Abstract
Conectivitatea funcțională cerebrală (FC) este definită ca fiind coerența în activitatea dintre zonele cerebrale în cadrul unei sarcini sau în stare de repaus (RS). Prin aplicarea imagisticii prin rezonanță magnetică funcțională (fMRI), FC RS prezintă mai multe modele care definesc rețelele cerebrale RS (RSN) implicate în funcții specifice, deoarece se știe că funcția cerebrală depinde nu numai de activitatea din cadrul regiunilor individuale, ci și de interacțiunea funcțională a diferitelor zone din întregul creier. Analiza regiunii de interes și analiza componentelor independente sunt cele două metode cel mai des aplicate pentru investigarea RS. Scleroza multiplă (SM) se caracterizează prin leziuni multiple care afectează în principal substanța albă, determinând o deconectare atât structurală, cât și funcțională între diferite zone ale sistemului nervos central. Studiul FC RS în SM vizează în principal înțelegerea alterărilor în arhitectura funcțională intrinsecă a creierului și rolul acestora în progresia bolii și în afectarea clinică. În această lucrare, vom examina rezultatele obținute prin aplicarea fMRI RS în diferite fenotipuri de scleroză multiplă (SM) și corelațiile modificărilor FC cu caracteristicile clinice în această patologie. Cunoașterea modificărilor FC RS poate reprezenta un pas înainte substanțial în domeniul cercetării SM, atât în scopuri clinice, cât și terapeutice.
1. Introducere
Scleroza multiplă (SM) este o boală inflamatorie și degenerativă a sistemului nervos central (SNC). Se caracterizează prin leziuni multiple care afectează în principal substanța albă, cu deconectarea structurală și funcțională consecventă între diverse zone ale SNC, rezultând o gamă largă de semne și simptome.
Imagistica prin rezonanță magnetică funcțională (fMRI) în timpul efectuării diferitelor sarcini a furnizat o cantitate mare de date care arată modificări funcționale la pacienții cu SM, în general interpretate ca modificări plastice adaptative menite să limiteze impactul clinic al bolii . Mai recent, studiile fMRI în timpul stării de repaus (RS) au permis explorarea conectivității funcționale (FC) a creierului. Acest aspect prezintă un interes deosebit în SM, care este considerată printre sindroamele de deconectare . Studiul FC în RS în SM are ca scop principal înțelegerea modificărilor în arhitectura funcțională intrinsecă a creierului și rolul lor în progresia bolii și în afectarea clinică. RS fMRI poate fi folosit pentru a identifica regiuni cerebrale separate anatomic, deși conectate funcțional, care configurează rețele RS specifice . Spre deosebire de fMRI în timpul executării sarcinii, fMRI RS nu este influențat de performanța sarcinii, care poate diferi de cea a subiecților sănătoși, în special la pacienții cu dizabilități clinice.
În această scurtă trecere în revistă vom explica aspectele fiziologice care stau la baza FC RS a creierului și vom descrie abordările metodologice pentru a o analiza. Ne vom concentra apoi asupra aplicațiilor fMRI RS în diferite fenotipuri de SM, luând în considerare și corelațiile dintre afectarea clinică și alterările FC atât în interiorul rețelei cât și între rețele în SM. Modificările funcționale nu reprezintă neapărat o neuroplasticitate adaptativă menită să mențină o funcție normală în ciuda implicării patologice extinse a SNC; în unele cazuri, acestea ar putea reprezenta o încercare ineficientă sau chiar agravantă de a compensa leziunile tisulare, adică o plasticitate maladaptivă. Corelațiile dintre modificările FC și nivelul de afectare clinică ar putea ajuta la distingerea între modificările neuroplastice benefice și cele nonbenefice.
În cele din urmă, expunem pe scurt unele dintre cele mai promițătoare direcții de investigare ulterioară a FC RS în SM.
2. RMN în stare de repaus (Resting-State fMRI): Bazele fiziologice
Activitatea cerebrală a fost de obicei considerată ca un răspuns la stimuli externi și interni, deși activitatea organizată a fost demonstrată și în repaus. Imagistica prin rezonanță magnetică funcțională în stare de repaus (RS fMRI) este utilizată pentru a analiza coerența funcțională în activitatea diferitelor zone ale creierului, adică conectivitatea funcțională, în stare de repaus (RS FC). Această tehnică detectează fluctuațiile spontane de frecvență joasă (aproximativ în domeniul de 0,01-0,1 Hz) ale semnalului dependent de nivelul de oxigen din sânge (BOLD), care sunt coerente din punct de vedere temporal între rețele separate din punct de vedere anatomic (RSNs) și care reprezintă o activitate cerebrală bine organizată . Semnalul BOLD, pe care se bazează fMRI, se datorează schimbărilor în concentrația de hemoglobină deoxigenată, un agent de contrast paramagnetic endogen , care are ca rezultat o scădere a câmpului magnetic local care poate fi detectat pe imagistica eco-planară ponderată T2 . Atunci când o zonă a creierului este activată, fluxul și viteza sângelui cerebral cresc într-o măsură mai mare decât extracția de O2 , crescând astfel nivelul de oxigenare a sângelui, ceea ce, la rândul său, crește semnalul RMN. Semnalul BOLD reflectă evenimente biologice și funcționale specifice și se crede că se datorează activității neuronale crescute provocate de o combinație de mecanisme biologice, inclusiv efecte ale neurotransmițătorilor, ionilor și altor metaboliți . Cu toate acestea, nu este încă clar dacă fluctuațiile semnalului BOLD reprezintă modificări ale fiziologiei creierului care sunt independente de funcția neuronală sau reflectă activitatea neuronală de bază. Unele studii sugerează că fluctuațiile RS sunt o proprietate intrinsecă a creierului, deoarece acestea persistă în condiții precum somnul , anestezia și executarea sarcinilor . Pe de altă parte, originea neuronală a activității BOLD este susținută de studii bazate pe o combinație de fMRI și tomografie cu emisie de pozitroni (PET), care au evidențiat implicarea numai a materiei cenușii (GM) în voxeli semnificativi , de studii bazate pe o combinație de fMRI și electroencefalograme, care au evidențiat o corelație între semnalul BOLD și activitatea electrică corticală , precum și de studii care au evidențiat modificările RSN induse de boli neurologice .
3. FMRI în stare de repaus: Abordări metodologice
Pentru a oferi cel mai bun cadru posibil pentru studiile RS, subiecții sunt de obicei instruiți să rămână treji, calmi și nemișcați în scaner, să fixeze un anumit punct sau să închidă ochii și să încerce să nu se gândească la nimic. Utilizarea unui câmp magnetic ridicat este de obicei mai bună, deoarece ar permite să se detecteze mai ușor modificările de semnal, care sunt proporționale cu câmpul magnetic principal, și să separe mai eficient frecvențele de zgomot de RSN-urile propriu-zise datorită unui timp de relaxare scurt . Scopul aplicației fMRI este de a detecta diferite RSN-uri și de a investiga implicarea acestora în funcții specifice. Cele două metode cel mai frecvent aplicate pentru investigarea RS sunt analiza regiunii de interes (ROI) și investigarea întregului creier, aceasta din urmă constând în principal din analiza componentelor independente (ICA) . Analiza ROI corelează evoluția în timp a unui ROI predefinit cu alți voxeli cerebrali , în funcție de detectarea fluctuațiilor BOLD coerente. Cu toate acestea, această abordare este limitată de caracterul relativ arbitrar al selecției ROI. În schimb, ICA este o abordare bazată pe date, la nivelul întregului creier , concepută pentru a separa un semnal multivariant în subcomponentele sale, oferind astfel un semnal unic dintr-un complex de semnale. ICA este utilizată fără nicio ipoteză a priori și presupunând independența statistică a surselor, iar semnalul BOLD este descompus în hărți distincte din punct de vedere spațial și temporal, cu propriile lor evoluții temporale. Fiecare hartă poate fi interpretată ca o rețea de regiuni ale creierului care împărtășesc fluctuații BOLD similare în timp. O problemă care trebuie luată în considerare atunci când se detectează RSN, utilizând fie analiza regională, fie analiza întregului creier, este prezența unor posibile artefacte legate de mișcare și de zgomotul fiziologic, adică ciclurile cardiace și respiratorii . Cu toate acestea, a fost demonstrată o diferență de frecvență între RSN-uri și zgomot, primele fiind caracterizate de fluctuații