OMIM.org: valorificarea cunoștințelor prin intermediul relațiilor fenotip-gena

Abstract

De mai bine de 50 de ani, Mendelian Inheritance in Man (Moștenirea mendeliană la om) a prezentat cunoștințele colective din domeniul geneticii medicale. Inițial a catalogat afecțiunile cunoscute cu transmitere ereditară legată de X, autosomal recesivă și autosomal dominantă, dar a ajuns să fie principalul depozit de informații curatoriate atât despre gene și fenotipuri genetice, cât și despre relațiile dintre ele. Fiecare fenotip și fiecare genă beneficiază de o intrare separată, căreia i se atribuie un identificator stabil și unic. Intrările conțin rezumate structurate ale unor informații noi și importante, bazate pe analiza de către experți a literaturii biomedicale. OMIM.org oferă acces interactiv la depozitul de cunoștințe, inclusiv căutări de coordonate genomice ale hărții genice, vizualizări ale eterogenității genetice a fenotipurilor în Phenotypic Series și comparații alăturate ale sintezelor clinice. OMIM.org suportă, de asemenea, interogări computaționale prin intermediul unui API robust. Toate intrările au linkuri extinse și direcționate către alte resurse genomice și referințe suplimentare. Actualizările la OMIM pot fi găsite pe lista de actualizare sau pot fi urmărite prin intermediul serviciului MIMmatch. Pe site sunt disponibile ghiduri de utilizare și tutoriale actualizate. În septembrie 2018, OMIM avea peste 24.600 de intrări, iar OMIM Morbid Map Scorecard avea 6.259 de fenotipuri moleculate conectate la 3.961 de gene.

INTRODUCERE

OMIM este o continuare a Mendelian Inheritance in Man (MIM) (1), care a fost publicată prin 12 ediții între 1966 și 1998. De la începuturile sale, a fost redactată și îngrijită la Universitatea Johns Hopkins, mai întâi de Victor A. McKusick și, din 2002, sub conducerea lui Ada Hamosh. Încă de la prima ediție, a fost menținută ca resursă computerizată. Acest format digital a permis Centrului Național pentru Informații Biotehnologice (National Center for Biotechnology Information – NCBI) să o utilizeze ca banc de încercare pentru regăsirea informațiilor în text integral. În 1987, Biblioteca Medicală Welch de la Școala de Medicină a Universității Johns Hopkins a pus OMIM la dispoziție gratuit pe internet. În 1995, OMIM a fost adaptat pentru World Wide Web de către NCBI. În 2011, Universitatea Johns Hopkins a sponsorizat dezvoltarea OMIM.org, un site web optimizat pentru recuperarea și afișarea ușoară a informațiilor unice din OMIM chiar și pe tablete și dispozitive mobile. O descriere detaliată a sferei de cuprindere a conținutului și a structurii din OMIM.org este furnizată în articolul din 2015 al bazei de date (2).

Înregistrări OMIM

De-a lungul istoriei sale, misiunea principală a OMIM a fost de a colecta și curatorializa cunoștințele despre genele umane și despre tulburările și trăsăturile genetice. OMIM are în prezent peste 24 600 de intrări care descriu peste 16 000 de gene și 8600 de fenotipuri (tabelul 1). Toate intrările din OMIM primesc numere MIM unice și stabile. Genele și fenotipurile sunt descrise în intrări separate, iar variantele alelice sunt incluse în intrările de gene. Prefixele numerelor MIM ajută la distingerea conținutului intrării: * (asterisc) denotă o intrare de genă; + (semnul plus) denotă o intrare care descrie atât o genă, cât și un fenotip; # (semnul numărului) denotă un fenotip cu o bază moleculară cunoscută; % și null denotă fenotipuri cu diferite niveluri de informații de susținere a apariției familiale. Deși există o serie de fenotipuri în OMIM care nu sunt atribuite unor mutații în gene specifice, acestea nu reprezintă totalitatea bolilor mendeliene. Secvențierea de mare capacitate și cu costuri reduse a permis descoperirea a numeroase fenotipuri mendeliene nedescrise anterior. Din 2014, OMIM a adăugat aproximativ 300 de fenotipuri noi pe an, iar numărul total de fenotipuri din OMIM continuă să crească. Relațiile fenotip-gena sunt tabelate în Harta morbidă a genomului uman (Morbid Map of the Human Genome) a OMIM. În prezent, peste 6200 de fenotipuri au fost atribuite unor alterări moleculare în peste 3900 de gene (Figura 1). Pentru a permite descoperirea de noi căi de boală și pentru a ajuta la organizarea și clasificarea bolilor, OMIM grupează fenotipuri similare din punct de vedere clinic cu baze genetice diferite în serii fenotipice. OMIM are în prezent peste 420 de serii fenotipice care cuprind peste 3500 de fenotipuri. Mai multe fenotipuri rezidă în mai mult de o serie. De exemplu, nouă forme de distrofie musculară a centurilor membrelor sunt, de asemenea, clasificate ca manifestare mai puțin severă a mutațiilor în genele distroglicanopatiei (FKRP, POMGNT1, POMT2, etc.).

