarea la 4 ani de la tratamentul inițial a arătat că pacienții tratați cu transplant de măduvă alogenă au avut 55% șanse de a fi în viață fără semne de recidivă a bolii, iar pacienții tratați cu transplant de măduvă autologă au avut 48% șanse de a fi în viață fără semne de recidivă a bolii, comparativ cu 30% pentru pacienții tratați cu consolidare cu doze convenționale.
Efectele secundare ale tuturor celor trei strategii de tratament au fost semnificative. Pacienții tratați cu alloSCT au avut mai multe șanse de a muri ca o complicație a terapiei decât pacienții tratați cu ASDT sau cu chimioterapie de consolidare cu doze convenționale. Mortalitatea legată de tratament a alloSCT a fost mai mare decât cea raportată pentru ASCT și chimioterapia cu doze convenționale.
Acest studiu clinic a demonstrat că tratamentul de consolidare a LMA cu alloSCT și ASCT sunt terapii standard pentru pacienții cu LMA nou diagnosticată în remisiune completă, deoarece produc rate de vindecare superioare în comparație cu chimioterapia de consolidare convențională. De la publicarea acestui studiu, toate cele trei abordări terapeutice au devenit mai sigure.
Un studiu similar la copiii cu LMA a demonstrat un rezultat superior pentru copiii care au primit transplanturi alogene de la un donator membru de familie compatibil HLA, aproximativ 70% dintre aceștia fiind vindecați. Spre deosebire de rezultatele obținute la adulți, copiii care au primit chimioterapie intensivă au rezultate ușor mai bune decât cei care au primit un ASCT.
Caracteristicile genomice ale LMA pot prezice succesul transplantului de celule stem.
Profilele genomice pot fi utilizate pentru a clasifica pacienții în funcție de riscul de recidivă după transplant, iar pacienții ar trebui să discute rolul profilului genomic cu medicii lor pentru a înțelege mai bine rolul transplantului în gestionarea LMA. (3,4)
Cercetătorii francezi au raportat că transplantul alogenic de celule stem în prima remisiune completă aduce beneficii pacienților cu leucemie mieloidă acută cu risc intermediar, dar nu și pacienților cu risc bun sau slab. (3) Pentru pacienții mai în vârstă cu LMA, perspectivele de succes ale unui transplant de celule stem pot fi prezise pe baza setului particular de mutații genetice din celulele leucemice.
Medicii de la Dana-Farber Cancer Institute și de la alte centre oncologice de renume au analizat probe de LMA de la 300 de pacienți cu vârsta de 60 de ani sau mai în vârstă care au fost tratați cu un transplant alogen de celule stem în timpul primei remisiuni pentru a determina ce pacienți au șanse să beneficieze de un tratament cu un transplant de celule stem, precum și pe cei care ar putea beneficia de strategii alternative de transplant.
Rezultatele au permis cercetătorilor să stabilească criterii pentru grupurile de pacienți cu risc scăzut, ridicat și intermediar prin prezența sau absența anumitor mutații în celulele lor leucemice. Ei au descoperit că pacienții puteau fi clasificați în cazul în care doar 5% din pacienții din grupul cu cel mai mare risc au supraviețuit fără leucemie după 3 ani, în comparație cu 70% din cei din grupul cu cel mai mic risc. În mod specific
- TP53 sau JAK2, sau FLT3-ITD au avut cel mai mare risc de deces sau recidivă.
- Pacienții fără mutații în aceste gene, dar cu mutații fie în DNMT3A sau DDX41, fie în NPM1 (fără un FLT3-ITD însoțitor) au avut un risc scăzut de recidivă.
- Pacienții fără mutații cu risc ridicat sau scăzut au fost clasificați ca având un risc intermediar.
Aceste constatări vor fi utile pentru a lua pacienții care sunt în remisiune și pentru a le oferi cea mai bună cale spre vindecare. (4)
Transplantul de celule stem alogene pentru pacienții care nu reușesc inducția:
Transplantul de celule stem alogene este singurul tratament care poate vindeca pacienții cu LMA care nu obțin niciodată o remisiune cu terapia de inducție. Dacă un donator poate fi identificat prompt și transplantul alogenic poate fi efectuat la primul semn de eșec al inducției, 20-30% dintre pacienți pot fi vindecați de boală. Având în vedere că 20-30% dintre pacienți nu obțin o remisiune inițială și că majoritatea pacienților tratați cu terapie de consolidare convențională recidivează, este probabil înțelept ca tipizarea HLA să fie efectuată la toți pacienții, copii și adulți, cu LMA și la membrii familiilor acestora la momentul diagnosticului.
Regimurile combinate de condiționare care cuprind fludarabină-treosulfan (FT), tiotepa-busulfan-fludarabină (TBF) și secvențial fludarabină, Ara-C în doză intermediară, amsacrină, iradiere corporală totală/busulfan și ciclofosfamidă (FLASMA) au demonstrat eficacitate, toxicitate și supraviețuire similare la anumiți pacienți supuși transplantului pentru leucemie.
Rezultatele recente care utilizează celule stem recoltate din surse alternative, cum ar fi donatori neînrudiți și cordonul ombilical, sugerează că pacienții cu LMA care au eșuat la chimioterapia de inducție pot fi vindecați cu un transplant alogenic prin această abordare. Orice pacient care nu reușește inducerea remisiunii și nu are un donator de celule stem adecvat din partea unui membru al familiei ar trebui să aibă o căutare a unui donator neînrudit. O astfel de căutare ar trebui să fie efectuată în momentul diagnosticului la pacienții cu risc ridicat de eșec al tratamentului care nu au donatori membri de familie adecvați. Pentru a afla mai multe, accesați donatori de celule stem.
