DISCUȚII
În această analiză a pacienților adulți cărora li s-a administrat o doză de încărcare de fosfenitoină, s-au observat rezultate similare între pacienții obezi și cei care nu sunt obezi. Incidența reacțiilor adverse a fost similară în ambele grupuri, cu excepția nistagmusului, care a apărut mai des în grupul de pacienți neobezi. Deoarece Vd crește la pacienții obezi, fosfenitoina este distribuită într-un volum mai mare la acești pacienți atunci când este administrată în doze egale în funcție de greutate. Fosfenoitoina este mai hidrofilă decât fenitoina, ceea ce face ca aceasta să se distribuie mai ușor în ser. Postulăm că aceste diferențe au dus la un nistagmus mai mult observat în grupul de pacienți neobezi. Necesarul de doze suplimentare de încărcare cu DEA a fost similar în ambele grupuri.
Bradicardia, ataxia și nistagmusul sunt EA care pot fi observate în urma administrării fosfenitoinei.12,24 Hipotensiunea poate apărea în urma administrării de doze de încărcare cu DEA și poate afecta negativ pacienții. Într-un studiu, dozele de încărcare cu fosfenitoină au fost asociate cu o scădere semnificativă a tensiunii arteriale sistolice (TA), a TA diastolică și a presiunii arteriale medii în comparație cu pacienții cărora li s-au administrat doze de încărcare cu levetiracetam intravenos.25 În studiul nostru, hipotensiunea arterială a fost cel mai des întâlnit EA.
Rata de administrare a fosfenitoinei recomandată de producător este de 150 mg de echivalenți de fenitoină pe minut.23,26 Rata de administrare poate influența frecvența reacțiilor adverse, ratele de perfuzie mai rapide fiind asociate cu reacții adverse mai frecvente, în special la pacienții cu afecțiuni hepatice sau renale și la cei cu hipoalbuminemie.23 Rata de administrare nu a putut fi determinată la majoritatea pacienților din studiul nostru. Majoritatea pacienților au primit doze de încărcare cu fosfenitoină sub formă de perfuzie IV lentă, mai degrabă decât sub formă de împingere IV. Paresteziile tranzitorii și pruritul au fost raportate mai frecvent la încărcarea cu fosfenitoină decât la încărcarea IV cu fenitoină, independent de ratele de administrare.14,26,27 Noi nu am observat parestezii sau cazuri de tromboflebită în urma administrării medicamentului în populația noastră de pacienți. Nu au fost raportate cazuri de sindromul mănușii purpurii, care este o reacție adversă gravă, dar rară, observată la administrarea de fenitoină IV. 17 În general, reacțiile adverse la medicamente raportate în studiul nostru sunt similare cu cele raportate în alte studii. 14,23,25,-29
Mai mult de jumătate dintre pacienții noștri au primit doza de încărcare cu fosfenitoină într-o unitate de terapie intensivă (ATI) sau în serviciul de urgență. Pacienții aflați în stare critică pot fi mai predispuși la reacții adverse medicamentoase, de asemenea, din cauza modificărilor fizice ale funcției renale, ale stării fluidelor, ale depozitelor de albumină și ale altor parametri hemodinamici. Pacienții în stare critică sunt de obicei expuși la un număr mai mare de medicamente care au în sine efecte asupra parametrilor hemodinamici. Din cauza acestor efecte fiziologice și farmaceutice, monitorizarea terapeutică a medicamentelor este esențială pentru medicamentele cu un indice terapeutic îngust, în special la pacientul din terapie intensivă.30,31
Metabolismul și eliminarea medicamentelor care sunt supuse unui metabolism extins al CYP1A2, 2C9, 2C19 și 2D6 pot cunoaște o eliminare crescută la pacientul obez. Într-un studiu, eliminarea fenitoinei a fost crescută la pacienții obezi în comparație cu pacienții neobezi.19 S-a demonstrat că fosfenitoina are rate de eliminare diferite între persoanele obeze și cele neobeze, deoarece este metabolizată în mare parte de CYP2C9 și 2C19.32,33
Limitarea medicamentelor este adesea determinată de fiziologia umană și nu de obezitate. Deoarece obezitatea este asociată cu multiple comorbidități medicale, inclusiv hipertensiune arterială și diabet zaharat de tip 2, care pot afecta negativ funcția renală, modificările în clearance-ul medicamentelor sunt imprevizibile. Calcularea funcției renale cu ajutorul formulelor standard supraestimează adesea CrCl în obezitate.
Există dovezi neconcludente privind efectele obezității asupra farmacocineticii medicamentelor. Proprietățile farmacocinetice și farmacodinamice individuale ale fiecărui medicament trebuie evaluate atunci când se dozează medicamentele la persoanele cu obezitate.20,34,-36 Vd variază foarte mult la obezi, iar efectul clinic al acestor medicamente este dificil de evaluat.37 Vd poate fi mai important din punct de vedere clinic pentru acele medicamente care necesită un debut rapid și pentru acele medicamente care sunt mai lipofile. Volumul de distribuție este, de asemenea, afectat de legarea tisulară și proteică. La populația de pacienți aflați în stare critică, acestea sunt motive de îngrijorare, având în vedere că fosfenitoina este solubilă în apă și se leagă în proporție de 93%-98% de albumină.11,19,35Majoritatea pacienților din studiul nostru au avut un nivel seric terapeutic al fosfenitoinei la 24 de ore, indiferent de IMC.
Există o serie de puncte forte ale studiului nostru. Sunt disponibile puține date privind siguranța și eficacitatea încărcării cu fosfenitoină la pacienții obezi, care sunt limitate la câteva rapoarte de caz. Acest studiu oferă informații suplimentare la literatura de specialitate cu privire la dozele de încărcare cu fosfenitoină la pacienții obezi. Acest studiu este unul dintre puținele care evaluează rezultatele unui grup mare și eterogen de pacienți adulți care primesc fosfenitoină și care compară persoane cu IMC-uri diferite. Un studiu similar a fost efectuat pe o cohortă de pacienți pediatrici, cu vârsta cuprinsă între 2 și 19 ani, care au primit doze de încărcare cu fosfenitoină.38 În aceste rezultate, habitusul corporal nu a fost un factor major în determinarea concentrației serice ulterioare de fosfenitoină. Majoritatea pacienților din studiul nostru au avut un nivel seric terapeutic al fosfenitoinei la 24 de ore, indiferent de IMC. Reacțiile adverse observate au fost similare cu cele din alte studii care au evaluat siguranța fosfenitoinei. Doza de încărcare recomandată de fosfenitoină pentru pacienții în SE este de 20 mg/kg.13,39 Pacienții din studiul nostru au primit o doză mediană de încărcare de 19 mg/kg.
Limitațiile acestui studiu includ designul său retrospectiv. Rezultatele acestui studiu reflectă practica clinică a unei instituții în ceea ce privește administrarea fosfenitoinei. Alte instituții pot avea practici diferite. Unii pacienți nu au avut fișe medicale complete (cum ar fi înălțimea sau greutatea), ceea ce i-a exclus din studiu. La alți pacienți au lipsit evaluările complete de laborator (de exemplu, 251 de pacienți nu aveau o valoare a albuminei serice), ceea ce ar fi putut influența incidența nivelurilor supraterapeutice. Am exclus pacienții (n = 449) care nu au avut un nivel seric de fenitoină în termen de 24 de ore de la doza de încărcare. Deși monitorizarea directă a activității convulsive în curs de desfășurare ar fi cel mai precis indicator pentru eficacitate, aceste date nu au fost disponibile din cauza naturii retrospective a studiului; prin urmare, dozele repetate au fost utilizate ca marker pentru eficacitate și nu nivelul seric al medicamentului. Utilizarea dozelor repetate de AED ca marker surogat pentru eficacitate reflectă în mod direct acei pacienți cu SE și probabil că reflectă mai puțin eficacitatea în întregul grup de studiu; cu toate acestea, am exclus potențial pacienții care ar fi putut afecta rezultatul studiului. De asemenea, este posibil ca nistagmusul și ataxia să fi fost trecute cu vederea sau pur și simplu să nu fi fost documentate, subestimând astfel potențial incidența acestor efecte adverse.
Cum rata obezității continuă să crească la nivel mondial, medicii au responsabilitatea de a cunoaște și de a înțelege modul în care organismul metabolizează medicamentele la toate vârstele și tipurile de corp. Deși există date de rezervă disponibile pentru dozarea medicamentelor la populația obeză, am constatat că managementul nostru actual de administrare a fosfenitoinei folosind o dozare standard bazată pe greutate, fără ajustarea empirică a dozei pentru a ține cont de efectele de distribuție a medicamentului, nu a afectat efectele adverse relevante din punct de vedere clinic sau rezultatele.
.