Un model computațional al sistemului uman de reglare a glucozei-insulinei | Presstorms

INTRODUCERE

Diabet zaharat este o tulburare metabolică cronică caracterizată prin niveluri anormal de ridicate de glucoză în urină și sânge (adică hiperglicemie) din cauza unor niveluri insuficiente de insulină. Pe baza statisticilor Asociației Americane de Diabet (ADA), aproximativ 23,6 milioane de persoane, adică 7,8% din populație, din SUA sunt afectate de această boală. În timp ce aproximativ 17,9 milioane de persoane au fost diagnosticate cu diabet, din păcate, 5,7 milioane de persoane (sau aproape un sfert) nu știu că au această boală. Costul economic anual total al diabetului în 2007 a fost estimat la 174 de miliarde de dolari. Diabetul poate provoca complicații grave de sănătate, inclusiv orbire, boli de inimă, insuficiență renală, accident vascular cerebral, leziuni nervoase și amputații ale membrelor inferioare. Conform raportului statistic al Centrelor pentru Controlul și Prevenirea Bolilor (CDC), diabetul este a șasea cauză principală de deces în SUA. În consecință, diagnosticul, tratamentul, controlul și prevenirea diabetului, sunt extrem de critice în era medicală actuală.

La un subiect normal, celulele beta (celule β) din pancreas eliberează insulină ca răspuns la creșterile nivelului de glucoză din sânge, ceea ce duce la stocarea acestei surse de energie sub formă de glicogen în ficat. Diabetul de tip I, numit și diabet zaharat juvenil sau diabet zaharat insulino-dependent (IDDM), se manifestă adesea în copilărie și poate rezulta din distrugerea autoimună a celulelor β producătoare de insulină din pancreas. Astfel, hormonul insulină nu mai poate fi produs. Acest tip de diabet este fatal în lipsa unui tratament cu insulină exogenă pentru a înlocui hormonul lipsă sau a oferi pacienților un înlocuitor funcțional pentru celulele β-beta pancreatice distruse, cum ar fi transplantul de pancreas sau de celule insulare. Diabetul de tip II (denumit anterior diabet zaharat non-insulino-dependent, NIDDM sau diabet cu debut la vârsta adultă), o tulburare metabolică mai răspândită, se caracterizează în principal prin rezistență la insulină, deficit relativ de insulină și hiperglicemie. Unele cazuri de diabet zaharat de tip II par a fi, de asemenea, o boală autoimună în care sistemul imunitar atacă celulele β, diminuând funcția de producere a insulinei, în timp ce alte cazuri de diabet zaharat de tip II pot fi pur și simplu rezultatul unei greutăți corporale excesive care pune la încercare capacitatea celulelor β de a produce suficientă insulină. Cu toate acestea, atât în cazul diabetului de tip I, cât și în cel de tip II, organismul uman își pierde capacitatea de a regla glicemia, ceea ce determină un efect negativ semnificativ asupra calității vieții pacienților sau chiar poate fi potențial fatal.

Este binecunoscut faptul că concentrația de glucoză din sânge la oamenii normali este menținută într-un interval precis și stabil. Mulți factori externi și interni influențează nivelul de glucoză din sânge, cum ar fi aportul alimentar, rata de digestie, excreția, exercițiul fizic, somnul și starea psihologică. Aceste influențe individuale sau combinate modifică în mod constant procesele fiziologice care reglează nivelul glucozei plasmatice. De exemplu, dacă nivelul glicemiei este ridicat, după o masă obișnuită (adică post-prandial), anumite celule din insulele pancreatice Langerhans, numite celule β, vor elibera hormonul insulină. Insulina secretată, apoi, duce la absorbția glucozei din sânge în ficat și în alte celule, cum ar fi celulele musculare. Astfel, nivelul de glucoză din sânge va scădea în cele din urmă până la limitele normale. Pe de altă parte, nivelul glucozei din sânge poate scădea iminent din cauza activității musculare, în special atunci când aportul alimentar este limitat. Acest nivel redus al glicemiei este recunoscut imediat de alte celule pancreatice sensibile, celulele alfa (celulele α). Aceste celule eliberează apoi glucagon care acționează asupra celulelor din ficat pentru a iniția eliberarea de glucoză. Acest lucru are ca rezultat ridicarea nivelului de glucoză din sânge înapoi la intervalul normal. Pe scurt, aceste argumente privind celulele insulare stabilesc faptul că capacitatea de a reduce glicemia depinde de capacitatea de reacție a celulelor beta pancreatice la glucoză și de sensibilitatea glucozei utilizate de țesuturi la insulina eliberată. Astfel, atât capacitatea de reacție a celulelor β pancreatice, cât și sensibilitatea la insulină contribuie la toleranța la glucoză. O toleranță scăzută la glucoză la oamenii slabi ar putea fi asociată cu un răspuns scăzut al celulelor β la glucoză, în timp ce toleranța scăzută la glucoză la persoanele obeze ar putea fi asociată cu o sensibilitate scăzută la insulină. Mai mult, un deficit de insulină plasmatică și o toleranță scăzută la glucoză, având ca rezultat o incapacitate serioasă de a scădea glicemia, vor cauza rezistența la insulină, care este simptomul cheie care stă la baza dezvoltării potențiale a diabetului. Cu toate acestea, pentru a aborda problemele legate de boala diabetului și de obezitate, clinicienii și cercetătorii apelează acum la modele matematice bazate pe mecanisme pentru a ajunge la diagnostice cantitative ale intoleranței la glucoză și ale rezistenței la insulină și, de asemenea, pentru a prezice rezultatele probabile ale intervențiilor terapeutice. Scopul lor final este de a dezvolta un model matematic care să poată fi folosit pentru a prezice cu precizie rezultatele și cele mai de succes opțiuni de tratament pentru persoanele care suferă de diabet.

