OMIM Entry – # 612474 – SINDROMUL DELEȚIEI CROMOSOMULUI 1q21.1, 1.35-MB

TEXT

Un semn de număr (#) este folosit cu această intrare deoarece reprezintă un sindrom de deleție genetică contiguă (chr1: 145.0-146,4 Mb, NCBI36).

Vezi 274000 pentru un alt sindrom de deleție genetică contiguă, sindromul de trombocitopenie-absență de rază (TAR), care se mapează într-o regiune care nu se suprapune a cromozomului 1q21.1.

Printre cei 21 de pacienți cu o deleție de 1,35 Mb în cromozomul 1q21.1, Mefford et al. (2008) au constatat o variabilitate considerabilă în ceea ce privește nivelul de expresie fenotipică a microdeleției; fenotipurile au inclus retard mental ușor până la moderat, microcefalie, anomalii cardiace și cataractă. Majoritatea persoanelor cu deleție aveau antecedente de întârziere ușoară până la moderată a dezvoltării (16 din 21, 76,2 %) și trăsături dismorfice (17 din 21, 81 %), în concordanță cu criteriile lor de constatare. Trei părinți erau, de asemenea, ușor afectați; cu toate acestea, 5 probanzi au avut o dezvoltare cognitivă normală, iar 4 părinți aparent neafectați aveau aceeași deleție. În plus, 14 dintre cei 21 de pacienți (66,7 %) și 2 părinți cu deleție aveau microcefalie sau microcefalie relativă. Alte caracteristici fenotipice observate la mai mult de 1 pacient cu deleție au inclus laxitate ligamentară sau hipermobilitate articulară la 5, anomalie cardiacă congenitală la 6, hipotonie la 5, convulsii la 3 și cataractă la 3. Anomaliile faciale au fost destul de variabile și, în general, ușoare. Nu au existat diferențe fenotipice notabile între purtătorii unei deleții cu puncte de ruptură diferite. Este interesant faptul că aceeași deleție a fost descrisă recent la un pacient adult cu schizofrenie (Walsh et al., 2008). Mefford et al. (2008) au cartografiat punctul de ruptură la acest pacient și au constatat că acesta este identic cu cel găsit în eșantionul lor de pacienți. Mefford et al. (2008) au remarcat că au găsit această deleție la 0,5% dintre pacienții cu anomalii de dezvoltare studiați.

Brunetti-Pierri et al. (2008) au raportat un număr suplimentar de 21 de probanzi cu o microdeleție 1q21. Cincisprezece aveau deleția de 1,35 Mb și alți 6 aveau o deleție care implica 1,35 și regiunea critică TAR, extinzându-se până la un total de aproximativ 2 Mb (274000). Majoritatea microdelețiilor au fost moștenite și s-a observat o penetranță incompletă. În rândul probandelor și al părinților lor afectați a fost descrisă microcefalie la majoritatea dintre ele. Scorul Z mediu al circumferinței occipitale frontale (FOC) pentru cazurile de microdeleție (probanzi, părinți și frați purtători ai microdeleției) a fost de -2,53 (interval de încredere de 95% = -2,96; -2,11). Analiza statistică doar a probandelor a dat un scor Z de -2,55 (IC 95% -3,12; -1,98). Autorii au remarcat faptul că macrocefalia este observată la majoritatea pacienților cu microduplicație reciprocă (612475). Pacienții cu microdeleție 1q21 au avut ca trăsături faciale dismorfice cele mai frecvente: bosaje frontale, ochi adânci și nas bulbos. Numeroase alte anomalii congenitale au fost detectate în unele cazuri, dar nu în toate. La unii au fost identificate tulburări de deficit de atenție și hiperactivitate (ADHD), comportament agresiv și tulburări de convulsii. Mulți dintre pacienți erau prea tineri pentru a putea fi identificate anomalii cognitive și comportamentale complete. Dificultăți de învățare au fost raportate la câțiva dintre părinții afectați.

Bernier et al. (2016) au comparat fenotipul a 19 pacienți cu o deleție 1q21.1 și 19 pacienți cu o duplicare 1q21.1 (612475) care au fost stabiliți prin teste genetice clinice. Purtătorii de deleție și de duplicare au împărtășit mai multe caracteristici, inclusiv funcționarea cognitivă la limită, afectarea funcției motorii fine și grosiere, anomalii de articulare și hipotonie. În cazurile de deleție, cele mai frecvente tulburări psihiatrice au inclus tulburări de internalizare, cum ar fi tulburările de dispoziție și de anxietate (26%). Cele mai frecvent raportate probleme medicale non-neurologice au inclus statura scurtă (50%), cataracta (33%) și probleme cardiace (33%). La purtătorii de duplicate, cele mai frecvente tulburări psihiatrice/de dezvoltare au inclus tulburarea de spectru autist (41%), ADHD (29%) și dizabilitatea intelectuală (29%). Cele mai frecvent raportate probleme medicale non-neurologice au inclus scolioza (36%), statura mică (27%) și ulcerul gastric (27%). În timp ce microcefalia a fost răspândită la purtătorii de deleție, macrocefalia a fost frecventă la purtătorii de duplicare.

