OMIM Entry – # 607426 – DEFICIENȚĂ DE COENZIMĂ Q10, PRIMARĂ, 1; COQ10D1

TEXT

Se folosește un semn numeric (#) cu această intrare datorită dovezilor că deficiența primară de coenzima Q10-1 (COQ10D1) este cauzată de o mutație homozigotă sau heterozigotă compusă în gena COQ2 (609825), care codifică parahidroxibenzoid-polipreniltransferaza, pe cromozomul 4q21.

Deficiența primară de CoQ10 este o tulburare autosomal recesivă rară, heterogenă din punct de vedere clinic, cauzată de o mutație în oricare dintre genele care codifică proteine direct implicate în sinteza coenzimei Q (revizuire de Quinzii și Hirano, 2011). Coenzima Q10 (CoQ10), sau ubichinona, este un purtător de electroni lipofilic mobil, esențial pentru transferul de electroni prin lanțul respirator al membranei interne mitocondriale (Duncan et al., 2009).

Dezordinea a fost asociată cu 5 fenotipuri majore, dar baza moleculară nu a fost determinată la majoritatea pacienților cu această tulburare și nu există corelații clare între genotip și fenotip. Fenotipurile includ o formă encefalomiopatică cu convulsii și ataxie (Ogasahara et al., 1989); o formă infantilă multisistemică cu encefalopatie, cardiomiopatie și insuficiență renală (Rotig et al., 2000); o formă predominant cerebeloasă cu ataxie și atrofie cerebeloasă (Lamperti et al., 2003); sindromul Leigh cu retard de creștere (van Maldergem et al., 2002); și o formă miopatică izolată (Lalani et al., 2005). Diagnosticul corect este important, deoarece unii pacienți pot prezenta un răspuns favorabil la tratamentul cu CoQ10.

Heterogenitatea genetică a deficitului primar de coenzima Q10

Vezi și COQ10D2 (614651), cauzată de mutația în gena PDSS1 (607429) de pe cromozomul 10p12; COQ10D3 (614652), cauzată de o mutație în gena PDSS2 (610564) pe cromozomul 6q21; COQ10D4 (612016), cauzată de o mutație în gena COQ8 (ADCK3; 606980) pe cromozomul 1q42; COQ10D5 (614654), cauzată de o mutație în gena COQ9 (612837) pe cromozomul 16q21; COQ10D6 (614650), cauzată de o mutație în gena COQ6 (614647) pe cromozomul 14q24; COQ10D7 (616276), cauzată de o mutație în gena COQ4 (612898) pe cromozomul 9q34; COQ10D8 (616733), cauzată de o mutație în gena COQ7 (601683) pe cromozomul 16p13; și COQ10D9 (619028), cauzată de o mutație în gena COQ5 (616359) pe cromozomul 12q24.

Deficiența secundară de CoQ10 a fost raportată în asociere cu aciduria glutariană de tip IIC (MADD; 231680), cauzată de mutația în gena ETFDH (231675) pe cromozomul 4q, și cu sindromul de ataxie-apraxie-oculomotorie-1 (AOA1; 208920), cauzat de mutația în gena APTX (606350) pe cromozomul 9p13.

Ogasahara și colab. (1989) au raportat 2 surori cu slăbiciune musculară progresivă, fatigabilitate anormală și disfuncție a sistemului nervos central încă din copilăria timpurie. Ambele surori au dezvoltat o dificultate de învățare și au prezentat anomalii epileptiforme pe EEG, deși numai sora mai mică a dezvoltat o tulburare convulsivă. Sora mai mare a dezvoltat simptome cerebeloase progresive la vârsta de 12 ani. Ambele surori prezentau acidemie lactică în repaus și mioglobinurie episodică. Măsurarea coenzimei Q10 (CoQ10) din mitocondriile mușchilor scheletici la ambele fete a fost sever redusă (3,7% și 5,4% din normal), deși nivelurile din ser și fibroblaste au fost normale. Autorii au postulat o deficiență specifică țesutului de CoQ10 în mușchiul scheletic și creier. Complexele mitocondriale musculare I, II, III și IV au fost normale, dar activitățile complexului I-III și complexului II-III, ambele necesitând CoQ10 ca purtător de electroni, au fost reduse. Deși analiza cromatografică lichidă nu a arătat acumularea de intermediari ai biosintezei CoQ10, Ogasahara et al. (1989) au sugerat că era probabil un blocaj în biosinteza CoQ10.