Printre soluțiile teoretice la problemele diabetului, ar trebui să menționăm termenul, „model matematic”, care este o descriere reprezentativă a unui sistem real prin intermediul instrumentelor matematice în anii de aur ai acestor medicamente. Natura fundamentală a unui model matematic bun trebuie să fie simplu în proiectare și să prezinte proprietățile de bază ale sistemului real pe care încercăm să îl simulăm și să îl înțelegem. Toate modelele bine dezvoltate ar trebui să fie validate și testate pe baza datelor empirice. În sens practic, comparațiile cantitative ale modelului cu sistemul real ar trebui să conducă la un model matematic îmbunătățit. Modelul reușit poate fi aplicat pentru a sugera experimentul corespunzător pentru a evidenția un anumit aspect al punct slab sau al problemei, ceea ce poate îmbunătăți metoda de colectare a datelor sau procedura proceselor experimentale. Astfel, modelarea în sine este un proces evolutiv, care este o procedură de evoluție în care ceva se schimbă într-o formă diferită, dar mai bună. În mod similar, dezvoltarea și utilizarea unui model matematic de succes ne va ghida pentru a afla mai multe despre anumite procese simulate sau existente, mai degrabă decât pentru a găsi o stare complet reală a sistemului.

În ultimele decenii, o gamă masivă de modele matematice, algoritmi de calculator și metode statistice au fost propuse pentru a înțelege diferite aspecte ale diabetului, cum ar fi metabolismul glucozei, cinetica insulinei, masa celulelor β și sistemul de reglare a glucozei-insulinei. Mai multe recenzii au fost consacrate modelelor matematice și bolii diabetice – și merită să fie consultate. În afară de cele care analizează articolele din reviste, o lucrare de pionierat privind modelarea sistemului de reglare a glucozei-insulinei și a oscilațiilor ultradiene de secreție a insulinei poate fi urmărită până la Bolie. În acest studiu de pionierat, un sistem de reglare a glucozei-insulinei în termeni de ecuații diferențiale cuplate de feedback a fost analizat cu ajutorul așa-numitului criteriu de amortizare critică a unui sistem de feedback autoreglementat (de exemplu, teoria servomecanismului). Secreția de insulină în sistemul metabolic endocrin de glucoză-insulină are loc într-o manieră oscilatorie pe un interval de 50-150 min și este denumită de obicei oscilații ultradiene. În 1965 și 1969, Ackerman și colaboratorii, au fost pionieri în conceptul de a oferi întreaga lor lucrare de explorare pentru răspunsul de reglare a glicemiei la testul de toleranță la glucoză (GTT), care a fost guvernat de două ecuații diferențiale cuplate. În următoarele secțiuni, vom prezenta mai detaliat modelul lor iluminator din punct de vedere conceptual și, de asemenea, vom dezvolta modelul nostru computațional, care va fi validat prin utilizarea ecuațiilor modelului lor și a altor date și rezultate experimentale publicate.