Prin depistarea a 5.218 pacienți cu retard mintal inexplicabil, autism sau anomalii congenitale pentru detectarea prezenței microdelețiilor sau microduplicațiilor în cromozomul 1q21.1, Mefford et al. (2008) au identificat 25 de indivizi cu o deleție recurentă de 1,35 Mb. Dintre cei 21 de probanzi fără anomalii secundare ale cariotipului, deleția 1q21.1 a fost de novo la 7 dintre ei (3 cu origine maternă, 1 cu origine paternă și 3 cu origine parentală nedeterminată), moștenită de la mamă la 3, moștenită de la tată la 4 și de moștenire necunoscută (deoarece părinții nu au fost disponibili pentru studiu) la 7. Trei părinți cu deleție nu au fost aparent afectați, iar 4 au fost ușor afectați. Deleția a fost absentă într-o serie de 4.737 de persoane de control (p = 1,1 x 10(-7)). Aceeași deleție a fost identificată la 3 persoane dintr-un eșantion independent de 788 de pacienți cu retard mental și anomalii congenitale. Regiunea cu deleție minimă se întinde pe aproximativ 1,35 Mb pe cromozomul 1, între 143,65 și 145 Mb (conform NCBI build 35), sau între 145 și 146,35 Mb (conform NCBI build 36) și include cel puțin 7 gene. Duplicarea reciprocă (612475) a fost prezentă la 9 copii cu retard mental sau tulburare de spectru autist (TSA) și alte caracteristici variabile (p = 0,02). Deoarece mutațiile în genele GJA5 (121013) și GJA8 (600897) cauzează fenotipuri cardiace și, respectiv, oculare, Mefford et al. (2008) au secvențiat alelele rămase ale acestor gene la purtătorii de deleție, dar nu au găsit mutații. Nu a existat nicio diferență semnificativă în ceea ce privește marcajele epigenetice între purtătorii de deleție afectați și cei neafectați. Această deleție a fost raportată la pacienți cu defecte cardiace izolate (Christiansen et al., 2004), cataractă (Redon et al., 2006), aplasie mulleriană (Cheroki et al., 2008), autism (Autism Genome Project Consortium, 2007) și schizofrenie (Stefansson et al., 2008, International Schizophrenia Consortium, 2008, și Walsh et al., 2008). Mefford et al. (2008) au afirmat că, deși au identificat mai mulți purtători de deleție neafectați, este posibil ca părinții aparent neafectați care au o deleție 1q21 să aibă caracteristici fenotipice subtile în concordanță cu deleția, care ar deveni evidente la o evaluare clinică ulterioară. La unul dintre pacienții lor, cataractele subtile și persistența canalului arterial au fost detectate numai după ce au fost efectuate studii directive la descoperirea deleției 1q21.

Brunetti-Pierri et al. (2008) au sugerat că paralogul HYDIN localizat în intervalul 1q21 (HYDIN2; 610813) este o genă sensibilă la doză și că deleția unei copii este responsabilă pentru microcefalia observată în grupul lor de 21 de probanzi cu o microdeleție 1q21. Gena HYDIN2 este exprimată exclusiv în creier.

Pentru a investiga variantele mari ale numărului de copii (CNV) care segregă la frecvențe rare (0,1 până la 1,0%) în populația generală ca loci candidați pentru boli neurologice, Itsara et al. (2009) au comparat CNV-urile mari găsite în studiul lor de 2.500 de persoane cu datele publicate de la persoanele afectate în 9 studii genomice la scară largă ale schizofreniei, autismului și retardului mental. Aceștia au găsit dovezi care susțin asocierea deleției în cromozomul 1q21 cu autismul și schizofrenia (CNV p = 1,67 x 10(-4)). Ei au identificat 27 de CNV-uri în această regiune; 24 dintre acestea au fost asociate cu boala.

