OMIM Entry – # 125370 – ATROFIA DENTATORUBRAL-PALLIDOLUYSIANĂ; DRPLA

TEXT

Un semn de număr (#) este folosit cu această intrare deoarece atrofia dentatorubrală-pallidoluysiană (DRPLA) este cauzată de o repetiție trinucleotidică extinsă heterozigotă în gena ATN1 (607462) de pe cromozomul 12p13.

Atrofia dentatorubral-pallidoluysiană (DRPLA) este o tulburare neurodegenerativă autosomal dominantă rară, cu manifestări clinice proteice constând în diverse combinații de mioclonii, convulsii, ataxie, coreoatetoză și demență. Prezentarea clinică se corelează cu dimensiunea repetițiilor CAG cauzale și, ca atare, membrii familiei afectate pot prezenta modele foarte diferite de tulburare (rezumat de Vinton et al., 2005).

În 5 familii, Naito și Oyanagi (1982) au raportat un sindrom de epilepsie mioclonică, demență, ataxie și coreoatetoză. La autopsie, modificările neuropatologice majore au constat în degenerarea combinată a sistemelor dentatorubral și palidoluzian. Moștenirea a fost autosomal dominantă. Debutul a fost, de obicei, la douăzeci de ani, iar moartea la patruzeci de ani. Deși această afecțiune a fost poate descrisă pentru prima dată de Smith et al. (1958) și au fost raportate mai multe cazuri sporadice în țările occidentale, această afecțiune pare să fie foarte rară, cu excepția Japoniei, unde au fost descrise alte cazuri ereditare (Iizuka et al., 1984; Iwabuchi et al., 1985; Takahashi et al., 1988). Hirayama și colab. (1981) au clasificat 3 forme clinice de DRPLA: forma ataxo-coreoatetoidă, forma pseudo-Huntington și forma de epilepsie mioclonică.

Tomoda și colab. (1991) au descris o familie japoneză cu 12 indivizi afectați în 3 generații. Ei au subliniat că pacienții cu debut în copilărie au de obicei sindromul de epilepsie mioclonică progresivă (PME) (254800).

Warner et al. (1994) au descris 1 familie din Regatul Unit în care s-a demonstrat expansiunea repetată DRPLA la 3 frați afectați. În cursul studierii bolii Huntington (HD; 143100) în Wessex în Marea Britanie, Connarty și colab. (1996) au descoperit o a doua familie cu DRPLA. Un tată și o fiică erau afectați.

Într-o singură familie japoneză, Saitoh et al. (1998) au observat 5 tipuri clinice diferite de DRPLA. Doi frați și unchiul lor patern au manifestat tipul juvenil, tatăl fraților a avut tipul tardiv-adult, iar un alt unchi patern a avut tipul precoce-adult. Analiza genetică a confirmat diagnosticul pentru probandă și fratele ei. Urmărind evoluția clinică și modificările electroencefalografice, au constatat că tipurile de crize epileptice și EEG-urile pacienților cu DRPLA juvenil s-au modificat pe măsură ce evoluția evolua. Frații au prezentat niveluri diferite de severitate clinică, în ciuda expansiunii similare a ADN-ului detectat în limfocitele lor (a se vedea CORESPONDENȚELE GENOTIPICE/FENOTIPICE).

Shimojo et al. (2001) au raportat 2 pacienți neînrudiți cu DRPLA infantil. Ambii pacienți s-au dezvoltat normal până la vârsta de aproximativ 6 luni, când au apărut semnele motorii, cum ar fi dificultatea de a controla capul, coreoatetoza, mișcări hiperkinetice, mișcări involuntare și convulsii. RMN-ul ambilor pacienți a arătat atrofie cerebrală și mielinizare întârziată. Dimensiunile repetițiilor CAG au fost de 93 și 90, reprezentând o expansiune extremă a repetițiilor. Deși părinții au refuzat analiza ADN-ului, Shimojo et al. (2001) au sugerat că debutul precoce și evoluția clinică severă au fost legate de repetițiile lungi.

Sindromul Haw River

Farmer et al. (1989) au descris o familie, cu strămoși născuți în Haw River, Carolina de Nord, care conținea membri din 5 generații cu o tulburare neurologică autosomal dominantă. Aceasta era caracterizată prin apariția între 15 și 30 de ani a ataxiei, crizelor, mișcărilor coreice, demenței progresive și decesului după 15-25 de ani de boală. Constatările neuropatologice la 2 membri decedați ai familiei au demonstrat constatări remarcabil de asemănătoare, inclusiv pierderea neuronală marcată a nucleului dentat, microcalcificarea globus pallidus, distrofia neuroaxonală a nucleului gracilis și demielinizarea centrului semioval. Constatările clinice și patologice au fost strâns corelate: ataxia și coreea au fost legate de pierderea neuronală severă în nucleul dentat cu calcificare în globus pallidus. Demența a apărut din cauza demielinizării progresive a centrum semiovale, iar pierderea funcției coloanei posterioare a apărut din cauza distrofiei neuroaxonale a nucleului gracilis și a nucleului cuneatus.

Burke et al. (1994) au observat că diferențele fenotipice dintre sindromul Haw River și DRPLA includ absența crizelor mioclonice în HRS, precum și prezența demielinizării extinse a substanței albe subcorticale, a calcificărilor ganglionilor bazali și a distrofiei neuroaxonale, care nu sunt observate în DRPLA.

Planul de transmitere a DRPLA în familiile raportate de Naito și Oyanagi (1982), Tomoda et al. (1991) și alții a fost în concordanță cu moștenirea autosomal dominantă.

Kondo et al. (1990) au demonstrat că gena mutantă în această tulburare nu este o alelă a locusului bolii Huntington (143100), chiar dacă există o suprapunere fenotipică suficientă pentru a duce la confuzie în diagnostic; ei au constatat că în 4 familii au existat scoruri lod negative pentru DRPLA și D4S10, locusul legat pentru prima dată de HD.

Nagafuchi et al. (1994) au citat analize de legătură folosind markeri polimorfici în familiile cu DRPLA care au localizat locusul genei responsabile la cromozomul 12p. Locusul DRPLA a segregat cu CD4 (186940), cu lod maxim = 3,61 la theta = 0,00, și, de asemenea, cu VWF (613160), cu lod maxim = 3,32 la theta = 0,06. Atât CD4, cât și VWF sunt localizate pe cromozomul 12pter-p12. Pentru a defini localizarea precisă a genei DRPLA, Kuwano și colab. (1996) au studiat genotipurile a 4 pacienți, fiecare cu o deleție diferită a 12p. Gena pentru DRPLA a fost atribuită la 12p13.1-p12.3.

Burke et al. (1994) au descoperit că locusul HRS este strâns legat de regiunea DRPLA de pe 12p.

Cancel et al. (1994) au studiat o mare familie franceză în care tulburarea la 11 indivizi afectați a fost considerată în concordanță cu DRPLA. Cu toate acestea, a fost găsită o sugestie de legătură cu regiunea cromozomului 14 (q24.3-qter) în care a fost cartografiată gena pentru ataxia spinocerebeloasă-3 (SCA3)/boala Machado-Joseph (607047).

DRPLA este unul dintre câteva exemple de tulburări legate de expansiunea unei repetări trinucleotidice. Koide et al. (1994) au căutat într-un catalog de gene identificate de Li et al. (1993) care conțineau repetiții trinucleotidice exprimate în creierul uman. Unul dintre acești ADNc, B37 (ATN1), cunoscut ca fiind cartografiat pe cromozomul 12, a fost examinat și s-a constatat că prezintă expansiunea repetiției CAG (607462.0001) la 22 de indivizi cu DRPLA. Sindromul X fragil (300624), distrofia miotonică (a se vedea 160900), boala Kennedy (313200), boala Huntington, ataxia spinocerebeloasă-1 (SCA1; 164400) și retardul mental XE fragil (a se vedea 309548) au fost tulburările identificate anterior din cauza extinderii repetițiilor trinucleotidice.

Burke et al. (1994, 1994) au demonstrat că, în ciuda originilor lor culturale distincte și a diferențelor clinice și patologice, sindromul Haw River și DRPLA sunt sunt sunt cauzate de aceeași repetiție CAG expandată în gena ATN1 (607462.0001).

Burke et al. (1994) au sugerat că diferența în frecvența rasială a DRPLA se datorează probabil diferențelor în mărimea repetiției. Frecvența alelei repetate de mărime intermediară a fost foarte scăzută la europeni, ceva mai mare la afro-americani și relativ mare (5-10%) la japonezi. Aceasta este o situație comparabilă cu absența virtuală a distrofiei miotonice (DM; 160900) la negrii sud-africani, la care frecvența repetițiilor CTG de lungime mare este mult mai mică decât în populațiile albe și japoneze (Goldman et al., 1994). A se vedea graficele de distribuție a frecvențelor de repetiții trinucleotidice CAG în 3 populații prezentate de Burke et al. (1994), inclusiv de colegii japonezi.

Anticipare genetică

Koide et al. (1994) au găsit o bună corelație între mărimea expansiunii repetițiilor (CAG)n și vârsta de debut. Pacienții cu debut mai precoce au avut tendința de a avea un fenotip de epilepsie mioclonică progresivă și expansiuni mai mari. Aceștia au propus că marea varietate de manifestări clinice ale DRPLA poate fi explicată prin expansiunea instabilă variabilă a repetiției CAG. Deși au fost analizate doar 5 cazuri de transmitere paternă și 2 cazuri de transmitere maternă, lungimea unității de repetiție a fost modificată în toate cazurile: modificarea medie a lungimii repetiției pentru transmiterea paternă a fost o creștere de 4,2 repetări, în timp ce cea a transmiterii materne a fost o scădere de 1,0 repetiție.

Nagafuchi et al. (1994) au constatat că dimensiunea repetiției a variat de la 7 la 23 la indivizii normali. La pacienți, o alelă a fost extinsă între 49 și 75 de repetări sau, ocazional, chiar mai mult. Extinderea a fost de obicei asociată cu transmiterea paternă. La fel ca și Koide et al. (1994), aceștia au constatat că mărimea repetiției se corela strâns cu vârsta de debut a simptomelor și cu severitatea bolii. Komure et al. (1995) au analizat repetițiile trinucleotidice CAG la 71 de indivizi din 12 pedigree-uri japoneze DRPLA care au inclus 38 de persoane afectate. Alelele normale variau de la 7 la 23 de repetări, în timp ce indivizii afectați aveau de la 53 la 88 de repetări. La fel ca Koide et al. (1994) și Nagafuchi et al. (1994), au găsit o corelație negativă semnificativă între lungimea repetițiilor CAG și vârsta de debut. În 80% dintre transmisiile paterne, a existat o creștere de mai mult de 5 repetări, în timp ce toate transmisiile materne au prezentat fie o scădere, fie o creștere de mai puțin de 5 repetări.

Aoki et al. (1994) au demonstrat că anticiparea cu extindere a repetiției CAG poate avea loc atât prin mamă, cât și prin tată. Ei au investigat 2 familii în care descendenții au prezentat epilepsie mioclonică progresivă cu debut în copilărie. În 1 familie, pacienții din prima generație au prezentat ataxie cerebeloasă ușoară cu debut la 52-60 de ani. O pacientă din a doua generație, mama, a prezentat ataxie severă cu debut la vârsta de 30 de ani. Descendenții din a treia generație au prezentat retard mental, convulsii și mioclonii începând de la vârsta de 8 ani. Sano et al. (1994) au studiat 4 familii și au demonstrat, de asemenea, anticiparea. Pacienții cu debut mai vechi sufereau de ataxie cerebeloasă cu sau fără demență, în timp ce pacienții cu debut mai tânăr au prezentat un sindrom de epilepsie mioclonică progresivă, constând în retard mental, demență și ataxie cerebeloasă, precum și epilepsie și mioclonie. Anticiparea în cazul transmiterii paterne a fost semnificativ mai mare decât în cazul transmiterii materne.

Sato et al. (1995) au raportat homozigozitatea pentru o repetiție tripletă modestă (57 de repetări) la un bărbat cu debut precoce de DRPLA la vârsta de 17 ani. Părinții săi erau verișori primari și erau normali din punct de vedere neurologic la vârstele de 73 și 71 de ani, în ciuda faptului că aveau 57 de repetări CAG în stare heterozigotă. Patru dintre frații probandului au murit la vârsta de 12 ani cu fenotipul de epilepsie mioclonică progresivă. Aceste constatări au susținut ipoteza că trăsăturile clinice ale DRPLA, ca și cele ale bolii Machado-Joseph, sunt influențate de doza de expansiune a repetițiilor triplete, spre deosebire de boala Huntington, în care starea homozigotă nu pare a fi diferită din punct de vedere clinic de starea heterozigotă.

Norremolle et al. (1995) au descris o familie daneză în care se credea că persoanele afectate din cel puțin 3 generații sufereau de boala Huntington. Deoarece analiza genei huntingtin a evidențiat alele normale și deoarece unii dintre pacienți aveau convulsii, ei au analizat gena B37 și au găsit repetări CAG semnificativ alungite, așa cum fusese raportat în cazurile de DRPLA. Norremolle et al. (1995) au raportat că persoanele afectate cu lungimi de repetiție aproape identice prezentau simptome foarte diferite. Au fost observate atât expansiuni, cât și contracții în transmiterea paternă.

Ikeuchi et al. (1996) au analizat modelele de segregare a 411 transmisii din 24 de pedigree-uri DRPLA și 80 de transmisii în 7 pedigree-uri de boală Machado-Joseph (MJD; 109150), diagnosticele fiind confirmate prin teste moleculare. Distorsiuni semnificative în favoarea transmiterii alelelor mutante au fost găsite în meioza masculină, unde alelele mutante au fost transmise la 62% din toți descendenții în DRPLA (P mai mic de 0,01) și la 73% în MJD (P mai mic de 0,01). Rezultatele au fost considerate în concordanță cu conducerea meiotică în ambele tulburări. Autorii au comentat că, deoarece instabilitatea meiotică mai proeminentă a lungimii repetițiilor trinucleotidice CAG este observată în meioza masculină decât în meioza feminină și deoarece conducerea meiotică este observată numai în meioza masculină, aceste rezultate au ridicat posibilitatea ca un mecanism molecular comun să stea la baza conducerii meiotice și a instabilității meiotice în meioza masculină.

Pe baza studiilor efectuate într-o familie din Tennessee afectată în mod extensiv, Potter (1996) a subliniat variabilitatea intrafamilială și lipsa unei corelații strânse între vârsta de debut și numărul de repetări (CAG)n în această boală. Studiile au fost efectuate pe ADN derivat din leucocite; instabilitatea specifică țesuturilor (mozaicism somatic) a fost raportată în DRPLA.

Takiyama și colab. (1999) au determinat dimensiunea repetițiilor CAG în 427 de spermatozoizi singuri de la 2 bărbați cu DRPLA. Varianța medie a modificării mărimii repetiției CAG în sperma pacienților cu DRPLA (288,0) a fost mai mare decât orice varianță a mărimii repetiției CAG în sperma pacienților cu boala Machado-Joseph (38,5), boala Huntington (69,0) și atrofia musculară spinală și bulbară (16,3; 313200), ceea ce este în concordanță cu observația clinică potrivit căreia anticiparea genetică asupra transmiterii paterne a DRPLA este cea mai proeminentă printre bolile cu repetiție CAG. Varianța a fost diferită la cei 2 pacienți (51,0 vs 524,9, P mai mare de 0,0001). Raportul de segregare a spermatozoizilor cu alela normală față de cei cu alela extinsă a fost de 1:1.

Vinton et al. (2005) au raportat o familie caucaziană de origine macedoneană din 3 generații cu DRPLA, manifestându-se ca prezentări foarte ușoare la vârstnici, prezentări severe la tineri-adulți și, respectiv, prezentări severe în copilărie la cele 3 generații. Au fost demonstrate dimensiuni de expansiune a atrofinei-1 de 52, 57 și 66 de repetări la cei 3 pacienți, respectiv. Vinton et al. (2005) au declarat că dimensiunea expansiunii trinucleotidice bunicilor de 52 de repetări a fost cea mai mică mutație vădit patogenă raportată până în prezent.

Studiind expansiunea CAG în creier și alte țesuturi de la 6 pacienți DRPLA neînrudiți, Ueno et al. (1995) au arătat că dimensiunile expansiunii CAG în diferite regiuni ale creierului, cu excepția cerebelului, au fost în general mai mari cu câteva repetări decât în alte țesuturi periferice. Probele de creier au prezentat o variație mai mare a expansiunii în comparație cu alte țesuturi, dar nici mărimea expansiunii CAG, nici gradul de variație a repetițiilor CAG nu au fost paralele cu constatările detaliate ale implicării neuropatologice. