Proximal Deletion 12q with a New Insight to Growth Retardation

Abstract

Deleția proximală a brațului lung al cromozomului 12 este o anomalie cromozomială rară descrisă la aproximativ 20 de pacienți. Delețiile cunoscute acoperă regiunea de la 12q11 la 12q13 și includ genele YAF2, AMIGO2 și NELL2. Acestea sunt sugerate ca gene candidate pentru caracteristicile fenotipice cheie, cum ar fi întârzierea creșterii și retardul psihomotor. Aici, prezentăm un caz cu o deleție interstițială de 3,1 Mb la 12q12q13.11. Observațiile clinice ale pacientului nostru se suprapun cu principalele constatări comune pentru cazurile publicate. Deleția detectată la pacientul nostru nu implică genele candidate sugerate anterior YAF2 și AMIGO2. Am trasat o corelație între deleția proximală 12q și deficitul ARID2 prin compararea pacienților purtători de deleții grosiere cu o cohortă de pacienți purtători de mici deleții ARID2 intragenice, precum și cu pacienți cu variante de un singur nucleotid (SNV) în ARID2. Retard de creștere ARID2. Cu toate acestea, SNV-urile ARID2 nu se corelează cu întârzierea severă a creșterii.

© 2020 Autorul (autorii) Publicat de S. Karger AG, Basel

Delețiile cromozomului 12q sunt un grup eterogen de afecțiuni genetice care pot fi grupate în 3 subgrupuri majore:

: (i) deleții proximale cu puncte de ruptură în 12q11q13; (ii) deleții intermediare cu puncte de ruptură în 12q15q21 și (iii) deleții distale cu puncte de ruptură în 12q22q24. În plus, în literatura de specialitate a fost descris un sindrom definit de microdeleție 12q14 . Un grad variabil de întârziere a dezvoltării, precum și o deficiență intelectuală a fost observat pentru majoritatea cazurilor publicate. Acest fapt este în concordanță cu observația generală că majoritatea rearanjamentelor cromozomiale sunt asociate cu întârzieri de dezvoltare și intelectuale, precum și cu un spectru larg de dismorfisme.

Delețiile proximale ale brațului lung al cromozomului 12 au fost descrise la aproximativ 20 de pacienți. Cinci dintre aceștia au în comun un fenotip bine definit, caracterizat prin întârzieri în dezvoltare cu tulburări cognitive, retard de creștere și circumferință redusă a capului, precum și o frunte lată, urechi mari și joase, punte nazală și/sau nas larg, filtrum lung și sfârcuri foarte distanțate . Toți acești pacienți au o regiune ștearsă suprapusă la 12q12, unde YAF2, AMIGO2 și NELL2 au fost sugerate ca gene candidate pentru creșterea și întârzierea psihomotorie. Cu toate acestea, nu a fost demonstrată nicio corelație puternică sau dovadă experimentală pentru ca aceste gene să fie asociate cu anomaliile fenotipice menționate.

În acest studiu, raportăm un pacient cu o deleție de 3,1-Mb la 12q12q13.11 care contribuie la cohorta de pacienți cu deleții proximale la 12q. Prezenta deleție nu acoperă genele candidate sugerate anterior YAF2 și AMIGO2. În schimb, aceasta delimitează o regiune critică minimă pentru întârzierea moderată până la severă a creșterii cu ARID2 ca genă candidată. De asemenea, comparăm această cohortă cu pacienții purtători ai întreruperii genei ARID2 și propunem pentru prima dată ARID2 ca genă candidată pentru retardul de creștere moderat până la sever (<-2 SD). Observăm că variantele single nucleotide (SNV) ale ARID2 nu se corelează cu întârzierea severă de creștere, ceea ce poate indica efecte diverse ale diferitelor tipuri de variante genetice asupra funcției proteinei ARID2.

Prezentare de caz

Pacientul de sex masculin s-a născut la termen după o sarcină și o naștere fără semne particulare; scorurile Apgar au fost 9-10-10. Greutatea la naștere a fost de 3.210 g (centila 15/-1 DS) și lungimea de 47 cm (<centila 10/ -2 DS). A avut dificultăți la alăptare și nu a luat în greutate atât de repede pe cât se aștepta. Băiatul a ajuns în atenția medicului din cauza unei deficiențe de dezvoltare. Deși înălțimea sa țintă este de aproximativ 1,80 m (±0 DS), el a crescut la -3 DS pentru lungime, puțin sub -2 DS pentru greutate și are o circumferință a capului de -1 DS (Fig. 1A). La început, a prezentat semne de întârziere în dezvoltare, în special în ceea ce privește funcția motorie orală și dezvoltarea expresivă a vorbirii. La vârsta de 6 ani, el salivează și încă mănâncă alimente pasate. A început să meargă fără sprijin la 18 luni și are încă unele dificultăți cu activitățile motorii fine. Potrivit părinților, la vârsta de 3 ani semăna mai degrabă cu un copil de 2 ani. A fost învățat să meargă la toaletă la vârsta de 3,5 ani și poartă scutece pe timp de noapte la vârsta de 6,5 ani.

Din cauza unui ușor strabism, acesta este urmărit de un oftalmolog. Auzul este raportat ca fiind normal. Evaluarea psihologică efectuată la vârsta de 6 ani a concluzionat o întârziere a limbajului expresiv, dificultăți cu tranzițiile și schimbările de rutină. În general, s-a concluzionat că a prezentat o capacitate afectată de reciprocitate socială și de comunicare care a fost evaluată pentru a da o deficiență funcțională semnificativă din punct de vedere clinic. Cu toate acestea, nu a existat niciun semn clar că ar fi prezentat interese stereotipice, limitate sau repetitive și, prin urmare, a îndeplinit criteriile de diagnostic pentru autism atipic conform ICD-10.

La examinare, se observă un băiat scund, cu o formă a capului scafocefalică, față lungă, frunte proeminentă, strabism ușor, nas și punte nazală largi, filtrum lung, buză superioară subțire, buză superioară subțire, palat cu arcadă înaltă îngustat ventral, sfârcuri foarte distanțate, degete cu bază largă și unghii hipoplastice (Fig. 1B-F). Are un tonus muscular scăzut. Pentru o descriere clinică detaliată, vezi Tabelul 1.

Metodă și rezultate

Având în vedere întârzierea de creștere, s-a efectuat un screening hormonal la vârsta de 3,4 ani. Testul funcției tiroidiene a fost în limite normale (TSH 1,77 (0,7-6,0) mlE/L, FT4 16,4 (12,3-23) pmol/L, FT3 5,7 (3,7-8,5) pmol/L), precum și factorul de creștere a insulinei 1 (IGF-1, 38 (27-172) ug/L, și 58 ug/L la vârsta de 3,5 ani).

Pacientul a fost trimis pentru testare genetică din cauza întârzierii în dezvoltare și a dismorfismului. Analiza microarray cromozomială a fost efectuată cu CytoScan HD (Thermo Fisher), urmând instrucțiunile producătorului. Analiza a identificat o deleție interstițială de 3,1 Mb în brațul lung al cromozomului 12, arr 12q12q13.11(43889138_47011108)x1. Analiza FISH a fost efectuată pe metafaze din limfocite sanguine cultivate folosind sonda BAC RCPI-11 95K16 (Empire Genomics) localizată în regiunea deletată și tehnici standard. TelVysion 12q (Abbot), localizată în regiunea subtelomerică 12q, a fost utilizată ca sondă de control. Analiza FISH-analiză FISH în metafază a părinților nu a putut detecta nicio deleție sau orice altă rearanjare a regiunii numite (datele nu sunt prezentate).

Discuție

În acest studiu descriem o deleție de novo la 12q12q13. Regiunea deletată la pacientul nostru se suprapune parțial cu delețiile descrise anterior în 5 cazuri independente (Fig. 2) . Patru cazuri, inclusiv pacientul nostru, au prezentat întârzieri în dezvoltarea psihomotorie, statură mică, circumferințe ale capului reduse, precum și urechi mari și joase, strabism, punți nazale și/sau nasuri largi, filtre lungi, colțuri ale gurii înclinate în jos și mameloane foarte distanțate (Tabelul 1). Pacientul descris de Carlsen et al. a prezentat majoritatea trăsăturilor clinice menționate mai sus, deși avea urechi mici, o gură largă și o circumferință a capului mai degrabă crescută. La o investigație clinică la vârsta de 10 ani, înălțimea și greutatea sa se aflau în intervalul normal (centila 10).

Clinodactilia de al cincilea deget, precum și mâinile și/sau picioarele mici au fost caracteristici comune prezente în toate cele 5 cazuri descrise anterior, însă nu sunt prezente la pacientul nostru. Unghiile hipoplastice de la picioare, precum și degetele de la mâini cu baza lată au fost observate pentru pacientul nostru, dar nu au fost raportate pentru ceilalți pacienți. Mai mult, defectul septal atrial congenital a fost prezent la un pacient raportat de Weng et al. , iar o rădăcină aortică dilatată și un sept ventricular ușor îngroșat au fost detectate la un pacient la vârsta de 21 de luni, raportate de Carlsen et al.

Deleția se întinde pe 12 gene codificatoare de proteine, dintre care 4, TWF1, TMEM117, NELL2 și ARID2, au scoruri de haploinsuficiență sub 25% și, prin urmare, sunt susceptibile de a cauza pierderea funcției . Mai mult, 3 dintre genele din regiunea ștearsă, ANO6, IRAK4 și ARID2, au fost asociate anterior cu afecțiuni clinice cunoscute (OMIM morbid). ANO6 este asociată cu o activitate deficientă de coagulare a trombocitelor numită sindrom Scott , care este o afecțiune recesivă. IRAK4 este implicat în funcționarea sistemului imunitar . Simptomele pacientului nostru nu se potrivesc cu fenotipurile descrise pentru aceste afecțiuni.

Regiunea critică minimă și genele candidate pentru delețiile de la 12q12 au fost dezbătute în cel puțin 4 lucrări care descriu 4 pacienți cu deleții suprapuse (Fig. 2) . Miyake et al. au sugerat YAF2 și AMIGO2 ca posibile candidate pentru condiția fenotipică la cei 2 pacienți ai lor. Ipoteza ca YAF2 să fie asociat cu întârzierea de creștere a fost susținută și de Failla et al. . În plus, aceștia au sugerat că PRICKLE1 ar putea cauza tulburări de învățare.

Weng et al. precum și Carlsen et al. au subliniat importanța lui NELL2 în fiziologia sistemului nervos și posibila asociere cu retardul de creștere. Un studiu recent a arătat importanța lui NELL2 în comportamentul apetitului la șobolani și reducerea aportului alimentar după reducerea expresiei NELL2 în hipotalamus . În general, la pacienții cu deleție 12q au fost consemnate doar dificultăți de hrănire, fără nicio mențiune specifică despre un apetit esențial redus. Mai mult, pacientul raportat de Carlsen și colab. , care este purtător al unei deleții care implică NELL2, nu prezintă un retard de creștere sever. Prin urmare, presupunem că este puțin probabil ca NELL2 să aibă un impact major asupra retardului de creștere descris în această cohortă.

ARID2 nu a fost considerată anterior ca o genă candidată puternică pentru cohorta de pacienți cu deleții grosiere proximale 12q. Cu toate acestea, ARID2 este singura genă suprapusă în cele 4 cazuri raportate anterior care să fie asociată cu tulburarea . ARID2 nu a fost deletată la pacientul descris de Carlsen et al. (Fig. 2). În mod interesant, acel pacient nu a prezentat nici retard de creștere moderat, nici sever (Tabelul 1); parametrii săi de creștere au fost chiar normalizați până la vârsta de 10 ani, iar el are o circumferință crescută a capului.

ARID2 codifică o proteină de legare la ADN care conține un domeniu interactiv bogat în AT (ARID) necesar pentru stabilizarea complexului de remodelare a cromatinei SWI/SNF SWI/SNF-B (PBAF), care reglează modelarea celulelor embrionare și controlul ciclului celular . Acesta a fost asociat cu statura scurtă, dizabilitatea intelectuală și trăsături dismorfice specifice . Cu toate acestea, au fost descriși doar câțiva pacienți cu deficit de ARID2. Simptomele clinice comune pentru aceste cazuri sunt statura mică și întârzierea globală a dezvoltării cu tulburări cognitive . Aceștia împărtășesc, de asemenea, trăsături dismorfice, cum ar fi o față aspră, cu frunte proeminentă, nas larg și fisuri palpebrale înclinate în jos (tabelul 2). Micrognatia, filtrum anormal și urechile joase rotite posterior au fost prezente la majoritatea pacienților. În plus, majoritatea pacienților prezintă hipotonie, dificultăți de hrănire și diverse anomalii comportamentale.

Atât cohortele cu SNV-uri ARID2, cât și cele cu deleții ale genei întregi (del12q) au în comun trăsături dismorfice faciale distincte, cum ar fi frunte proeminentă, urechi joase, nas larg, filtrum lung/prominent și gură mică. Mâinile și picioarele mici sunt mult mai frecvente la pacienții cu del12q, în timp ce fisurile palpebrale înclinate în jos au fost prezente doar în 2 cazuri. Fața aspră nu a fost tipică pentru grupul del12q, în timp ce mameloanele larg distanțate nu au fost notate pentru grupul ARID2 SNVs. Hipotonia și dificultățile de hrănire sunt caracteristici adnotate pentru majoritatea pacienților din ambele grupuri. Întârzierea în dezvoltare a fost observată la toți pacienții.

Retardarea severă a creșterii (<-3SD) nu a fost prezentă nici în cohorta ARID2 SNVs, nici la pacientul din Carlsen et al. care a avut un ARID2 intact. Mai mult, un pacient cu o deleție intragenică în ARID2 (DECIPHER 267546) nu a prezentat un retard de creștere sever. În schimb, acești pacienți creșteau în intervalul de la -1 SD la -2,2 SD.

Deficiența ARID2 este, de asemenea, corelată cu sindromul Coffin-Siris (CSS; MIM 617808) subliniind întârzierea globală a dezvoltării, statura scurtă și trăsături faciale grosiere . CSS este cauzat de variante patogene în diferite componente ale complexului SWI/SNF-BAF, inclusiv ARID1A și ARID1B . Deoarece ARID2 este o componentă a subunității PBAF a complexului SWI/SNF, coexpresia ARID2 cu ARID1A și alte componente ale complexului BAF sugerează o suprapunere fenotipică, cum ar fi dizabilitatea intelectuală pentru CSS și deficiența ARID2 . Cu toate acestea, trăsăturile tipice ale CSS, cum ar fi hipertricoza, părul rar pe scalp, genele lungi și sprâncenele stufoase nu sunt prezente nici în grupul ARID2 SNVs, nici în grupul del12q.

Complexul proteic SWI/SNF-PBAF care conține ARID2 reglează expresia genei specifice țesutului. Depleția ARID2 afectează expresia factorului de creștere anabolic BMP4 și a receptorului factorului de creștere FGFR2 fiind critică pentru diferențierea osteoblastelor, în special angajamentul pre-osteoblastic . Același studiu a demonstrat un efect negativ al epuizării ARID2 asupra fenotipului de mineralizare în osteoblastele aflate la maturitate. Aceste fapte ar putea explica anomalia de creștere și trăsăturile craniofaciale la pacienții purtători de variante heterozigote în ARID2. Șoarecii cu ARID2 complet knock-out prezintă defecte cardiace severe cu proliferare redusă a cardiomiocitelor și letalitate embrionară . Implicarea ARID2 în dezvoltarea sistemului cardiac ar putea explica defectele cardiace observate la unii pacienți (tabelele 1, 2). Nu există cazuri descrise cu depleție homozigotă a ARID2 la om.

În mod remarcabil, toate SNV-urile descrise în ARID2 (frameshift și nonsens) au un efect dăunător. Varianta c.3411_3411_3412delAG (p.Gly1139Serfs*20) a fost chiar emisă ipoteza de a participa la dezintegrarea ARN mediată de nonsens (NMD) care duce la haploinsuficiența ARID2 . Un mecanism similar pentru un efect dăunător poate fi speculat pentru alte SNV-uri. Cu toate acestea, analiza detaliată a fenomenului NMD pentru orice SNV ARID2 nu a fost efectuată.

De fapt, gradul diferit de întârziere a creșterii în cele 2 grupuri de pacienți poate indica efecte diferite ale SNV-urilor sau ale delețiilor intragenice și ale delețiilor grosiere asupra implicării funcționale a ARID2 în patogeneză. Analiza localizării SNV-urilor și a delețiilor în corelație cu structura ARID2 poate aduce o nouă lumină în predicția posibilelor efecte funcționale ale acestor variante genetice. ARID2 este o proteină de 1835 aa care conține 4 regiuni funcționale distincte (Fig. 3). Trei domenii de legare la ADN foarte conservatoare (ARID, RFX și ZNF) împreună cu un motiv de recunoaștere a receptorilor nucleari (LXXLL) mediază activarea transcripțională a unor gene selectate .