Sahoo et al. (2011) au analizat 38.779 de indivizi trimiși la laboratorul de diagnosticare pentru testarea prin microarray pentru prezența variantelor numărului de copii care înglobează 20 de loci de susceptibilitate putativă la schizofrenie. Aceștia au analizat, de asemenea, indicațiile de studiu pentru persoanele cu variante de număr de copii care se suprapun peste cele găsite la 6 persoane referite pentru schizofrenie. După ce au exclus câștigurile sau pierderile mai mari care cuprindeau gene suplimentare în afara lociilor candidați (de exemplu, câștigurile/pierderile la nivelul întregului braț), Sahoo et al. (2011) au identificat 1 113 indivizi cu variante ale numărului de copii care cuprindeau loci de susceptibilitate la schizofrenie și 37 de indivizi cu variante ale numărului de copii care se suprapuneau peste cele prezente la cele 6 indivizi referiți pentru schizofrenie. Dintre aceștia, 1 035 prezentau o variantă de număr de copii a unuia dintre cei 6 loci recurenți: 1q21.1 (612475), 15q11.2 (608636), 15q13.3 (612001), 16p11.2 (611913), 16p13.11 (610543, 613458) și 22q11.2 (192430, 608363). Sahoo et al. (2011) au identificat 18 persoane cu o deleție 1q21.1; 12 au fost de novo, 18 moștenite pe cale maternă, 15 moștenite pe cale paternă și 73 de moștenire necunoscută. Vârsta medie la momentul diagnosticului a fost de 7,5 ani, cu un interval de vârstă cuprins între 0,2 și 41 de ani, iar indicațiile pentru studiu au inclus întârzieri în dezvoltare, autism, incapacitate de creștere, trăsături dismorfice, convulsii, cardiopatie congenitală, polidactilie și macrocefalie. Sahoo et al. (2011) au studiat 107 pacienți cu microdeleție 1q21.1 din 23.250 de cazuri adresate laboratorului lor, pentru o incidență de 0,46%, comparativ cu 3 la 5.674 de controale, raportată de Itsara et al. (2009) (p = mai puțin de 0,0001). O comparație caz-control raportată anterior la populațiile cu schizofrenie a observat o frecvență de 0,2% față de 0,023% (Kirov et al., 2009). Frecvența raportată într-o comparație caz-control la o populație cu deficit de neurodezvoltare variabilă a fost de 0,47%, similară cu cea observată în populația lui Sahoo et al. (2011), cu o frecvență de control de 0,0% (Vassos et al., 2010). Sahoo et al. (2011) au concluzionat că rezultatele studiului lor, cea mai amplă analiză de genotipuri primare a lociilor de susceptibilitate la schizofrenie de până atunci, au sugerat că efectele fenotipice ale variantelor numărului de copii asociate cu schizofrenia sunt pleiotropice și au implicat existența unor căi biologice comune între mai multe afecțiuni de neurodezvoltare.

Kaminsky et al. (2011) au prezentat cel mai mare studiu caz-control cu variante de număr de copii de până la acel moment, cuprinzând 15 749 de cazuri International Standards for Cytogenomic Arrays și 10 118 controale publicate, concentrându-se pe deleții și duplicații recurente care implică 14 regiuni cu variante de număr de copii. Comparativ cu controalele, 14 deleții și 7 duplicații au fost semnificativ suprareprezentate în cazuri, oferind un diagnostic clinic ca fiind patogen. Deleția 1q21.1 a fost identificată în 55 de cazuri și 3 controale pentru o valoare p de 5,38 x 10(-9) și o frecvență de 1 la 286 de cazuri.

Dumas et al. (2012) au folosit instrumente bioinformatice specializate dezvoltate pentru scorarea secvențelor DUF1220 foarte duplicate pentru a implementa hibridizarea genomică comparativă cu matrice 1q21 direcționată pe 42 de persoane cu microcefalie și macrocefalie asociată cu 1q21. Dumas et al. (2012) au arătat că, dintre cele 53 de gene din regiunea 1q21 examinate, cele cu secvențe DUF1220 au prezentat cea mai puternică asociere cu dimensiunea creierului în rândul indivizilor cu microcefalie asociată cu 1q21, în special în ceea ce privește cele 3 clade DUF1220 conservate din punct de vedere evolutiv CON1 (p = 0,0079), CON2 (p = 0,0134) și CON3 (p = 0,0116). În mod interesant, toate genele care codifică 1q21 DUF1220 aparținând familiei NBPF (de exemplu, 610414) au prezentat corelații semnificative cu scorurile Z ale circumferinței frontale-occipitale în grupul de deleție. Într-un studiu similar al unei populații fără boli, Dumas et al. (2012) au arătat că numărul de copii DUF1220 a prezentat cea mai puternică corelație cu volumul materiei cenușii cerebrale (CON1, p = 0,0246 și CON2, p = 0,0334). În mod notabil, numai secvențele DUF1220 au fost în mod constant semnificative atât la populațiile bolnave, cât și la cele non-bolnave. Dumas et al. (2012) au concluzionat că, luate împreună, datele lor au implicat puternic pierderea numărului de copii DUF1220 în etiologia microcefaliei asociate cu 1q21 și au susținut opinia că domeniile DUF1220 funcționează ca efectori generali ai variației evolutive, patologice și normale a dimensiunii creierului.