Sobreira et al. (1997) au raportat un pacient cu dezvoltare motorie întârziată, slăbiciune proximală, oboseală la efort, mioglobinurie episodică indusă de efort și convulsii. Creatin kinaza serică și lactatul au fost crescute. Biopsia mușchilor scheletici a evidențiat fibre de culoare roșie zdrențuită, fibre cu deficit de citocrom c oxidază și exces de lipide; concentrația mitocondrială de CoQ10 a fost mai mică de 25% din normal.

Boitier et al. (1998) au raportat un băiat cu dezvoltare motorie întârziată, slăbiciune proximală, creatin kinază ridicată, ataxie cerebeloasă, convulsii, degenerescență pigmentară ușoară a retinei și lactat seric și LCR ridicat. Biopsia musculară a arătat fibre roșii zdrențuite, mitocondrii anormale și picături lipidice. Pacientul avea un conținut de CoQ10 din mitocondriile mușchilor scheletici marcat scăzut (6% din normal).

Di Giovanni et al. (2001) au raportat 2 frați cu deficiență miopatică „parțială” de CoQ10 (39% și 35% din normal).

Rotig et al. (2000) au raportat o familie în care 3 frați afectați prezentau deficit de CoQ10 în mai multe țesuturi, afectând mai multe sisteme de organe în plus față de mușchiul scheletic și SNC. Un băiat a dezvoltat un sindrom nefrotic care a dus la insuficiență renală și a necesitat un transplant de rinichi, ataxie progresivă, amiotrofie generalizată, retinită pigmentară, surditate neurosenzorială bilaterală și cardiomiopatie hipertrofică. La vârsta de 12 ani era imobilizat în scaun cu rotile. O soră mai mare a avut o formă severă a bolii, cu simptome similare fratelui ei, și a murit la vârsta de 8 ani după o deteriorare neurologică rapidă. O altă soră a avut surditate neurosenzorială, nistagmus, ataxie, retard mintal ușor și sindrom nefrotic cu scleroză glomerulară. Analiza activității biochimice a indicat deficit de CoQ10 în limfocite și fibroblaste, iar măsurarea directă nu a detectat CoQ10 în fibroblaste. Analizele ulterioare au arătat un defect specific în capacitatea de a sintetiza CoQ10, ceea ce i-a determinat pe Rotig et al. (2000) să examineze trans-preniltransferaza (PDSS1; 607429), enzima care alungește lanțul lateral prenil al chinonei. Cu toate acestea, analiza secvenței PDSS1 nu a reușit să detecteze o mutație care să cauzeze boala.

Musumeci et al. (2001) au raportat 6 pacienți, dintre care 3 erau frați, cu caracteristici clinice similare, inclusiv ataxie cerebeloasă, atrofie cerebeloasă și deficit muscular de CoQ10 care a răspuns la suplimentarea cu CoQ10. Constatările variabile au inclus convulsii, tulburări cognitive, mioclonii, slăbiciune și scolioză. Concentrația de CoQ10 în mușchi a variat de la 26 la 35%, iar în fibroblaste de la 54 la 71%, ambele fiind semnificativ diminuate față de martori. La cei 3 frați cu ataxie cerebeloasă, atrofie cerebeloasă și deficiență musculară de CoQ10 care a răspuns la suplimentarea cu CoQ10 raportată de Musumeci et al. (2001), Quinzii et al. (2005) au identificat o mutație în gena aprataxinei (APTX; 606350.0006), în concordanță cu sindromul ataxie-oculomotor-apraxie (AOA; 208920). S-a considerat că deficitul de CoQ10 a fost secundar la acești pacienți. Quinzii et al. (2005) au constatat că alți 2 pacienți raportați de Musumeci et al. (2001) și alți 11 pacienți cu deficit de CoQ10 nu prezentau mutații în gena APTX, sugerând că aceasta nu este o cauză comună a deficitului de CoQ10.