de 0,01-0,1 Hz, iar cele din urmă de fluctuații de 0,3-1 Hz . Având în vedere importanța eliminării semnalelor de confuzie pentru a îmbunătăți calitatea datelor , semnalele de zgomot sunt acum monitorizate în mod obișnuit prin intermediul unui software specific care corectează retrospectiv datele fMRI . În mod similar, alte surse de zgomot specifice la nivel regional, cum ar fi semnalele din materia albă (WM) și lichidul cefalorahidian (CSF), ar trebui să fie luate în considerare și eliminate în timpul analizei , deoarece semnalul BOLD din aceste regiuni este mai susceptibil la artefacte decât în GM corticală . În ciuda tuturor aspectelor tehnice care sunt implicate în colectarea datelor RS BOLD, nu s-a ajuns încă la un consens cu privire la necesitatea unui cadru experimental precis . Cu toate acestea, detectarea multor sisteme neuroanatomice a căror activitate spontană este consecventă a dus la identificarea unor RSN-uri funcționale specifice . Cele mai cunoscute dintre aceste sisteme sunt rețelele modului implicit, senzorial-motor, atenția dorsală, vizuală, funcția executivă, auditivă, frontoparietală lateralizată, saliența, cerebeloasă și ganglionii bazali (a se vedea figura 1). Recent, au fost demonstrate, de asemenea, modificări ale parametrilor FC în timp, dând astfel naștere la caracterizarea FC dinamică . Literatura emergentă, prin utilizarea unor noi tehnici de analiză, și anume, analiza ferestrei glisante, analiza coerenței frecvenței în timp și strategia de regresie flexibilă a parametrilor variabili în timp bazată pe metoda celor mai mici pătrate , sugerează că metricile dinamice ale FC pot oferi existența unor schimbări în modelele macroscopice de activitate neuronală probabil legate de condițiile comportamentale . Cu toate acestea, rămân limitări legate de analiză și interpretare și nu este încă clar dacă FC dinamică constă în recurența mai multor modele discrete sau este o simplă variație a modelului de-a lungul timpului .
Funcția creierului este cunoscută pe scară largă ca depinzând nu numai de activitatea regiunilor individuale, ci și de interacțiunea funcțională a diferitelor zone din întregul creier prin intermediul așa-numitelor connectome . Connectomii sunt proiecții axonale care permit comunicarea funcțională între regiuni ale creierului separate din punct de vedere anatomic. Tehnicile recente de procesare permit investigarea conexiunilor funcționale la scară largă, permițând astfel crearea unui grafic matricial al conectivității creierului. Conectivitatea rețelelor la scară largă este reprezentată, de obicei, sub forma unui grafic format din regiuni ale creierului (noduri) care sunt interconectate (muchii). Foarte pe scurt, după o definiție inițială a nodurilor, se calculează o matrice de conexiuni funcționale între noduri, deși numai conexiunile mai mari decât pragul de configurare sunt clasificate ca muchii. Conectivitatea funcțională este furnizată ca un coeficient de corelație statistică a coerenței semnalului BOLD între diferite rețele . Structura unei rețele poate fi proiectată în funcție de caracteristicile anumitor valori grafice, cum ar fi coeficientul de grupare, lungimea drumului, centralitatea, gradul și modularitatea unui nod, evidențiind astfel un model de organizare specific . S-a demonstrat că conectivitatea globală a rețelelor cerebrale prezintă o organizare de tip „small-world” care este departe de a fi aleatorie, caracterizată printr-un nivel ridicat de conexiuni locale între noduri și o lungime foarte scurtă a căii care configurează așa-numitul „hub” și o prezență scăzută a conexiunilor lungi între hub-uri; această organizare a rețelei ridică eficiența și reduce substanțial redundanța . A fost demonstrată, de asemenea, așa-numita organizare de tip „rich-club”, care constă în prezența unor hub-uri de ordin înalt cu conexiuni mai dense . Fenomenul rich-club oferă informații importante despre structura de ordin superior a unei rețele, în special despre ierarhie și specializare .
Patologiile neurologice pot modifica interacțiunile dintre noduri, perturbând astfel integrarea sistemelor și afectând funcționarea acestora.
4. Resting-State fMRI: Aplicație în scleroza multiplă
Avansul în înțelegerea FC și a rolului alterărilor acesteia în fiziopatologia creierului uman este dat de studiul unor boli precum SM. De fapt, SM se caracterizează printr-o afectare deosebit de răspândită și severă care afectează în principal substanța albă și care poate provoca alterări ale FC secundare deconectării structurale între nodurile RSN.