Se preconizează că majoritatea SNV-urilor localizate între regiunile LXXLL și ZNF provoacă o pierdere a domeniului ZNF. Excepțiile sunt varianta p.Arg53Glufs*5 situată în domeniul ARID și p.Tyr133* situată imediat după domeniul ARID. Acești pacienți, împreună cu pacientul purtător al variantei p.Gly1139Serfs*20, cu un efect NMD presupus, prezintă un retard de creștere puțin sub -2 SD, care este mai sever în comparație cu pacienții cu alte SNV-uri ARID2 . Majoritatea cazurilor publicate cu deleții intragenice în cadrul ARID2, cuprind fie doar domeniul ARID (exoni 3-5 eliminați), fie ARID împreună cu regiunile LXXLL și RFX (exoni 1-16 eliminați) . Cu toate acestea, pacientul DECIPHER 267546 nu prezintă un retard de creștere sever, deși toate cele 4 regiuni funcționale sunt șterse (exoni 4-21 șterși). Se cunosc foarte puține informații despre parametrii de creștere pentru această pacientă în prima și a doua decadă a vieții sale. De asemenea, nu știm dacă a primit o terapie hormonală în vederea unei staturi scurte. Parametrii de creștere prezentați în tabelul 2 corespund vârstei de 23 de ani, în timp ce toți ceilalți pacienți au fost examinați la vârste mai mici. Admitem că creșterea este o trăsătură complexă și dinamică, care este influențată atât de factori genetici, cât și de mediu. Astfel, pentru o analiză comparativă și corelativă mai puternică, parametrii de creștere și dezvoltare ar trebui să fie comparați pentru fiecare pacient la aceeași vârstă. Unii dintre pacienții incluși s-au dovedit a fi purtători ai altor variante genetice, atât CNV-uri, cât și SNV-uri, care nu au legătură cu regiunea 12q11q13. Aceste variante au fost interpretate ca fiind probabil benigne pe baza scorului lor funcțional și/sau a modului de moștenire . Cu toate acestea, nu putem exclude complet posibilul impact funcțional al acestor variante genetice sau al altor variante genetice asupra creșterii sau dezvoltării.

În ansamblu, observațiile noastre coroborează faptul că delețiile grosiere de la 12q11q13 reprezintă un subgrup clinic distinct de anomalii genetice. Delețiile descrise acoperă diferite gene, iar unele variații clinice sunt aceleași sau diferă între pacienți. Retardul de creștere (<-2 SD) este prezent la 5 din 6 pacienți, sugerând o regiune critică pentru această caracteristică clinică, ARID2 fiind o posibilă genă candidată. Studiul de față este prima încercare de a stabili o legătură între delețiile grosiere la 12q12q13 și deficitul ARID2. Analiza comparativă a fenotipurilor atât pentru ARID2 SNVs, cât și pentru grupurile del12q indică anomalii cranio-faciale, scheletice și ale sistemului nervos central cu o mare similitudine între cele 2 cohorte. Cu toate acestea, un retard de creștere <-2 SD pare să fie prezent în principal la pacienții cu deleții grosiere, care acoperă parțial sau complet gena ARID2. Caracterizarea în continuare a efectului variantelor genetice descrise mai sus asupra expresiei ARID2 și a structurii proteice ne-ar aduce o mai bună înțelegere a patogenezei la pacienții purtători de deleții proximale 12q11q13.

Recunoștință

Suntem foarte recunoscători familiei participante la studiu.

Declarație de etică

Acest studiu a fost aprobat de comitetul de etică. A fost obținut consimțământul scris al părinților.

Declarație de dezvăluire

Autorii nu au conflicte de interese de declarat.

Surse de finanțare

M.S., A.C.T., și C.S.Z. au fost susținuți de finanțarea Arbetslivsfonden (ALF).

Contribuții ale autorilor

M.S. a compilat studiul. C.S.Z. și N.P. au examinat și descris pacientul. M.S. și A.C.T. au analizat rezultatele testelor genetice. M.S., A.C.T. și C.S.Z. au redactat manuscrisul.

Contactele autorului

Detalii articol / publicație

Licență Acces Deschis / Doze de medicamente / Disclaimer

Acest articol este licențiat sub licența Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License (CC BY-NC-ND). Utilizarea și distribuirea în scopuri comerciale, precum și orice distribuire de materiale modificate necesită permisiunea scrisă. Dozajul medicamentului: Autorii și editorul au depus toate eforturile pentru a se asigura că selecția și dozajul medicamentelor prezentate în acest text sunt în concordanță cu recomandările și practicile curente la momentul publicării. Cu toate acestea, având în vedere cercetările în curs de desfășurare, modificările reglementărilor guvernamentale și fluxul constant de informații referitoare la terapia medicamentoasă și la reacțiile medicamentoase, cititorul este îndemnat să verifice prospectul fiecărui medicament pentru orice modificări ale indicațiilor și dozelor și pentru avertismente și precauții suplimentare. Acest lucru este deosebit de important atunci când agentul recomandat este un medicament nou și/sau rar utilizat. Declinarea responsabilității: Declarațiile, opiniile și datele conținute în această publicație aparțin exclusiv autorilor și colaboratorilor individuali și nu editorilor și editorului (editorilor). Apariția anunțurilor publicitare sau/și a referințelor la produse în publicație nu reprezintă o garanție, o susținere sau o aprobare a produselor sau serviciilor anunțate sau a eficienței, calității sau siguranței acestora. Editorul și editorul (editorii) își declină răspunderea pentru orice vătămare a persoanelor sau a bunurilor care rezultă din ideile, metodele, instrucțiunile sau produsele la care se face referire în conținut sau în reclame.

.