Pentru a determina dacă un pacient are sau nu prediabet sau diabet, furnizorii de servicii medicale efectuează de obicei un test de glicemie plasmatică la post (FPG) sau un GTT. ADA recomandă testul FPG deoarece este mai ușor, mai rapid și mai puțin costisitor. Prin urmare, în cele ce urmează, sunt prezentate pe scurt mai multe metode de evaluare cantitativă. Indiscutabil, datorită avantajului de a sări peste procedurile GTT, nivelul glucozei plasmatice la jeun este mai simplu și mai rapid de măsurat, iar măsurarea sa este mai acceptabilă pentru pacienți decât orice test de toleranță la glucoză.

Evaluarea modelului homeostazic (HOMA) este un indice al rezistenței la insulină (IR). A fost dezvoltat de Matthews și colab. și derivat din produsul dintre FPG și insulina plasmatică la post (FPI) împărțit la o constantă, 22,5.

(1.1)

unde glucoza este dată în mg/dL și insulina este dată în µU/mL. În această ecuație, constanta 405 trebuie înlocuită cu 22,5 dacă glucoza este raportată în mmol/L.

Din moment ce producția hepatică de glucoză (HGP) este principalul factor determinant al concentrației de FPG, iar concentrația de FPI este principalul regulator al HGP, indicele HOMA-IR este practic o măsură a IR hepatic. Pentru o interpretare ușoară, valorile HOMA-IR mai mici indică o sensibilitate mai mare la insulină, în timp ce valorile HOMA-IR mai mari indică o sensibilitate mai mică la insulină (de ex, IR).

Un alt mod de a vedea această funcție a indicelui HOMA, un alt indice, sensibilitatea la insulină (IS), este definit ca

(1.2)

Prin aplicarea acelorași valori de post, funcția pancreatică β-celulară (HOMA β-celulară) poate fi estimată prin forma de evaluare:

(1.3)

unde unitatea de FPI este µU/mL, iar unitatea de FPG este mmol/L.

În plus, un indice demn de menționat, Quantitative Insulin Sensitivity Check Index (QUICKI), este derivat prin calcularea inversului sumei valorilor exprimate logaritmic ale glucozei la post și insulinei la post:

(1,4)

în care G0 este nivelul glucozei la post și I0 este valoarea insulinei la post. Mulți investigatori și cercetători consideră că QUICKI este superior lui HOMA în determinarea sensibilității la insulină, deși aceste două valori se corelează bine.

În afară de metodele de mai sus privind valoarea la post, cel mai simplu și utilizat pe scară largă test pentru detectarea diabetului este GTT. Pentru acest test, un subiect postește timp de 12 h, iar apoi i se administrează o cantitate mare de glucoză. În următoarele câteva ore, se prelevează probe de sânge și se măsoară și se înregistrează nivelul de glucoză. Prin adaptarea datelor GTT la un model matematic propus de Ackerman et al., informațiile de diagnosticare din model pot fi aplicate pentru a indica ce subiect are diabet. Acest model este descris de un sistem de ecuații diferențiale în care variabilele sunt abaterile nivelurilor de glucoză față de valoarea de bază a subiectului în sânge (dimineața după ce a postit peste noapte) și abaterea similară a concentrației de insulină. Sistemul de ecuații diferențiale care guvernează acest model GTT este exprimat după cum urmează:

(1.5)

(1.6)

unde pi (i=1, 2, 3, 4), sunt constante pozitive, J este viteza de perfuzie a glucozei din intestine (sau intravenos), g(t) este diferența dintre concentrația de glucoză din sânge G(t) și valoarea sa inițială G0, iar i(t) este diferența dintre concentrația plasmatică de insulină I(t) și valoarea sa inițială I0, așa cum se arată în următoarele ecuații.

(1.7)

(1.8)

Motivul pentru această transformare a variabilei este că, de obicei, suntem mai interesați de valorile diferenței (de ex, fluctuații sau excursii) ale glucozei și insulinei (adică valorile relative, nu valorile absolute). Diagrama acestui model cu două compartimente este prezentată în Fig. 1.

Schema schițată a modelului matematic al sistemului de reglare a glucozei-insulinei.

Construcția ecuațiilor modelului (1.5) și (1.6) se bazează pe următoarele ipoteze:

1) Fiecare variabilă, g și i, are diverse influențe asupra vitezei de modificare corespunzătoare cu o reacție negativă (adică, utilizare sau eliminare), care este prezentată sub forma parametrilor -p1 și -p4 în ambele ecuații.

2) O creștere a nivelului de glucoză din sânge provoacă o creștere a secreției de insulină, care este exprimată ca feedback pozitiv (i.e, stimulare) parametru +p3 în a doua ecuație.

