CONCLUZII
Studiul de față nu a constatat o diferență semnificativă din punct de vedere statistic în ceea ce privește riscul de mortalitate generală între diferitele opțiuni de tratament, ceea ce sugerează că mortalitatea generală nu este influențată în mod substanțial de alegerea sulfonilureei. Cu toate acestea, în subanaliza pacienților cu CAD documentată, s-a observat o tendință de creștere a riscului de mortalitate generală cu gliburida față de glimepiridă (raport de risc 1,36 ) și, în mod surprinzător, o tendință de creștere a riscului de mortalitate cu glipizida, o sulfoniluree specifică SUR1, față de glimepiridă (1.39 ), au fost observate, sugerând că glimepirida poate fi sulfonilureea preferată la cei cu CAD subiacente.
Deși studiul nu a constatat nicio diferență evidentă în ceea ce privește riscul de mortalitate între pacienții tratați cu sulfoniluree specifice, este totuși posibil să existe cu adevărat unele diferențe în ceea ce privește mortalitatea. Au fost semnificativ mai puțini pacienți în subanaliza CAD, iar rezultatele au arătat o tendință puternică spre un risc redus cu glimepirida. Este foarte posibil ca o dimensiune mai mare a eșantionului să fi detectat o diferență semnificativă. Cu toate acestea, nu ar fi oportun să se efectueze un calcul post hoc al puterii, deoarece valorile P nesemnificative vor tinde să fie asociate cu o putere scăzută, chiar dacă dimensiunea eșantionului a fost adecvată (15). O diferență semnificativă din punct de vedere clinic în ceea ce privește mortalitatea ar părea puțin probabilă în analiza principală a tuturor pacienților, având în vedere dimensiunea mare a eșantionului. Estimările punctuale (rapoarte de risc) au fost toate foarte apropiate de 1.
Policlinearitatea substanțială într-un model de regresie poate cauza concluzii eronate cu privire la asocierea dintre variabilele individuale (de exemplu, tipul de sulfoniluree) și rezultatul de interes. Am calculat factorii de inflație a varianței pentru comparațiile cu sulfoniluree. Factorii de inflație a varianței au variat de la 1,93 la 1,95 în întreaga cohortă și de la 2,35 la 2,40 în subgrupul de pacienți cu CAD documentată, ceea ce, conform lui Snee (16), sugerează că este puțin probabil să existe o multicolinearitate substanțială.
Există o discrepanță în cadrul literaturii de specialitate în ceea ce privește riscul de mortalitate (mortalitate generală sau cardiovasculară) cu sulfoniluree specifice. Un raport recent nu a constatat diferențe substanțiale (semnificative din punct de vedere statistic) în ceea ce privește mortalitatea la 30 de zile sau la 1 an la utilizatorii diferitelor sulfoniluree după infarctul miocardic (deși utilizarea gliclazidei în monoterapie a arătat o tendință spre o mortalitate mai mică ), sugerând că mortalitatea nu este influențată substanțial de alegerea sulfonilureei (17). Cu toate acestea, Khalangot et al. (18) au constatat că mortalitatea totală a fost mai mică pentru tratamentul cu gliclazidă și glimepiridă față de tratamentul cu glibenclamidă (gliburidă) (0,33 , P < 0,001 și, respectiv, 0,605 , P < 0,01), precum și o mortalitate cardiovasculară redusă cu gliclazidă față de glibenclamidă (gliburidă) (0,29 , P < 0,001). Estimările punctuale (rapoarte de risc) diferă foarte mult între analizele efectuate de Horsdal et al. (17) și de noi înșine în comparație cu analiza efectuată de Khalangot et al. (18), probabil pentru că Khalangot et al. au ajustat pentru puține variabile, dintre care multe ar fi putut cauza confuzie.
Există o varietate de mecanisme propuse pentru un risc crescut de mortalitate cu sulfoniluree specifice. În ciuda efectelor diferite ale sulfonilureelor individuale asupra receptorilor SUR și asupra precondiționării ischemice miocardice, există, de asemenea, efecte diferite în ceea ce privește riscul de hipoglicemie, independent de caracteristicile lor de legare la SUR, care pot influența mortalitatea (13). Dintre sulfonilureele studiate în analiza noastră, gliburida este cel mai frecvent agent asociat cu hipoglicemie documentată (19). S-a demonstrat că gliburida continuă să stimuleze secreția de insulină în cadrul hipoglicemiei profunde într-o măsură mai mare în comparație cu glimepirida (20), în parte pentru că gliburida se acumulează în interiorul celulei β (21), spre deosebire de alte sulfoniluree, prelungind secreția de insulină. Astfel, hipoglicemia ar putea juca un rol dominant în creșterea riscului de mortalitate (mai mult decât selectivitatea și efectele diferite asupra receptorilor SUR și, respectiv, precondiționarea ischemică), care a fost raportată anterior în cazul sulfonilureelor, în special în comparație cu metformina (14,22⇓-24). În afară de riscul crescut de hipoglicemie documentat cu glicburida (și de diferențele în alte proprietăți farmacologice inerente fiecărei sulfoniluree în parte: specificitatea SUR și efectele asupra miocardului ischemic), glipizida, glimepirida și gliburida au, în general, profiluri de efecte secundare foarte asemănătoare.