Van Maldergem et al. (2002) au raportat 2 surori cu dismorfism facial care au avut hipotonie axială și insuficiență de dezvoltare în copilărie. Alte caracteristici fenotipice au inclus retard mental, mers anormal, spasticitate, hiperreflexie, atrofie musculară, acid lactic ridicat și hipersemnal în caudat și putamen la 1 pacientă. Amândoi au primit un diagnostic de sindrom Leigh (256000). Suplimentarea cu CoQ10 a dus la o ameliorare clinică marcantă. Investigațiile au evidențiat o scădere marcată a nivelului de CoQ10 în mușchi: 5% la 1 soră înainte de tratament și 60% la cealaltă în timpul tratamentului. Limfoblastele de la ambele surori au prezentat o reducere de 50% a CoQ10. Van Maldergem et al. (2002) au sugerat că deficitul de CoQ10 se poate prezenta sub forma sindromului Leigh.

Lamperti et al. (2003) au detectat o deficiență marcată de CoQ10 în 18 din 135 de biopsii musculare de la pacienți cu ataxie cerebeloasă nedefinită genetic. Treisprezece dintre pacienți au dezvoltat ataxie care a afectat trunchiul, membrele și vorbirea până la vârsta de 10 ani; unii au avut debutul în copilărie. Caracteristicile variabile asociate au inclus convulsii, întârzieri în dezvoltare, retard mental, semne piramidale, mioclonus și oftalmopareză. Evoluția bolii a fost progresivă. Toți pacienții au prezentat atrofie cerebeloasă la IRM, iar majoritatea au avut biopsii musculare normale.

Gironi et al. (2004) au raportat 2 frați cu deficiență de CoQ10 cu debut tardiv la vârsta de 39 și respectiv 30 de ani, caracterizată prin ataxie cerebeloasă, crampe musculare, intoleranță la efort și tulburări de memorie. Imagistica cerebrală a arătat atrofie cerebeloasă. În plus, ambii pacienți prezentau hipogonadism hipergonadotropic cu scăderea testosteronului seric, scăderea hormonului luteinizant și creșterea hormonului foliculostimulator. Tratamentul cu suplimentarea orală cu CoQ10 a dus la ameliorarea simptomelor.

Lalani et al. (2005) au raportat un băiat cu intoleranță la efort, fibre roșii zdrențuite și deficit muscular de CoQ10 (46% din normal), dar fără mioglobinurie sau afectare a sistemului nervos central. Tratamentul cu suplimentarea cu CoQ10 a dus la o ameliorare clinică semnificativă. Cazul a extins spectrul clinic al acestei afecțiuni.

Pacienți cu mutații demonstrate în gena COQ2

Salviati et al. (2005) au raportat un băiat de 33 de luni cu encefalomiopatie infantilă, nefropatie și deficit de coenzima Q10. Boala părea a fi o trăsătură autosomal recesivă, deoarece părinții pacientului erau verișori primari, iar sora sa în vârstă de 9 luni cu nefropatie avea, de asemenea, deficiență de coenzima Q10 în fibroblaste. Probandezul a prezentat proteinurie la vârsta de 12 luni; o biopsie renală a evidențiat glomeruloscleroză focală și segmentară. Evaluarea neurologică a arătat hipotonie, ușoară întârziere psihomotorie și atrofie optică. După demonstrarea deficienței de coenzima Q10 și inițierea suplimentării cu CoQ10, manifestările neurologice s-au ameliorat dramatic.

