Comentar Biological Psychiatry
Cercetările care examinează relația dintre tulburarea depresivă majoră (MDD) și volumul hipocampului s-au luptat mult timp cu întrebarea „oul și găina”. Din momentul în care a fost publicat primul raport care a constatat volume hipocampale mai mici la pacienții cu MDD în comparație cu martorii sănătoși (1), au existat sute de studii în literatura de specialitate, majoritatea, dar nu toate, constatând volume hipocampale mai mici în cazul MDD (2). Cu toate acestea, direcția unei potențiale săgeți cauzale rămâne nerezolvată. Studiile care susțin un rol pentru episoadele de MDD care conduc la volume hipocampale mai mici au constatat că durata cumulată mai mare a depresiei de-a lungul vieții, numărul total de episoade recurente și vârsta mai timpurie de debut a depresiei sunt asociate cu pierderea volumului hipocampal (2,3). Pe de altă parte, dovezile susțin, de asemenea, săgeata cauzalității care indică direcția opusă. Studiile care susțin rolul afectării structurale a hipocampului în etiologia depresiei au constatat că un hipocampus mai mic prezice un rezultat clinic mai rău, iar influențele genetice asupra structurilor cerebrale, inclusiv asupra hipocampusului, au fost identificate în cadrul studiilor gemelare (4).
O explicație pentru relația dintre MDD și volumele mai mici ale hipocampului este ipoteza neurotoxicității (5), care sugerează că expunerea prelungită la glucocorticoizi crește susceptibilitatea neuronală la insulte, crescând astfel rata de deteriorare în urma provocărilor toxice sau a uzurii obișnuite. Conform acestei ipoteze, reducerea volumelor hipocampale este un proces cumulativ de la mulți ani de depresie, PTSD sau stres cronic. Pe lângă anomalii ale axei HPA, s-a demonstrat recent că și alte anomalii biologice contribuie la pierderea volumului hipocampal: reducerea indusă de stres a factorilor neurotrofici, în special BDNF, și reducerea indusă de stres a neurogenezei. În studiile preclinice, mai multe forme de stres reduc semnalizarea mediată de BDNF în hipocampus, în timp ce tratamentul cronic cu antidepresive crește semnalizarea BDNF (6). Modificări similare sunt observate în hipocampul post-mortem al oamenilor cu depresie, precum și în concentrația serică de BDNF, deși acest lucru rămâne controversat. O altă sursă importantă de plasticitate este inducerea sau reducerea neuerogenezei hipocampale adulte, prin care progenitorii neuronali din zona subgranulară a hipocampului se divid pentru a forma noi neuroni care se diferențiază și se integrează în girusul dentat (7). Aceste mecanisme suplimentare pot fi aditive sau sinergice cu neurotoxicitatea glucocorticoidelor și se pare că există ferestre de dezvoltare importante în aceste efecte (8). În momentul în care a fost propusă ipoteza neurotoxicității, efectele stresului asupra BDNF și neurogenezei nu fuseseră descrise și persistă o anumită tendință în literatura de specialitate de a simplifica excesiv legătura dintre neurotoxicitatea indusă de stres și pierderea volumului hipocampal. O explicație alternativă pentru această relație este ipoteza vulnerabilității, care sugerează, spre deosebire de ipoteza neurotoxicității, că volumul hipocampal redus la adult nu se datorează expunerii cumulative la MDD, PTSD sau stres cronic, ci mai degrabă că volumul hipocampal redus este un factor de risc preexistent pentru tulburările legate de stres, indus de genetică și de expunerea timpurie la stres (9).
Raportul realizat de Gerritsen și colegii săi (10) în acest număr din Biological Psychiatry a investigat rolul funcției dereglate a axei HPA în asocierea dintre depresie și volumele hipocampale mai mici. Raportul este remarcabil din mai multe motive. Acesta a folosit cel mai mare eșantion (n = 636) de până acum pentru a studia atât volumele hipocampale, cât și cele ale cortexului entorhinal în depresie. Eșantionul a fost format din participanți la depresia tardivă (LLD) bine caracterizată, subcategorizată în cei cu depresie cu debut timpuriu (<50 de ani) (EOD) față de cei cu debut tardiv (>50 de ani) (LOD). Eșantionul a fost, de asemenea, împărțit în cei cu depresie actuală (definită ca fiind deprimată în ultimul an), depresie remisă și niciodată deprimată. Extinderea spre examinarea diferențelor structurale atât în hipocampus, cât și în cortexul entorinal este nouă, fiind doar rareori examinate împreună în investigațiile privind depresia. Cel mai important, având în vedere constatările lor privind depresia la sfârșitul vieții, studiul arată că relația dintre MDD și volumele hipocampului este chiar mai complicată decât au indicat studiile anterioare. Studiul a constatat că unul sau mai multe episoade de depresie au fost asociate cu volume hipocampale mai mici, dar nu și cu volume mai mici ale cortexului entorinal. Depresia cu debut precoce a fost asociată cu volume hipocampale mai mici, dar nu și cu volume ale cortexului entorhinal, în timp ce LOD a fost asociată cu volume mai mici ale cortexului entorhinal, dar nu și cu volume mai mici ale hipocampusului. Volumul hipocampal mai mic nu a fost asociat cu anomaliile HPA.