Anomaliile RSN au fost găsite în aproape toate fenotipurile de scleroză multiplă (SM) .
FC este mai mare în zone cerebrale specifice multor RSN-uri la pacienții cu sindrom clinic izolat (CIS) decât la subiecții sănătoși (HS) sau la pacienții cu SM recurent-remisivă (RR-MS), chiar dacă volumul GM și integritatea WM sunt păstrate . Aceste rezultate sugerează că coerența activității cerebrale crește în stadiul incipient al bolii, probabil ca un fenomen compensatoriu, și se pierde ulterior în faza târzie a bolii ca urmare a progresiei leziunilor structurale. Cu toate acestea, nu s-a ajuns încă la un acord cu privire la semnificația reală a modificărilor fMRI în stadiul incipient al SM: chiar dacă ipoteza compensatorie prevalează în continuare, un singur studiu a raportat valori globale mai scăzute ale coerenței temporale la pacienții cu CIS .
Rezultatele prin fMRI RS au fost doar parțial concordante atunci când au fost studiați subiecții cu SM RR , probabil din cauza spectrului larg de caracteristici clinice specifice acestui fenotip, precum și a diferitelor abordări metodologice. Anomalii FC larg răspândite au fost găsite la subiecții RR-MS: unele studii au indicat o creștere semnificativă a nivelurilor de conectivitate globală, iar altele au raportat scăderea FC . Reducerea FC este în concordanță cu rezultatele studiilor de perfuzie PET și RMN, care au arătat un hipometabolism cerebral difuz și hipoperfuzie în această afecțiune, probabil din cauza acumulării progresive de leziuni structurale. Creșterea FC, în schimb, este un eveniment mai complex; deși este în general considerată ca fiind o încercare de adaptare pentru a compensa leziunile tisulare, nu poate fi exclusă complet orice ipoteză alternativă conform căreia creșterea FC ar putea reprezenta o plasticitate maladaptivă sau un epifenomen al procesului patologic . În cele din urmă, unele studii au constatat că anumite rețele specifice, adică RSN talamică și DMN, pot prezenta atât conexiuni semnificativ mai slabe cu unele regiuni ale creierului, cât și conexiuni mai puternice cu altele, sugerând astfel că există o redistribuire a conectivității, pe lângă o tendință generală de creștere sau scădere globală a FC în SM.
Doar câteva studii s-au concentrat pe fenotipurile SM progresive. Într-o lucrare recentă care a explorat alterarea FC în SM RR și SM progresivă secundară (SP), autorii au constatat o creștere a FC în ambele grupuri de pacienți; cu toate acestea, au fost observate modificări specifice în ambele direcții și între grupurile de SM RR și SP. Interesant, aceste modificări ale FC par să fie paralele cu starea clinică a pacienților și capacitatea de compensare a severității dizabilităților clinice/cognitive, susținând rolul compensator al reorganizării funcționale .
Într-un studiu care a inclus pacienți cu SM primar progresivă (PP) și SP, în comparație cu HS, s-a constatat că FC este diminuată în unele zone ale DMN în ambele grupuri de pacienți; FC în componentele anterioare ale DMN a fost corelată cu afectarea cognitivă. Atunci când pacienții cu SM SP și PP au fost comparați, s-a constatat o FC mai mare în cortexul cingular anterior la SP .
Consumate, aceste rezultate arată că nu există o relație directă între modificările RSN și fenotipul clinic, sugerând un rol decisiv al caracteristicilor clinice și genetice specifice ale subiecților individuali în determinarea răspunsului funcțional la boală.
5. Modificări ale conectivității funcționale fMRI și corelația lor cu dizabilitatea clinică
5.1. Conectivitatea în cadrul rețelei
Corelațiile modificărilor FC în cadrul rețelei cu parametrii clinici ai SM au fost raportate pe scară largă în SM . Deși a fost dovedită capacitatea RMN fMRI RS de a detecta reorganizarea funcțională a creierului în SM, rolul modificărilor FC în patogeneza SM, precum și relația potențială dintre reorganizarea rețelei în stare de repaus și dizabilitatea clinică, rămâne incomplet înțeleasă.