Diomedi-Camassei et al. (2007) au raportat 2 copii neînrudiți cu deficit de CoQ10 care s-au manifestat cu un sindrom nefrotic sever cu debut precoce. Primul pacient a fost un băiat în vârstă de 22 de luni, de origine est-europeană, care a dezvoltat un sindrom nefrotic rapid progresiv rezistent la steroizi la vârsta de 18 luni și a început dializa peritoneală. Biopsia renală a arătat hipertrofia podocitelor și glomerulopatie colapsantă. Compartimentul tubulointerstițial a prezentat o formare extinsă de microchisturi, atrofie tubulară focală și fibroză interstițială. Examinarea ultrastructurală a evidențiat podocite care prezentau o efactare extinsă a procesului piciorului și conțineau mitocondrii anormale. El nu avea niciun semn de implicare neuromusculară. Al doilea pacient a fost un băiat italian în vârstă de 6 luni care s-a prezentat în perioada neonatală cu sindrom nefrotic. Biopsia renală a arătat o glomerulonefrită crescentică. La vârsta de 3 luni, a dezvoltat convulsii rezistente la medicamente, status epilepticus și encefalopatie, ceea ce a dus la o stare de lipsă de reacție, insuficiență respiratorie și deces la vârsta de 6 luni. RMN-ul cerebral a arătat leziuni asemănătoare unui accident vascular cerebral și atrofie cerebrală. De asemenea, a prezentat o creștere a lactatului din LCR. O soră mai mare murise la vârsta de 18 ore din cauza acidozei metabolice și a detresei respiratorii. Ambii pacienți prezentau o scădere a CoQ10 și o activitate scăzută a complexului mitocondrial II+III în cortexul renal și în mușchii scheletici.

Mollet et al. (2007) au raportat o familie franceză cu deficit de CoQ10 datorat unei mutații în COQ2 care s-a manifestat la 2 frați prin boală multiorganică infantilă fatală incluzând anemie, pancitopenie, insuficiență hepatică și insuficiență renală. Analiza enzimologică a arătat o activitate scăzută de fosforilare oxidativă dependentă de chinone la membrii afectați, iar deficitul de CoQ10 a fost confirmat prin restabilirea activității de fosforilare oxidativă după adăugarea de chinone.

Ogasahara și colab. (1989) au sugerat o moștenire autosomal recesivă a deficitului mitocondrial izolat de CoQ10. Rapoartele de apariție familială la frați de către Rotig et al. (2000) și Di Giovanni et al. (2001) au susținut, de asemenea, moștenirea autozomal recesivă.

Ogasahara et al. (1989), Sobreira et al. (1997) și Boitier et al. (1998) au raportat că terapia de substituție orală cu CoQ10 a dus la un beneficiu clinic ușor la pacienții lor. Rotig et al. (2000) au raportat o ameliorare clinică substanțială cu terapia orală cu CoQ10 (ubidecarenonă) la cei 2 pacienți ai lor, ceea ce a avut ca rezultat faptul că un pacient care anterior era țintuit în scaunul cu rotile și-a recăpătat capacitatea de a merge fără ajutor, iar un pacient cu dizabilități mintale a căpătat abilități lingvistice. Musumeci et al. (2001) au raportat îmbunătățiri clinice semnificative la 6 pacienți cu doze mari de terapie cu CoQ10.