3) O creștere a secreției hormonale de insulină determină o reducere a nivelului de glucoză din sânge, care este formulată ca parametru de feedback negativ (adică de utilizare) -p2 în prima ecuație.

Termenul diferențial dg/dt este definit ca fiind variația diferenței de glucoză din sânge în raport cu variația în timp. În mod similar, expresia di/dt este definită ca fiind variația diferenței de insulină plasmatică în raport cu variația în timp. Pentru a ilustra această metodă, am simulat sistemul dinamic glucoză-insulină atât pentru subiecții normali, cât și pentru cei diabetici în secțiunea Rezultate. În scopul integrării algoritmului, secțiunea „Metode de calcul și teorie” va descrie mai detaliat formularea matematică. Trebuie remarcat aici faptul că demonstrarea analitică a unui comportament calitativ și cantitativ adecvat pentru acest model matematic este marele punct de plecare pentru determinarea ulterioară, din punct de vedere experimental clinic și teoretic numeric, a unui parametru cheie optim pentru diagnosticarea bolii.

S-a raportat că scorurile de variabilitate (sau fragilitate) glicemică pot fi evaluate atât prin indicele de Lability Index (LI), cât și prin metoda Mean Amplitude of Glycemic Excursions (MAGE)- (amplitudinea medie a excursiilor glicemice).

Acest scor LI oferă o măsură a variabilității glicemiei în diabet și se bazează pe pătratul modificării nivelurilor de glicemie de la o citire la alta, împărțit la intervalul de timp și însumat pentru o săptămână. O valoare a LI pentru fiecare dintre cele 4 w este derivată pe baza calculării următoarei sume pentru fiecare săptămână din perioada respectivă:

(1,9)

unde glucoza (mmol/L) este a i-a citire din săptămână efectuată la momentul Houri. Limita superioară, N, este numărul total de citiri în 1 w. Intervalele de timp minime și maxime utilizate sunt 1 h și, respectiv, 12 h. În consecință, LI mediană la subiecții de control ai diabetului de tip I (n = 100) a fost de 223 m(mol/L)2/(h-săptămână) (intervalul intercuartil 25-75: 130-329). Pacienții care au primit transplant de insule (n = 51) au avut o valoare mediană a LI de 497 m(mol/L)2/(h-săptămână) (intervalul interquartil 25 până la 75: 330-692) înainte de transplant. După transplant, valorile mediane ale LI au ajuns la 40 m(mol/L)2h-săptămână (intervalul interquartil 25-75: 14-83). Se observă în mod clar că există o scădere mare a scorurilor LI după transplantul de insule. Acest lucru indică faptul că transplantul de insule este eficient în vindecarea diabetului de tip I și, de asemenea, are ca rezultat un control mai bun al glucozei (adică oscilații mai mici ale glicemiei) pentru acești pacienți, cel puțin pentru primii câțiva ani după transplant. Se arată, de asemenea, că sistemul de notare LI oferă o măsurătoare pentru a face o comparație cantitativă între grupurile de pacienți și, de asemenea, completează evaluarea clinică a variabilității glicemiei la pacienții diabetici.

MAGE este o altă măsurătoare și o reflectare a cât de mult crește sau scade glicemia pe parcursul unei zile. Ea măsoară amplitudinea excursiilor zilnice „mari” ale glicemiei. Întrebarea este „cât de mare este amplitudinea?”. Răspunsul este că excursiile glicemice intrazilnice cu amplitudinea lor sunt mai mari de o deviație standard (SD). Teoretic, MAGE necesită cel puțin 14 măsurători ale glicemiei pe parcursul a 48 h consecutive, înainte și la 2 h după micul dejun, prânz și cină, precum și la culcare, cu o măsurătoare opțională la ora 3 dimineața. O excursie glicemică este apoi calculată ca diferență absolută între valorile glicemiei maxime și cele ulterioare de la nadir (sau invers), cu direcția (scădere – de la vârf la nadir vs. creștere – de la nadir la vârf) determinată de prima excursie cuantificabilă din cele 48 h. Toate excursiile mai mari de o deviație standard din cele peste 7 citiri ale glicemiei pentru ziua respectivă au fost însumate și împărțite la numărul de excursii calificate pentru a obține scorul MAGE în mg/dL (sau mmol/L) de glucoză. Cu toate acestea, pentru a sublinia oscilațiile majore ale glucozei și a le elimina pe cele minore, excursiile mai mici de un SD sunt ignorate. Este recunoscut faptul că scorurile MAGE sunt mai mici la participanții sănătoși la cercetare decât la participanții diabetici la cercetare. Cu alte cuvinte, cu cât scorul MAGE este mai mic, cu atât mai puțin severe sunt oscilațiile glicemiei. În linii mari, media scorului MAGE este de aproximativ < 90 mg/dL la subiecții sănătoși și de aproximativ > 150 mg/dL la pacienții diabetici sau la subiecții cu un control glicemic deficitar. După cum se arată în studiul realizat de Ryan et al,, excursiile de glicemie exprimate ca scor MAGE au fost semnificativ mai mici după transplantul de insule.