A fost raportată în mod repetat o corelație negativă între intensitatea FC și afectarea clinică ; puține studii au raportat o corelație pozitivă între intensitatea FC și afectarea clinică . Rezultatele discordante între studii se pot datora nu numai diferențelor în ceea ce privește populațiile de pacienți și analiza datelor, ci și funcția clinică luată în considerare și RSN-urile specifice analizate.
În ceea ce privește corelațiile dintre rețeaua motorie și dizabilitatea clinică, o lucrare recentă a dezvăluit o asociere între o conectivitate intranetwork redusă în rețeaua motorie și niveluri mai mari de severitate a bolii la pacienții cu SM RR, indicând astfel posibilitatea ca modificările în stare de repaus să servească drept biomarker al progresiei bolii . Pe de altă parte, s-a constatat că o conectivitate crescută în zona premotorie stângă a fost asociată cu o dizabilitate clinică mai mare în SM RR, dar nu și în SM SP . Această constatare sugerează că, chiar dacă progresia bolii este legată de perturbarea FC în cadrul rețelei motorii, creșterea FC în anumite zone motorii poate reprezenta o încercare de a compensa afectarea funcțională, cel puțin în SM RR.
În ceea ce privește corelațiile dintre alterările FC și performanța cognitivă, care rezultă din interacțiunea mai multor funcții cerebrale complexe implicate în cogniție, adică memoria de lucru, atenția și funcția executivă, interpretarea rezultatelor este mai complexă. S-a constatat că FC crescută , scăzută și atât FC crescută cât și scăzută în cadrul rețelelor de atenție susținută au fost asociate cu performanța cognitivă în SM. S-a constatat că scăderea FC în componentele anterioare ale DMN a fost corelată cu acumularea de deficite cognitive la pacienții cu SM progresivă . Bonavita et al. au confirmat disfuncția anterioară a DMN, de asemenea, în SM RR; în plus, au constatat că pacienții cu SM RR au prezentat, de asemenea, o creștere a FC în componentele posterioare ale DMN, care a fost mai pronunțată la pacienții cu prezervarea cognitivă. Un studiu recent asupra unui grup eterogen de SM a arătat că scăderea performanțelor cognitive este însoțită de reducerea FC în toate RSN-urile principale și este, de asemenea, direct legată de leziunile cerebrale . Pe de altă parte, un alt studiu asupra SM RR, axat pe RSN talamic, a raportat o scădere a performanței asociată cu o creștere a FC, sugerând că modificările neuroplastice nu sunt capabile să compenseze pe deplin disfuncția cognitivă .
Consumate, aceste rezultate demonstrează că reorganizarea RSN este strâns asociată cu dizabilitatea cognitivă în SM. Pe baza acestei asocieri puternice, modificările FC au fost propuse ca markeri surogat promițători ai sarcinii bolii, precum și ca instrumente utile pentru monitorizarea strategiilor de reabilitare în SM. Într-adevăr, s-a demonstrat că reabilitarea cognitivă se corelează cu modificări în FC RS a regiunilor cerebrale care servesc funcțiilor antrenate .
5.2. Conectivitatea rețelelor la scară largă
Studiile de conectivitate a rețelelor la scară largă au fost aplicate în SM cu încercarea de a oferi o viziune globală a modelelor distribuite de anomalii ale FC, de asemenea, în relație cu leziunile structurale și dizabilitatea.
Anormalități în FC a rețelelor la scară largă au fost demonstrate la pacienții cu SM, deconectarea părând a fi proporțională cu amploarea leziunilor și corelată cu severitatea dizabilității . Implicarea deconectării RSN în SM este larg răspândită și include anomalii ale funcției rețelelor motorii, senzitive, vizuale și cognitive . FC este de obicei scăzută în întregul creier. De exemplu, s-a demonstrat că scăderea FC în regiunile subcorticale și corticale și în conexiunile contralaterale este legată de încărcătura leziunii și este capabilă să discrimineze pacienții cu SM de controale cu o sensibilitate de 82% și o specificitate de 86% . Mai mult decât atât, FC în rețelele de atenție este mai puternică la pacienții prezervați din punct de vedere cognitiv decât la pacienții cu deficiențe cognitive și este corelată cu leziuni structurale mai mici . O integrare funcțională redusă între zonele separate a fost, de asemenea, constatată în stadiile incipiente ale SM . Aceste constatări sugerează că deconectarea funcțională este paralelă atât cu afectarea structurală, cât și cu afectarea clinică.