Sursa de informații pentru OMIM este literatura biomedicală recenzată de colegi. Revizuirea revistelor de mare impact, căutările direcționate din PubMed pentru relații unice fenotip-gena, sugestiile furnizate de utilizatori și articolele identificate în procesul de curatoriat sunt urmărite și etichetate computațional pentru concepte de gene, boli și mutații cu ajutorul PubTator (3). Articolele pentru revizuire și triaj sunt preluate de pe site-urile web ale editorilor pentru a asigura accesul în timp util la DeepL la versiunea finală, editată, a articolelor și a informațiilor suplimentare. Prioritatea pentru includerea în OMIM este acordată articolelor care definesc noi relații genă-fenotip, extind în mod semnificativ înțelegerea noastră asupra biologiei umane sau contribuie substanțial la caracterizarea clinică completă a unei afecțiuni și la etiologia și patogeneza bolii. Crearea și îngrijirea intrărilor și a datelor OMIM este realizată de către personalul de specialitate cu normă întreagă de la Johns Hopkins University School of Medicine, în consultare, după caz, cu experți în domeniu. OMIM nu include toate articolele referitoare la un subiect; pentru a facilita accesul la articole suplimentare referitoare la un subiect care nu se află în OMIM, după fiecare paragraf apare o pictogramă „referință plus”. Dacă se face clic pe această pictogramă, se vor afișa alte articole din PubMed cu un conținut similar cu referințele din paragraful de intrare în OMIM.

SINOPSII CLINICE

Înregistrările de fenotipuri OMIM sunt legate de Sinopsisuri clinice. Aceste liste tabelare ale caracteristicilor clinice ale unei afecțiuni sunt organizate din punct de vedere anatomic și sunt create pentru a fi utilizate în primul rând de către clinicieni. Deoarece OMIM definește un fenotip până la gena care este mutantă în tulburare, caracteristicile din sinopsis sunt limitate la pacienții cu fenotipul specific. Clinicienii și cercetătorii interesați să compare caracteristicile clinice ale mai multor fenotipuri pot acum să vizualizeze sinopsisurile unul lângă altul (Figura 2). De asemenea, ei pot vizualiza în acest mod sinopsisurile clinice ale membrilor unei serii fenotipice. Aceste comparații anatomice alăturate ale trăsăturilor clinice bazate pe baza moleculară a afecțiunilor îi informează pe clinicieni cu privire la anumite prognosticuri sau tratamente pentru pacienții lor, ceea ce contribuie la o îngrijire mai personalizată. Caracteristicile clinice din sinteze sunt legate de vocabularele controlate, cum ar fi Unified Medical Language System (UMLS) (4), Human Phenotype Ontology (HPO) (5), International Classification of Diseases (ICD), Disease Ontology (DO) (6) și codurile Orphanet (7). Un buton de comutare pentru a vizualiza aceste „Feature IDs” este furnizat în partea de sus a vizualizării pe întreaga pagină a Clinical Synopsis. Compararea sinopsiilor clinice este abordată în tutorialele video online ale OMIM și într-un capitol din Current Protocols in Bioinformatics (8).