Un binecunoscut aparat de măsurare a glicemiei, sistemul de monitorizare continuă a glicemiei (CGMS), este un dispozitiv aprobat de FDA care înregistrează nivelul de glicemie al subiecților pe tot parcursul zilei și al nopții. Cu alte cuvinte, CGMS este utilizat pentru a furniza citiri continue „în timp real” despre tendințele nivelului de glucoză din sânge. Acest lucru le poate permite utilizatorilor să cunoască nivelurile de glucoză și să știe dacă acestea cresc sau scad și să intervină prin consumul de alimente sau prin administrarea de insulină pentru a evita ca acestea să crească sau să scadă prea mult. Din punct de vedere clinic, reglarea glicemiei poate fi evaluată pe baza dispozitivului CGMS. Grupul de studiu DirecNet a subliniat faptul că nu există în prezent un test simplu pentru evaluarea variabilității glicemiei la pacienții cu diabet. Aceștia au realizat primul raport care a comparat testarea în opt puncte cu CGMS ca mijloc de evaluare a controlului glicemic. În ciuda numărului mult mai mare de măsurători cu CGMS decât cu testul în opt puncte, media generală a nivelurilor de glucoză a fost aproape identică. Cu toate acestea, aceste dispozitive cu puține puncte de prelevare a probelor și CGMS sunt instrumentele esențiale în măsurarea nivelurilor de glucoză din sânge, iar datele înregistrate sunt utilizate pentru analiza fiziologică pentru a controla variația glicemiei.

Recent, Modelul Minimal (MM), propus de echipa lui Bergman și Cobelli-, este una dintre cele mai informative metode computaționale pentru studierea cineticii glucozei și insulinei în metabolism. MM pentru cinetica glucozei este ilustrat în Fig. 2.

Diagrama compartimentală a modelului minimal pentru cinetica glucozei.

În această figură, I(t) este nivelul plasmatic al insulinei, iar Ib reprezintă nivelul său bazal; G(t) este nivelul plasmatic al glucozei, iar nivelul său bazal este notat cu Gb. Ecuațiile diferențiale cuplate corespunzătoare modelului minim al glucozei sunt exprimate sub forma

(1.10)

(1.11)

cu G(0)=G0 și X(0)=0. În aceste ecuații, X(t) este insulina interstițială la momentul t. Există un total de patru parametri necunoscuți în acest model: G0, p1, p2 și p3, care sunt, de asemenea, definiți cu unitățile și descrierile succinte sunt furnizate mai jos:

MMM descrie evoluția în timp a concentrațiilor plasmatice de glucoză, în funcție de concentrațiile de insulină și de noua variabilă intermediară X, reprezentând „activitatea insulinei într-un compartiment îndepărtat”. Această variabilă X, inventată sintetic și inaccesibilă din punct de vedere fiziologic, joacă un rol tranzitiv între glucoza din sânge și insulina plasmatică. Se arată clar că această variabilă virtuală din ecuația (1.11) a înlocuit poziția variabilei insulină din ecuația (1.6).

Se recunoaște în mod obișnuit că MM este un model matematic bine cunoscut și de succes în simularea metabolismului glucozei și a cineticii insulinei. Acesta este și motivul pentru care nu putem sări peste introducerea modelului. Cu toate acestea, în studiul nostru actual, ne-am concentrat în principal pe prezentarea unei noi abordări de estimare a parametrilor privind sistemul de reglare a glucozei-insulinei. Deoarece MM a fost studiat pe larg de mulți clinicieni și cercetători, ne-am limitat doar la ecuațiile diferențiale ordinare cuplate bazate pe modelul lui Ackerman. Indiscutabil, aplicarea MM utilizând abordarea propusă de noi va fi realizată în studiile viitoare.

.