Bazele farmacologice pentru utilizarea antihistaminicelor
Degranularea mastocitelor active este baza fiziopatologică a virozelor și angioedemului, . Aceasta duce la eliberarea histaminei și a altor mediatori inflamatori, cum ar fi factorul de activare a plachetelor și citokinele, și are ca rezultat activarea nervilor senzitivi, vasodilatația și extravazarea plasmei, precum și recrutarea de celule la nivelul leziunilor urticariene . Numeroase simptome ale urticariei sunt mediate în primul rând de acțiunile histaminei asupra receptorilor H1 localizați pe celulele endoteliale (erupția cutanată), pe nervii senzoriali (erupție neurogenă și prurit), în celulele sistemului nervos central, în celulele musculare netede (vasele de sânge și sistemul respirator), condrocite, hepatocite, dendrocite, monocite, neutrofile și limfocite . Utilizarea continuă a antihistaminicelor H1 în urticaria cronică este susținută nu numai de rezultatele studiilor clinice, ci și de mecanismul de acțiune al acestor medicamente, care sunt agoniști inversi cu afinitate preferențială pentru starea inactivă a receptorului H1 de histamină și îl stabilizează în această conformație, deplasând echilibrul spre starea inactivă . Antihistaminicele H1 de a doua generație reprezintă tratamentul de primă intenție, datorită profilului lor favorabil de tolerabilitate și a duratei lungi de acțiune. Pacienții trebuie să fie instruiți să ia medicamentul zilnic și nu la cerere .
Farmacologie, eficacitate și siguranță a bilastinei
Profil farmacologic
S-a demonstrat in vitro că bilastina are o selectivitate marcată/afinitate ridicată pentru receptorii histaminici H1 și că are un timp de rezidență lung la receptorul histaminic H1, ceea ce poate explica durata prelungită de acțiune . Bilastina se absoarbe rapid după administrarea orală. . Are un potențial scăzut de interacțiune metabolică medicament-medicament, deoarece nu interacționează semnificativ cu sistemul enzimatic CYP in vitro și nu suferă un metabolism semnificativ la om . În testul cu wheal și flare pe voluntari sănătoși, debutul acțiunii bilastinei a avut loc în decurs de 1 h și reducerea senzației de prurit a fost mai bună decât cea a desloratadinei (p < 0,05) și pentru rupatadină (p < 0,01) . Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă, cu insuficiență hepatică și la subiecții vârstnici, aprobând în ansamblu un profil de tolerabilitate bun . Bilastina are o afinitate ridicată pentru pompa de eflux P-gP, iar acest efect restricționează tranzitul prin bariera hemato-encefalică și limitează potențialul de sedare . PET (tomografia cu emisie de pozitroni) a arătat că bilastina are o ocupare a receptorilor H1 din creier (H1RO) apropiată de 0% și, prin urmare, poate fi considerată ca fiind un „antihistaminic care nu penetrează creierul” . Ocuparea receptorilor cerebrali de histamină H1 ai diferitelor antihistaminice este prezentată în Fig. 1. Bilastina are un potențial de activitate neglijabilă la nivelul sistemului nervos central.
(reprodus cu permisiunea din 19)
Ocuparea receptorilor histaminici H1 cerebrali de către diverse antihistaminice și clasificarea pentru acțiuni sedative. Datele de ocupare sunt reprezentate ca medie ± SD a măsurătorilor în tomografia cu emisie de pozitroni după administrarea orală în doză unică, în picături pentru ochi (*) sau intravenoasă (i.v.) a medicamentelor; datele au fost obținute de mai mult de un grup de cercetare. Atunci când gradul de ocupare a receptorilor H1 a fost de 20% sau mai mic, medicamentul a putut fi clasificat ca „nesedant”
Date din studiile la adulți
Eficacitatea în urticaria cronică
Eficacitatea bilastinei în tratamentul urticariei a fost demonstrată printr-un studiu clinic randomizat la pacienți adulți . Bilastina și levocetirizina au fost ambele semnificativ mai eficiente decât placebo în ceea ce privește reducerea scorului total mediu al simptomelor, a TSS, a numărului de scuame și a dimensiunii maxime a scuamelor , precum și a scorului Dermatology Life Quality Index (DLQI) . În plus, disconfortul asociat urticariei (p < 0,001 pentru modificarea de la ziua 0 la ziua 28 și p < 0,001 pentru bilastină/levocetirizină față de placebo) și tulburările de somn (p 0,001 pentru bilastină/levocetirizină față de placebo, folosind testul Chi pătrat) au fost reduse semnificativ după tratamentul cu bilastină sau levocetirizină în comparație cu placebo . Eficacitatea bilastinei a fost, de asemenea, evaluată față de placebo și menținută până la 52 de săptămâni într-un studiu deschis la pacienți japonezi cu urticarie cronică .