CLASIFICAREA ȘI DENUMIREA FENOTIPILOR ȘI A DISORDENELOR GENETICE

Fenotipurile din OMIM includ tulburări mendeliene cu o singură genă (de ex, sindromul Marfan, acondroplazia, boala Huntington), trăsături (de exemplu, culoarea părului și a ochilor), susceptibilitatea la reacții medicamentoase (de exemplu, hipertermia malignă, sensibilitatea la warfarină), susceptibilitatea sau reacția modificată la infecții (encefalita cu herpes simplex, progresia infecției cu HIV spre SIDA) și susceptibilitatea germinală la cancer (de exemplu, BRCA1 și cancerul mamar/ovarian). Unele sindroame recurente de deleție/duplicare se comportă în mod mendelian (de exemplu, sindroamele Smith-Magenis și Potocki-Lupski), iar OMIM a extins această categorie de intrări. Unele afecțiuni despre care se credea că sunt cauzate de modificări germinale ale ADN-ului s-au dovedit a se prezenta în stare de mozaic somatic (de exemplu, sindromul McCune-Albirght sau sindromul Proteus); aceste fenotipuri pentru care o modificare a liniei germinale ar fi letală oferă o perspectivă valoroasă asupra funcției genelor umane și a fiziopatologiei bolilor. În această linie de înțelegere a proceselor bolilor umane, OMIM include mutații somatice selectate în cancere (de exemplu, mutația p.V660E în BRAF, MIM:164757.0001) care sunt fundamentale pentru înțelegerea noastră în biologie și medicină.

OMIM evaluează rapoartele de noi fenotipuri în contextul celor prezente în catalog. Rapoartele care descriu un fenotip pretins nou sunt evaluate pentru a răspunde la următoarele întrebări: Câți pacienți au fost descriși în câte rapoarte? Ce caracteristici comune definesc de fapt fenotipul și cât de minuțioase sunt descrierile clinice? Reprezintă această constelație de caracteristici o nouă entitate? Caracteristicile diferite ale unei tulburări constituie variabilitatea clinică a unei singure tulburări sau definesc tulburări separate? Au fost descrise aceleași caracteristici sau caracteristici similare sub o altă denumire? Este fenotipul similar cu altele din OMIM? Poate fi clasificat fenotipul cu alte tulburări? Răspunsul la aceste întrebări trebuie să țină cont, de asemenea, de opiniile și posibilele dezacorduri din comunitatea genetică, precum și de nosologiile publicate. În cele din urmă, deoarece definirea unui fenotip (constelație de trăsături) ca entitate genetică este un proces în evoluție, denumirea unei tulburări în OMIM se poate schimba în timp, dar un număr MIM rămâne un identificator stabil. OMIM împarte fenotipurile în funcție de baza lor moleculară. Membrii individuali ai unui fenotip eterogen din punct de vedere genetic sunt grupați în serii fenotipice. Discuția despre eterogenitatea genetică și descrierea generală a fenotipului se găsește în membrul cu cel mai mic număr al seriei, iar fiecare serie are un număr PS unic. Sinopsisurile clinice sunt specifice pacienților care împărtășesc aceeași genă alterată, iar sinopsisurile clinice ale acestora pot fi vizualizate unul lângă altul în Seria Fenotipică.

Numele fenotipurilor trebuie să fie unice, să îmbunătățească îngrijirea clinică și clasificarea și să fie ușor de comunicat. Acronimele și eponimele pot servi ambele în această calitate. Atunci când se stabilește că un fenotip este nou în OMIM, i se atribuie un număr și un nume. În cazul în care același fenotip sau un fenotip similar există în OMIM, dar fenotipul este cauzat de mutația unei gene diferite, se păstrează denumirea existentă, urmată de un număr de serie, iar fenotipul este adăugat la seria fenotipică. Dacă fenotipul nu este similar cu unul din OMIM, se folosesc trei până la cinci dintre caracteristicile cele mai semnificative din punct de vedere clinic pentru a crea un acronim sau un inițialism care să fie atât informativ, cât și memorabil; sau, dacă caracteristicile sunt prea numeroase sau variabile, se alege un eponim, folosind numele autorilor care au descris sau au stabilit pentru prima dată legătura dintre fenotip și genă, legând astfel fenotipul eponim la articolul (articolele) care l-a (le-au) descris.

