Majoritatea tratamentelor actuale pentru depresie vizează sistemul serotoninei, un mesager chimic care joacă un rol în starea de spirit (deși joacă un rol și în multe, multe alte lucruri). Majoritatea medicamentelor antidepresive de pe piață (cum ar fi Prozac, Celexa și Zoloft) care vizează serotonina o fac prin blocarea reciclării serotoninei, menținând-o în spațiile dintre neuroni și permițându-i să fie activă mult mai mult timp decât ar putea fi altfel.
Problema este că aceste medicamente au nevoie de mult timp pentru a acționa. Adesea multe săptămâni. În acest timp, pacienții pot deveni frustrați pe măsură ce apar efectele secundare și nu apar efectele necesare. Pacienții pot fi în situații foarte disperate atunci când încep să ia medicamente, iar orice timp suplimentar până când medicamentele își fac efectul devine cu atât mai periculos. Medicamentele pot să nu funcționeze deloc, ceea ce face ca medicii și pacienții să fie nevoiți să treacă din nou și din nou prin întregul proces, care durează săptămâni întregi.
Cercetătorii caută noi mecanisme antidepresive și încearcă să creeze medicamente mai eficiente. Dar există diverse moduri de a face acest lucru. Poți merge să cauți un mod complet nou de a acționa, dar poți, de asemenea, să cauți modalități de a face ca medicamentele actuale să acționeze mai repede.
O țintă care ar putea ajuta medicamentele antidepresive să acționeze mai rapid este unul dintre numeroșii receptori pentru serotonină, receptorul 5-HT1A. Receptorii sunt proteine care se află pe suprafețele celulelor și se leagă de substanțe chimice. Atunci când se leagă de o substanță chimică, aceștia provoacă o schimbare, poate prin deschiderea unui canal sau prin pornirea unui semnal care să facă un neuron să tragă mai mult sau mai puțin. Ceea ce face un receptor depinde de tipul său, dar și de locul din creier în care este localizat și de tipul de celulă.
Receptorul 5-HT1A este un exemplu în acest sens. Se găsește în tot creierul, uneori ca autoreceptor pe un neuron de serotonină (cum ar fi în regiunea rafeului dorsal al creierului) pentru a oferi un feedback către celulă. Uneori se află pe alți neuroni din cortex, unde are efecte diferite. Dar rolul său ca autoreceptor ar putea fi unul important pentru antidepresive.
Majoritatea antidepresivelor cresc nivelurile de serotonină disponibile în creier. Asta înseamnă că aceasta atinge mai des receptorii. În rafeul dorsal, care produce o mare parte din serotonina din creier, receptorii 5-HT1A sunt acolo pentru a oferi feedback. Atunci când serotonina îi atinge, aceștia semnalează că există suficientă serotonină, iar raphe-ul le ușurează puțin eliberarea. Acest lucru este grozav într-o stare normală, dar într-un creier deprimat care este tratat cu antidepresive, acesta luptă împotriva antidepresivelor. Mai multă serotonină rămâne în jur, da, dar se eliberează și mai puțină, deoarece receptorii 5-HT1A oferă feedback. Acest lucru face ca antidepresivul să fie mai puțin eficient decât ar putea fi. Pe termen lung, receptorii 5-HT1A, loviți prea tare de toată serotonina în plus din cauza antidepresivelor, se vor desensibiliza, iar celulele de serotonină din rafe vor trage la rate mai normale. Acest lucru crește și mai mult nivelul de serotonină, odată ce receptorii 5-HT1A nu mai „lucrează împotriva” antidepresivului. Așadar, dacă ați putea desensibiliza artificial receptorii 5-HT1A imediat, în teorie, acest lucru ar putea ajuta antidepresivele să acționeze mai repede, crescând și mai mult nivelul de serotonină prin oprirea feedback-ului obișnuit de a avea loc.
Există câteva medicamente pe piață care lovesc receptorii 5-HT1A (cum ar fi buspirona și vilazodona). Dar acestea nu sunt doar medicamente 5-HT1A, ci au multe alte efecte. Ar putea fi suficientă lovirea doar a 5-HT1A, și numai în rafe, pentru a crea efecte asemănătoare celor antidepresive? Este greu de spus. Într-un șoarece knockout tradițional, trebuie să eliminați receptorul din tot creierul. Nu se poate restrânge la o regiune a creierului.
Dar există mai mult de un mod de a face lucrurile. Și dacă folosiți un ARN de interferență mică, puteți limita regiunea creierului și puteți afla exact ce va face 5-HT1A în raphe.