Siguranță și tolerabilitate
Pentru bilastină, un profil de siguranță favorabil a fost observat în studiile clinice și în studiile din viața reală, atât la adulți, cât și la copii. În primul rând, s-a observat absența sedării, așa cum era de așteptat pentru un medicament cu un H1RO apropiat de 0% și considerat un „antihistaminic care nu penetrează creierul” .
O analiză a datelor de siguranță din studii clinice bine concepute, publicate înainte de 2011, a inclus peste 3000 de pacienți sau voluntari tratați și a concluzionat că bilastina a îndeplinit cerințele pentru un tratament de lungă durată, eficient și sigur . În plus, Yagami și colab. au evaluat siguranța pe termen lung a bilastinei 20 mg pe zi, timp de până la 52 de săptămâni, la pacienții cu urticarie .
Deoarece efectele asupra SNC reprezintă principala problemă de tolerabilitate pentru antihistaminice, alte studii au investigat unele condiții și activități specifice care pot fi întâlnite în viața reală sau pot fi importante din motive profesionale sau academice și care pot fi legate de receptorii centrali ai histaminei H1. Aceste studii au constatat că bilastina nu a interferat cu performanțele adulților în multe activități diferite (cum ar fi șofatul, administrarea concomitentă cu alcoolul, starea de hipoxie hipobară) . Acest profil SNC la adulți sugerează că bilastina ar putea fi un medicament potrivit și pentru copiii care au nevoie ca atenția să nu fie afectată de terapie. Mai mult, în studiile clinice, bilastina nu a fost asociată cu nicio prelungire a intervalului QTc relevantă din punct de vedere clinic .
Date din studiile pediatrice
Aceste date de siguranță liniștitoare la subiecții adulți au determinat continuarea investigațiilor la populația pediatrică și a fost conceput un plan de investigație pediatrică în conformitate cu cerințele Comitetului pediatric al Agenției Europene pentru Medicamente . Dintre antihistaminicele din a doua generație, doar bilastina și rupatadina au fost investigate în cadrul unui astfel de plan. S-a efectuat un studiu clinic de fază III, dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, cu grupuri paralele, pentru a evalua siguranța și tolerabilitatea bilastinei 10 mg o dată pe zi la copii cu vârsta cuprinsă între 2 și 11 ani cu rinoconjunctivită alergică sau CU . Mai multe studii, menite să determine indicația pediatrică, au fost efectuate, de asemenea, pentru cetirizină, levocetirizină, desloradină, fexofenadină și loratadină sau rupatadină; pentru utilizarea pediatrică, autoritățile locale de reglementare decid încă asupra vârstei minime, care poate varia de la 6 luni la 12 ani, pentru același medicament, în funcție de țară.
Pentru a confirma doza adecvată la populația pediatrică, s-a aplicat o abordare semimecanicistă pentru a prezice farmacocinetica bilastinei la copii, presupunând aceeași farmacodinamică descrisă la adulți. Efectuarea de studii de determinare a dozelor la copii nu este întotdeauna etică sau fezabilă, în special pentru vârstele mai mici. Este important de menționat faptul că, la acest ultim grup, dozajul poate fi cel mai inadecvat dacă nu sunt luate în considerare procesele de maturare. Modelul a fost utilizat pentru a simula evoluția în timp a nivelurilor plasmatice și a efectelor de tip wheal și flare după mai multe doze. Simulările au susținut selecția de 10 mg/zi la copiii cu vârsta cuprinsă între 2 și < 12 ani .
Doza a fost aleasă pe baza unei modelări anterioare care a fost confirmată ulterior de un studiu de farmacocinetică pediatrică care a stabilit că o doză de 10 mg de bilastină la copiii cu vârsta cuprinsă între 2 și < 12 ani a asigurat o expunere sistemică echivalentă cu o doză de 20 mg la adulți . Au fost înrolați băieți și fete cu vârsta cuprinsă între 2 și 11 ani, cu antecedente documentate de rinoconjunctivită alergică sau CU și cu simptome clinice la intrarea în studiu; după screening, au fost randomizați 509 subiecți. Un comprimat dispersabil oral de bilastină 10 mg (n = 260) sau placebo (n = 249) a fost administrat o dată pe zi, dimineața, în condiții de post, timp de 12 săptămâni. Variabila principală de analiză a fost proporția de copii din fiecare grup de tratament fără evenimente adverse apărute în timpul tratamentului (TEAE) pe parcursul studiului. Evaluarea somnolenței/sedării cu ajutorul chestionarului Pediatric Sleep Questionnaire (PSQ) s-a numărat printre variabilele secundare. Nu s-au constatat diferențe semnificative din punct de vedere statistic între grupurile de tratament în ceea ce privește incidența TEAE sau a TEAE conexe în populația generală sau pe subgrupuri de vârstă. Majoritatea TEAE conexe au fost de intensitate ușoară până la moderată. Scorurile PSQ pentru somnolență/sedare au scăzut ușor de la valoarea inițială până la săptămâna 12 atât în grupul bilastină 10 mg, cât și în grupul placebo (Fig. 2). Diferențele dintre grupuri nu au fost semnificative din punct de vedere statistic pentru scorul total sau pentru scorurile din domeniile individuale .