Pentru că fenotipurile și genele sunt concepte distincte, denumirile lor ar trebui să evolueze în mod corespunzător și independent. OMIM nu numește fenotipurile după simbolul genei din mai multe motive, poate cel mai important fiind faptul că pacienții prezintă caracteristici clinice, nu toate fenotipurile au o bază moleculară recunoscută și multe persoane din întreaga lume nu vor fi secvențiate. Un pacient are afecțiunea, indiferent dacă cauza este cunoscută sau nu. Mai mult decât atât, mai mult de o treime din >4000 de gene de boală cauzează mai mult de un fenotip, fiecare cu propriile caracteristici unice, prognostic și tratament. De exemplu, gena MSX1 cauzează trei tipuri diferite de afecțiuni (figura 3A). Utilizarea aceluiași nume pentru genă și fenotip confundă literatura de specialitate și încurcă extragerea textelor și învățarea automată. În plus, numele unei gene se schimbă adesea odată cu o mai bună cunoaștere a funcției genei. În cele din urmă, organizarea unui fenotip în diferitele sale subtipuri clinice permite recunoașterea modelelor de cauzalitate (căi și proteine care interacționează), ceea ce nu ar fi posibil dacă tulburările ar fi pur și simplu denumite după genele care le provoacă. O ilustrare a diferitelor tipuri de sindrom Ehlers-Danlos (EDS) (Figura 3B) este un exemplu elegant în acest sens. Este interesant faptul că diferite componente ale complementului 1 cauzează EDS parodontal, în timp ce un transportor de zinc și componente ale căii de glicozilare O-linkată cauzează forma spondiloplastică a EDS. Tipul hipermobil nu a cedat încă la o interogare moleculară intensă, ceea ce sugerează că ar putea fi o tulburare oligogenă sau multifactorială.

MĂRFURILE MORBIDE ȘI SINOPTICE

OMIM utilizează construcția de referință genomică GRCh38. Genele din OMIM sunt cartografiate la NCBI Entrez ID și Ensembl ID pe baza tabelelor disponibile la NCBI. Căutările de coordonate genomice pot fi efectuate în opțiunea de căutare Gene Map. Harta genetică din OMIM este utilizată pentru a afișa tabelele de relații fenotip-gena/gena-fenotip, seriile fenotipice și vizualizările hărții genetice. Un câmp care descrie informațiile privind moștenirea pentru fenotipuri este afișat în aceste vizualizări și este disponibil în fișierul de descărcare genemap.

EXTERNAL LINKS AND COLLABORATIONS

Toate intrările OMIM au legături cu multe alte resurse genomice, după cum se detaliază în raportul privind baza de date din 2015. Doar acele linkuri care au o legătură de actualitate pentru gena sau fenotipul respectiv sunt enumerate în caseta „External Links” (Legături externe) din dreapta intrării, iar link-ul duce utilizatorul la pagina relevantă. O listă cuprinzătoare a tuturor linkurilor este disponibilă din linkul Help (Ajutor) din partea de sus a fiecărei pagini și duce la pagina de pornire a resursei respective. În plus față de caseta External Links (Legături externe), există legături care se găsesc în diverse locuri într-o intrare OMIM. OMIM include linkuri către multe resurse de variații, inclusiv ExAC și gnomAD (9), precum și către baze de date specifice locusurilor înregistrate la HGVS. Toate variantele OMIM sunt catalogate în ClinVar (10) și actualizate în fiecare noapte în această resursă. Legăturile ClinVar și ExAC sunt disponibile din secțiunea Variante alelice a unei intrări genetice OMIM și în opțiunea de vizualizare a tabelului Variante alelice.