Constatarea că participanții cu unul sau mai multe episoade de depresie și cei cu EOD au avut volume hipocampale mai mici este în concordanță cu numărul mare de studii care au identificat anomalii ale volumului hipocampal în MDD, în special la participanții cu un număr mai mare de episoade depresive, așa cum ar fi de așteptat la persoanele în vârstă cu EOD care ar fi experimentat multiple episoade depresive. Constatarea că grupul LOD a avut volume mai mici ale cortexului entorinal este fascinantă, deoarece această regiune este printre primele care prezintă pierderi de volum cu boala Alzheimer preclinică (11). Ipoteza amiloidă afirmă că acumularea de amiloid cerebral inițiază o cascadă de evenimente în aval care au ca rezultat final moartea celulelor și atrofia creierului. Indivizii normali din punct de vedere cognitiv prezintă o creștere a riscului de legare anormală a amiloidului în funcție de vârstă, 19 % dintre subiecți având amiloid anormal la vârsta de 60-69 de ani, 25 % la 70-79 de ani și 30 % la 80-89 de ani (12). Având în vedere vârsta medie a eșantionului (62 ± 9 ani), aproximativ 20 % ar putea fi de așteptat să aibă un nivel ridicat de legare a amiloidului, indicând probabil boala Alzheimer preclinică (12). Astfel, la unii participanți, volumele mai mici ale cortexului entorinal din studiul actual ar putea fi rezultatul neurotoxicității induse de amiloid, în plus față de sau în locul pierderii de volum asociate cu MDD.
În plus, la pacienții mai în vârstă cu depresie, unele studii au constatat un risc crescut pentru AD și a existat o dezbatere substanțială în domeniu cu privire la posibilitatea ca depresia să fie un factor de risc pentru AD. Cu toate acestea, aproape toate aceste studii au fost transversale. Recent, au existat două studii prospective cu eșantioane de dimensiuni mari care au constatat că MDD este un factor de risc semnificativ pentru DA ulterioară (13,14). În aceste studii, participanții au fost urmăriți pe parcursul unui deceniu, fiind determinate atât episoadele depresive, cât și incidența demenței, ceea ce a permis identificarea unei relații de cauzalitate. Studiul realizat de Gerritsen et al. include probabil o anumită proporție de participanți care au avut o pierdere de volum a cortexului entorinal în virtutea faptului că prezentau AD preclinică în plus față de un istoric de depresie sau depresia actuală. Se știe că DA incipientă și ușoară ridică nivelurile de cortizol, ca urmare a afectării buclei de feedback negativ hipocampal care este în mod normal inhibitor (5). Acest lucru ar putea ajuta la explicarea nivelurilor anormal de ridicate de cortizol găsite doar în LOD, în timp ce în eșantionul general de pacienți deprimați nu a existat nicio diferență în ceea ce privește nivelurile de cortizol sau în relația cu volumele hipocampale. Trebuie remarcat faptul că majoritatea pacienților cu LOD nu prezintă patologie AD preclinică și nici volume mai mici ale cortexului entorhinal. Adesea, acești pacienți pot avea factori de risc vascular și/sau boli medicale comorbide și constatările frecvente includ o încărcătură mai mare de patologie a substanței albe.
Constatarea generală a lipsei unei relații între activitatea axei HPA și volumele hipocampale în MDD este, așa cum subliniază autorii, limitată de designul transversal al studiului. În general, nu se crede că anomaliile HPA persistă între episoadele depresive. Având în vedere că mulți dintre participanții „deprimați în prezent” au fost definiți doar ca având un episod de depresie cu până la 12 luni înainte și nu se aflau într-un episod depresiv acut, nu este clar că nivelurile ridicate de cortizol ar fi fost încă prezente și nici nu ar fi fost de așteptat în subgrupul de depresie remisă. După cum subliniază autorii, s-au făcut compromisuri în proiectarea studiului pentru a aduna un eșantion de dimensiuni mari. Astfel, într-un viitor studiu prospectiv, ar fi important să se determine anomaliile axei HPA care apar concomitent cu episoadele depresive pentru a putea relaționa cel mai bine apariția cumulativă și severitatea anomaliilor HPA cu pierderea volumului hipocampal. Studiul ridică posibilitatea intrigantă ca, într-un studiu viitor care să examineze prospectiv atât volumele hipocampului, cât și ale cortexului entorinal, să se poată determina direcția cauzalității dintre aceste volume, episoadele depresive și funcția axei HPA. Deosebit de interesant ar fi un studiu prospectiv care să combine imagistica volumetrică și moleculară pentru amiloid, cu promisiunea de a desluși în continuare relația complexă cu AD preclinic.
.