Pe de altă parte, un grad mai mare de conectivitate între RSN-urile asociate cu funcțiile vizuale este corelat cu o povară mai mare a bolii, în ciuda conectivității reduse în cadrul rețelei în alte zone . Această constatare poate fi interpretată ca un eveniment concentrat într-un cadru de reorganizare globală a FC cerebrale pe parcursul bolii. Această ipoteză este susținută de constatarea unei redistribuiri generalizate a modularității în SM, cu unele RSN care prezintă o conectivitate scăzută, datorată în parte și încărcăturii leziunii și afectării clinice, iar altele prezintă o conectivitate crescută .
Analiza conectivității pe scară largă, atunci când este aplicată la pacienți în comparație cu controalele, poate evidenția diferențele în organizarea funcțională a rețelei cerebrale globale între cele două grupuri. În consecință, FC pe scară largă a fost propusă ca un instrument promițător pentru a discrimina subiecții cu SM de HS, pentru a înțelege substratul funcțional al dizabilității clinice și pentru a monitoriza efectele terapiilor. Cu toate acestea, sunt necesare studii suplimentare pentru a clarifica semnificația corectă a acestor modificări și dacă modificările funcționale limitează impactul clinic al bolii sau, dimpotrivă, sunt un biomarker al severității bolii.
6. Discuții și direcții viitoare
Tehnica IRMf permite detectarea conectivității funcționale cerebrale la nivelul întregului creier. Aplicarea sa în patologiile neurologice, adică în SM, poate oferi informații valoroase despre modificările neuronale care apar după leziuni, ajutând astfel la înțelegerea fiziopatologiei bolii și a posibilelor abordări terapeutice. Anomalii de conectivitate larg răspândite sunt evidente atât în cadrul RSN-urilor, cât și între RSN-uri la pacienții cu SM, dar, din păcate, rezultatele nu sunt întotdeauna concordante, iar semnificația modificărilor fMRI în SM nu este complet clară. În plus, studiile fMRI RS sunt limitate de interferența artefactelor de zgomot, cum ar fi evenimentele respiratorii sau cardiace, care pot fi parțial responsabile de aceste neconcordanțe și pot explica, de asemenea, cel puțin în parte, rezultatele fMRI discordante în fenotipuri similare de SM în diferite studii . O altă problemă care poate afecta omogenitatea rezultatelor poate fi atribuită diferențelor dintre pacienți, adică în ceea ce privește durata bolii, în cadrul aceleiași cohorte sau între cohorte cu fenotip de boală similar. Această problemă poate influența, de asemenea, corelațiile dintre rezultatele CF și măsurile comportamentale, deoarece acestea nu prezintă întotdeauna aceleași direcții. În consecință, semnificația modificărilor fMRI în patologia neurologică, în ceea ce privește mecanismele compensatorii sau maladaptive, nu a fost încă clarificată. În ciuda unor rezultate discrepante, o creștere a FC în RSN a fost raportată în mod repetat și interpretată ca o reorganizare adaptivă a creierului; această ipoteză este susținută de faptul că o conectivitate crescută a RS la pacienții cu SM apare de obicei în zone ale creierului cu conexiuni corticale extinse . Cu toate acestea, acest fenomen adaptativ poate fi un proces finit care este prezent în stadiile incipiente ale bolii, dar care se pierde în stadii mai avansate, atunci când leziunile structurale și afectarea clinică sunt prea severe pentru a fi compensate. Într-adevăr, creșterea cuplării funcționale între unele zone ale rețelei motorii, care este paralelă cu creșterea dizabilității, pare să fie limitată la stadiul RR al bolii și se pierde în stadiile mai avansate; în mod similar, FC în unele regiuni ale DMN este mai mare la pacienții cu SMRR care sunt conservați din punct de vedere cognitiv decât la cei afectați din punct de vedere cognitiv .
Caracterizarea dinamicii RS , analiza teoretică a grafurilor pentru a studia proprietățile rețelelor cerebrale și integrarea datelor fMRI RS cu alte tehnici, adică stimularea magnetică transcraniană și PET, ar putea oferi în viitorul apropiat noi informații despre fiziopatologia SM în scopuri clinice și terapeutice.
Conflict de interese
Autorii declară că nu există nici un conflict de interese în ceea ce privește publicarea acestei lucrări.