OMIM este implicat activ în diverse eforturi internaționale de clasificare și reorganizare a nosologiilor și ontologiilor de boli. În 2017, OMIM a participat la reclasificarea distrofiilor musculare ale centurilor membrelor (11). OMIM este un participant activ în cadrul grupului de lucru ClinGen (12) Lumping and Splitting Work Group. (În mod clasic, „lumping and splitting” a fost utilizat pentru a descrie eterogenitatea genetică a unui fenotip. ClinGen, însă, îl folosește pentru a descrie diversitatea fenotipică la un locus). În plus, OMIM colaborează cu grupul internațional Gene Curation Collaboration (GenCC), un grup de resurse curatoriale care lucrează la armonizarea terminologiei pentru a defini natura diferitelor relații între gene și boli.

DEBARCARE DE DATE ȘI API

Se încurajează utilizarea OMIM în scopuri de cercetare și educaționale. Un tabel care leagă genele OMIM de ID-urile NCBI și Ensembl (mim2gene.txt) este disponibil fără înregistrare de la link-ul Downloads (Descărcări) de pe fiecare pagină web OMIM.org. Fișierul cu harta genelor care conține relațiile genă-fenotip, inclusiv moștenirea fenotipului și un fișier cu titlurile și numerele intrărilor MIM sunt disponibile de pe un server HTTPS securizat, după înregistrare. Agențiile academice, non-profit și guvernamentale cu un singur utilizator pot obține acces după ce se înregistrează cu o adresă de e-mail instituțională. Companiile cu scop lucrativ sau oricine plănuiește să redea sau să încorporeze datele OMIM în software trebuie să obțină o licență pentru a asigura atribuirea și integritatea utilizării datelor.

Cercetări și tutoriale

Serviciul MIMmatch disponibil la OMIM.org oferă o modalitate ușoară pentru utilizatori de a urmări actualizări ale genelor și fenotipurilor de interes, de a fi la curent cu noile relații boală-gene, de a găsi alți oameni de știință cu interese similare și de a salva căutările. În plus, utilizatorilor MIMmatch li se permite să descarce până la 1000 de intrări. În prezent, MIMmatch are peste 2200 de înscriși. Numele utilizatorilor MIMmatch nu sunt partajate cu nicio terță parte și nu se trimite mai mult de o notificare prin e-mail pe zi. Utilizatorii trebuie să se înregistreze cu o adresă de e-mail validă și să confirme înregistrarea pentru a-și activa contul. Meniurile de ajutor ale OMIM oferă răspunsuri la Întrebări frecvente, căutare detaliată și ajutor API. Aceste documente oferă, de asemenea, o prezentare generală a structurii datelor din OMIM. Un ghid detaliat de căutare în OMIM este oferit acum într-un capitol din Current Protocols (8), iar tutoriale video privind căutarea în OMIM și utilizarea MIMmatch sunt disponibile de la mai multe link-uri de pe site-ul OMIM.org.

De peste 50 de ani, OMIM a fost o resursă fundamentală pentru clinicieni și cercetători în biologie moleculară, genetică și genomică și medicină. Cu peste două milioane de utilizatori din întreaga lume pe an și peste un milion de utilizatori care revin de peste 100 de ori pe an, OMIM rămâne actual și autoritar prin selecția, revizuirea și îngrijirea atentă a literaturii științifice. OMIM este principala sursă de informații privind evoluția cunoștințelor referitoare la relația dintre gene și boli. Formatul structurat, cu text liber, oferă flexibilitatea necesară pentru a explica nuanțele acestor relații, precum și pentru a descrie procesele biologice și patologice nou identificate care stau la baza acestora. Pe măsură ce genomica devine din ce în ce mai integrantă în întreaga medicină, amploarea și bogăția inegalabilă a descrierii fenotipurilor umane și a genelor din OMIM va oferi sprijin de specialitate și în timp util clinicienilor și cercetătorilor din diverse domenii științifice.

FONDURI

National Institutes of Health . Finanțare pentru taxa de acces liber: National Institutes of Health .

Declarație privind conflictul de interese. Niciunul declarat.

Notele autorului

.