La 2 frați cu deficiență miopatică parțială de CoQ10 (39% și 35% din valoarea normală limitată la mitocondriile mușchilor scheletici), caracterizată prin slăbiciune musculară proximală și trunchială, creatin kinază ridicată, acidoză lactică și mioglobinurie, Di Giovanni et al. (2001) au raportat un răspuns clinic și patologic dramatic la suplimentarea cu CoQ10 (ubidecarenonă). Înainte de terapie, biopsiile musculare ale pacienților prezentau hipotrofie a fibrelor, acumulare marcată de lipide, fibre roșii și zdrențuite și miofibre cu multiple caracteristici de apoptoză. După 8 luni de tratament, acumularea excesivă de lipide a dispărut, nivelurile de CoQ10 s-au normalizat, nivelurile enzimelor mitocondriale au crescut, iar proporția fibrelor apoptotice a scăzut. Di Giovanni et al. (2001) au concluzionat că o epuizare a CoQ10 în țesuturi duce la afectarea fosforilării oxidative și a producției de ATP, la o creștere a nivelurilor de specii reactive dăunătoare de oxigen și la o scădere a inhibării apoptozei.

La 2 frați cu părinți consangvini și forma infantilă a deficitului de coenzima Q10, descrisă clinic de Salviati et al. (2005), Quinzii et al. (2006) au identificat o mutație homozigotă missense în gena COQ2 (Y297C; 609825.0001). Mutația a avut loc la un reziduu foarte conservat în cadrul unui domeniu transmembranar prezis. Testele radioizotopice au confirmat defectul sever de biosinteză a coenzimei Q10 în fibroblastele unuia dintre frați. Această mutație în COQ2 a fost prima cauză moleculară a deficienței primare de coenzima Q10 care a fost identificată.

Mollet et al. (2007) au raportat o familie franceză cu deficit de coenzima Q10 în care un fiu și o fiică au murit la scurt timp după naștere din cauza anemiei, insuficienței hepatice și insuficienței renale. La fiul afectat, ei au identificat o deleție homozigotă de 1-bp în exonul 7 al genei COQ2 (609825.0002), care a dus la un codon de oprire prematură. Părinții au fost heterozigoți pentru mutație, care a fost absentă la controale.

La 2 pacienți neînrudiți cu sindrom nefrotic rapid progresiv cu debut infantil, Diomedi-Camassei et al. (2007) au identificat mutații homozigote sau heterozigote compuse în gena COQ2 (609825.0003-609825.0005).

Quinzii et al. (2010) au caracterizat efectele diferitelor mutații în 4 gene cunoscute ca fiind cauza deficienței de CoQ10 asupra activității lanțului respirator, producției de specii reactive de oxigen și apoptozei în fibroblastele derivate de la pacienții purtători ai mutațiilor. S-au înregistrat rezultate variabile în fiecare test pentru fiecare mutație. Nivelurile de CoQ10 au variat de la 18% din valorile normale în cazul unui mutant COQ9 (R244X; 612837.0001) la niveluri normale în cazul unui mutant al locului de îmbinare ADCK3 (606980.0006). S-au constatat deficiențe intermediare de CoQ10 (42,7% și, respectiv, 36%) în celulele mutante COQ2 (Y297C, 609825.0001 și R197H, 609825.0003/N228S, 609825.0004). În general, deficiența severă de CoQ10 (mai puțin de 30%) a provocat un defect marcat în bioenergetică, cu o scădere a producției de ATP și, uneori, cu o scădere a creșterii celulare, dar fără o creștere a speciilor reactive de oxigen sau a morții induse de stresul oxidativ. În schimb, scăderile intermediare de CoQ10 (30 până la 50% din valoarea normală) au provocat defecte ușoare în bioenergetică, cu creșteri semnificative ale speciilor reactive de oxigen și ale morții celulare induse de stresul oxidativ. Nivelurile de CoQ10 mai mari de 60% nu au fost asociate cu o deteriorare semnificativă a producției de ATP sau cu o creștere a morții celulare. Quinzii et al. (2010) au sugerat că o activitate respiratorie mitocondrială foarte scăzută datorată unei deficiențe severe de CoQ10 poate conferi chiar o anumită rezistență la apoptoza indusă de stres.