Ferres-Coy et al. „Acute 5-HT1A autoreceptor knockdown increases antidepressant
responses and serotonin release in stressful conditions” Psychopharmacology, 2013.
Autorii acestui studiu au vrut să analizeze în mod specific rolul receptorului 5-HT1A din rafe, pentru a vedea dacă doborârea doar a receptorilor 5-HT1A din rafe ar putea produce efecte antidepresive. Pentru a face acest lucru, ei au folosit ceva numit ARN de interferență mică. Aceste secvențe scurte de ARN pot opri expresia genelor, inclusiv a genelor pentru lucruri precum proteinele receptorilor. Dacă le administrați local unui șoarece, de exemplu, într-un vector viral care vizează o anumită regiune a creierului, ați putea restricționa efectele interferenței la o zonă mică, permițând ca doar receptorii din acea zonă să fie doborâți.
Vă puteți vedea efectele în fotografia de mai sus. Pe cele două rânduri de sus se află injecția cu vehicul și injecția cu ARN aleatoriu. Expresia receptorilor 5-HT1A (prezentată în graficul de culori), arăta la fel pentru ambele. Dar pentru rândul de jos, puteți vedea un loc gol (cu săgeata îndreptată spre el). Acesta este grupul care a primit ARN-ul mic de interferență. Puteți vedea că în zona minusculă în care a fost răspândit virusul, rafeul dorsal, există o scădere mare a „strălucirii”, ceea ce indică o scădere a receptorilor 5-HT1A. Și aceasta se produce rapid, la aproximativ o zi după injectare.
Dar ce efecte are? În teorie, dacă receptorii 5-HT1A din această zonă controlează eliberarea de serotonină, șoarecii nu ar trebui să răspundă la medicamentele 5-HT1A. Nu vor exista receptori care să fie loviți. Nici un feedback care să dea.
Se pare că așa funcționează. Mai sus (Figura 4 A din lucrare), puteți vedea nivelurile de serotonină la șoarecii normali (cercuri albe), la șoarecii care au primit ARN fără sens (pătrate albe), la șoarecii care au primit ARN de interferență mică (pătrate negre) și la șoarecii care au receptorii 5-HT1A eliminați peste tot (cercuri negre). Puteți vedea că atunci când șoarecii de control primesc un agonist 5-HT1A, nivelul lor de serotonină scade, agonistul 5-HT1A favorizează feedback-ul, iar rafeul încetează producția de serotonină. Dar la șoarecii care au fost eliminați din 5-HT1A și la cei care au primit ARN-ul de interferență mică, nivelurile de serotonină au rămas normale. Nu există feedback de oferit, nu există receptori 5-HT1A care să îl ofere.
Dar acest lucru are vreun impact asupra comportamentului? Pentru a afla acest lucru, autorii au analizat teste de anxietate și teste antidepresive. În timp ce ARN-ul mic de interferență nu a avut niciun efect asupra testelor de anxietate, în testele antidepresive (inclusiv înotul forțat și suspendarea cozii), ARN-ul mic de interferență a făcut o mare diferență.
Deasupra puteți vedea testul de suspendare a cozii pentru eficacitatea antidepresivă. Puteți vedea că atât cei care au eliminat 5-HT1A peste tot, cât și cei specifici pentru rafe (cu ARN-ul mic de interferență) au petrecut mai puțin timp imobilizați decât cei de control, ceea ce indică faptul că diminuarea expresiei 5-HT1A în rafe produce efecte de tip antidepresiv la șoareci. De asemenea, aceștia au avut un răspuns mai puternic al serotoninei la antidepresive. Fără feedback, antidepresivele au lăsat serotonina să domnească.
Și acest lucru s-a întâmplat RAPID. Expresia receptorului 5-HT1A a scăzut în 1 zi! Dacă reușim să pregătim mecanismele de ARN de interferență mică pentru a fi utilizate la om, acestea ar putea fi o modalitate de a ajuta ca antidepresivele să funcționeze mai repede și mai bine decât o fac în prezent. Ar însemna să folosim un ARN, care să doboare un receptor, pentru a ridica starea de spirit.
Evident, acest lucru este foarte departe de clinică, dar este un unghi interesant, un atac direct asupra receptorului 5-HT1A pentru a face ca antidepresivele actuale să funcționeze. Iar atunci când căutăm un antidepresiv bun, vom lua tot ce putem obține.