Studiul actual are limitări inerente majorității studiilor retrospective. Analiza s-a bazat pe expunerea la un medicament pe baza prescripției inițiale introduse în EHR; cu toate acestea, nu există nicio documentație privind respectarea medicației prescrise. Medicația prescrisă la momentul inițial a definit grupul de medicație din care făcea parte pacientul; cu toate acestea, nu se cunosc timpii de expunere la medicație după momentul inițial. Procedurile actuale de practică clinică sugerează că este mai probabil ca agenții suplimentari să fie adăugați la o medicație de bază decât să se treacă de la o clasă de medicamente la alta sau de la o sulfoniluree la alta. Aproximativ 70% din cohortă a rămas cu un singur medicament (medicația de bază) pe toată perioada de timp în care au făcut parte din cohortă.
Grupurile de medicație din studiul nostru nu au fost echilibrate în ceea ce privește variabilele de bază și factorii de risc; cu toate acestea, analiza multivariabilă a ajustat pentru diferențele dintre variabilele de bază și factorii de risc care au avut cea mai mare relevanță în ceea ce privește riscul de mortalitate. Deși este posibil ca unele covariate să se fi schimbat în timp, nu am anticipa că aceste schimbări ar favoriza o sulfoniluree specifică față de alta (în afară de caracteristicile inerente ale agenților individuali). Cu toate acestea, nu am putut ajusta pentru diferențele în ceea ce privește variabilele sau caracteristicile nemăsurate.
Sulfonilureea în monoterapie nu a fost randomizată în prezentul studiu, astfel încât este posibil să existe o prejudecată de selecție. Este posibil ca o sulfoniluree să fi fost aleasă în detrimentul alteia din cauza costului (Food and Drug Administration nu a aprobat pentru prima dată formulări generice de glimepiridă până în noiembrie 2005), a vârstei pacientului, a ratei reduse de filtrare glomerulară, a riscului de hipoglicemie sau a efectelor diferite percepute asupra precondiționării ischemice miocardice. Cu toate acestea, deși vârsta și insuficiența renală sunt asociate cu un risc crescut de deces, analiza multivariabilă a ajustat pentru diferențele de vârstă și funcție renală inițiale, astfel încât acest lucru nu ar trebui să explice rezultatele. Pentru a lua în considerare faptul că glimepirida generică nu a fost disponibilă pe întreaga durată a studiului nostru, am ajustat pentru statutul socioeconomic prin includerea în analiza multivariabilă a venitului median al gospodăriei estimat pe baza datelor codului poștal din recensământul din 2000.
Printre punctele forte ale studiului se numără o cohortă mare de pacienți urmăriți până la 8 ani și efectul medicamentelor în lumea reală la o populație diversă de pacienți. În plus, am ajustat pentru multe variabile de bază (captate cu exactitate de EHR) care au efecte substanțiale asupra mortalității. Mai mult, corelarea rezultatelor noastre cu SSDI ne-a permis să capturăm mortalitatea la acei pacienți pierduți la urmărire în EHR.
Rezultatele noastre nu au identificat un risc crescut de mortalitate între sulfonilureele individuale (gliburidă, glipizidă sau glimepiridă) în întreaga cohortă, dar au găsit dovezi ale unei tendințe spre o reducere globală a mortalității cu glimepiridă la cei cu CAD documentată, sugerând că glimepirida poate fi sulfonilureea preferată la cei cu CAD de bază. Literatura de specialitate conține rezultate contradictorii cu privire la faptul dacă un risc crescut de mortalitate generală (sau de mortalitate cardiovasculară) însoțește diferitele sulfoniluree (12,17,18). Această discrepanță ar sprijini studiile prospective pentru a determina dacă diferența dintre proprietățile farmacologice inerente fiecărei sulfoniluree în parte se traduce prin diferențe în ceea ce privește riscul de rezultate cardiovasculare adverse și mortalitatea generală, în special la pacienții cu CAD preexistentă.
.