(reprodusă cu permisiunea 28)
Evaluarea somnolenței/sedării de la momentul inițial (D0) până la săptămâna 12 (W12) în funcție de scorurile globale la cele patru domenii ale Chestionarului de somn pediatric: tulburări de respirație legate de somn (SRBD), somnolență diurnă, sforăit și neatenție
Relevanța profilului de nesomn pentru copii
Somnolență diurnă excesivă (EDS) și probleme asociate de învățare, atenție/hiperactivitate și comportament, într-un eșantion de populație generală de 1500 de copii, s-au dovedit a fi în principal o manifestare a unei boli concomitente, inclusiv a alergiilor, și nu doar un rezultat al unui somn slab obiectiv . Într-adevăr, simptomele de alergie pot avea efecte dăunătoare asupra funcțiilor cognitive . Tratamentul urticariei, așa cum este recomandat de orientările actuale, are ca scop controlul de lungă durată al simptomelor și bunăstarea pacientului . Pentru copii, acest lucru înseamnă că aceștia trebuie ajutați să doarmă confortabil și să evite stresul provocat de boală care poate compromite performanța și comportamentul școlar.
Tratamentul urticariei în sine nu trebuie să interfereze cu viața de zi cu zi și cu performanța școlară. Prin urmare, este foarte important ca UC să fie tratată până la controlul continuu al simptomelor și să se utilizeze un antihistaminic nesedant la această grupă de vârstă. Antihistaminicele de primă generație au efecte sedative ridicate și, de asemenea, medicamentele de a doua generație pot avea un impact negativ asupra vigilenței și atenției. Bilastina are un risc foarte scăzut de a induce somnolență, așa cum sugerează datele farmacologice și cum au demonstrat studiile clinice atât la adulți, cât și la copii, ceea ce face ca acest medicament să fie un tratament adecvat pentru copiii care frecventează școala .
Somnolența nu trebuie să fie indusă de tratament, deoarece are efecte adverse semnificative asupra învățării, dispoziției și calității vieții . Relevanța acestei probleme a fost investigată în profunzime într-o cohortă de copii italieni de școală primară. A fost detectată o înrăutățire semnificativă a performanței la sarcina complexă de la mijlocul dimineții, concomitent cu creșterea somnolenței și au fost găsite corelații semnificative între somnolența subiectivă și performanța complexă în toate punctele . După cum s-a menționat anterior, Calhoun et al. au raportat asocierea dintre SED și afectarea problemelor de învățare raportate de părinți, de atenție/hiperactivitate și de comportament, la un eșantion de copii din populația generală, cu vârste cuprinse între 6 și 12 ani. Copiii au fost supuși unei polisomnografii de 9 ore, unor teste neurocognitive complete și unor scale de evaluare a părinților. Rezultatele au sugerat că EDS a afectat capacitatea de atenție a copiilor de vârstă școlară mică (de exemplu, concentrarea, ascultarea și distragerea atenției) și nivelul de activitate (de exemplu, hiperactivitatea) și că acest efect a fost suficient de mare pentru a fi detectat și raportat de părinți. Problemele de învățare au fost raportate de 57% dintre părinții ai căror copii aveau SED, sugerând că, cu cât erau mai somnoroși, cu atât era mai mare riscul de dificultăți de învățare, de lucrări școlare incomplete și dezorganizate, de note mici și de probleme cu cititul, scrisul și aritmetica. Acest lucru a fost în concordanță cu rapoartele anterioare .
În plus față de problemele de învățare și de atenție/hiperactivitate, problemele de comportament (de exemplu, iritabilitate și agresivitate) au fost asociate cu EDS .
În cele din urmă, atât CU cât și tratamentul său ar putea induce somnolență, iar acest efect ar interfera cu învățarea și activitățile cognitive. Pe baza datelor obținute la adulți, bilastina a fost autorizată pentru tratamentul copiilor cu CU pe perioade lungi de timp pentru a obține controlul simptomelor. Profilul excelent de siguranță sugerează că ar putea avea, de asemenea, un impact favorabil asupra performanțelor școlare, activităților cognitive și comportamentului la copii.
.