Transplant de celule stem pentru recidivă după o remisiune completă:
Pacienții cu LMA care recidivează după o remisiune completă inițială pot fi vindecați cu un transplant alogenic de celule stem. Dacă un transplant alogenic de celule stem este efectuat la primul semn de recidivă sau la a doua remisiune completă, aproximativ 20-40% dintre acești pacienți pot fi vindecați, în funcție de vârsta lor și de sursa donatorului de celule stem.
În 2019 a fost publicat un raport care a comparat rezultatele regimurilor de condiționare alloSCT la pacienții cu LMA recidivată sau refractară. Un total de 856 de pacienți cu vârsta ≥18 ani cu LMA primară refractară la prima sau a doua recidivă care au primit FT (n = 113), TBF (n = 112) sau FLASMA (n = 631) ca regim de condiționare pentru transplant au fost incluși în analiză.
Ratele de remisiune completă în ziua 100 au fost de 92% în cazul pacienților care au primit FT, 80% în cazul pacienților care au primit TBF și 88% în cazul pacienților care au primit FLASMA. Mortalitatea fără recidivă, incidența recidivei și ratele de boală acută și cronică a grefei împotriva gazdei (GVHD) nu au fost diferite între cele 3 grupuri de tratament.
Ratele de supraviețuire generală la 2 ani au fost de 37% pentru FT, 24% pentru TBF și 34% pentru FLAMSA.
Transplanturi de intensitate redusă (RIT) sau „mini-allografii”:
Regimurile de radioterapie și chimioterapie utilizate în alloSCT sunt foarte toxice și implică distrugerea completă a măduvei osoase. Mai multe centre de transplant au evaluat regimuri mai puțin toxice pentru pregătirea pacienților înainte de un alloSCT. Conceptul este de a produce o imunosupresie suficientă pentru ca sistemul imunitar al pacientului să nu atace celulele canceroase și apoi de a induce grefa să lupte împotriva leucemiei prin infuzia de limfocite ale donatorului. Cancerul este atacat atât imunologic, cât și de medicamentele de chimioterapie.
Studiile clinice au demonstrat că eradicarea cu succes a celulelor leucemice poate fi obținută cu RIT. Aceasta reprezintă o nouă abordare potențială pentru tratamentul mai sigur al unei mari varietăți de cancere tratate în prezent prin transplant alogenic de celule stem, inclusiv LMA. În prezent, tehnica a fost extinsă pentru a include utilizarea donatorilor HLA compatibili neînrudiți și are potențialul de a face această terapie aplicabilă pe scară mai largă. (5,6)
Cercetătorii de la Fred Hutchinson Cancer Research Center și de la mai multe centre de transplant din SUA și Europa au efectuat un studiu clinic pentru a evalua transplanturile de celule stem alogene de intensitate redusă în tratamentul pacienților vârstnici cu LMA. Studiul a inclus 122 de pacienți cu o vârstă medie de 58 de ani; cel mai în vârstă pacient avea 74 de ani. Din cauza vârstei sau a altor afecțiuni medicale semnificative, pacienții au fost tratați cu un transplant alogenic de intensitate redusă. Rezultatele au fost înregistrate la o urmărire mediană de 44 de luni:
- Supraviețuirea fără cancer a fost de 44% la 2 ani.
- Supraviețuirea generală a fost de 48% la 2 ani.
- Nu au existat diferențe de rezultate între pacienții cu vârsta mai mică sau mai mare de 60 de ani.
- Pacienții în prima remisiune (prima dată cu cancer nedetectabil, fără recidive anterioare) au avut o supraviețuire globală de 48% dacă celulele stem proveneau de la un donator înrudit și de 63% dacă celulele stem proveneau de la un donator neînrudit.
- Mortalitatea care nu s-a datorat leucemiei în primele 100 de zile a fost de numai 3%.
Cercetătorii au concluzionat că un transplant de celule stem alogene de intensitate redusă, fie de la un donator de celule stem înrudit, fie de la un donator de celule stem neînrudit, reprezintă o opțiune de tratament eficientă pentru pacienții vârstnici cu LMA. Această abordare a dus la o mortalitate scăzută legată de complicațiile tratamentului. Pacienții care nu sunt eligibili pentru terapie cu doze mari și transplant de celule stem ar putea dori să discute cu medicul lor cu privire la riscurile și beneficiile individuale ale tratamentului constând într-un transplant de intensitate redusă. (5)
- Koreth J, Schlenk R, Kopecky KJ, et al. Transplantul alogenic de celule stem pentru leucemia mieloidă acută în prima remisiune completă. Journal of the American Medical Association. 2009; 301: 2349-2361.
- Jourdan E, Boidron JM, Dastugue N, et al. Transplantul de celule stem alogenice pentru adulții tineri cu leucemie mieloblastică acută în prima remisiune completă: O analiză de intenție de tratament a experienței pe termen lung a grupului BGMT. Biologia transplantului de sânge și măduvă. 2005;11, numărul 2, supliment 1:17, număr de rezumat 49.
- Hegenbart U, Niederwieser D, Sandmaier BM, et al. Tratamentul leucemiei acute mielogene cu condiționare bazată pe doze mici de iradiere totală a corpului și transplant de celule hematopoietice de la donatori înrudiți și neînrudiți. Jurnalul de oncologie clinică. 2006;23:444-453.
- Sorror ML, Sandmaier BM, Storer BE et al. Long-term outcomes among older patients following nonmyeloablative conditioning and allogeneic hematopoietic cell transplantation for advanced hematologic malignancies. JAMA. 2011;306:1874-1883.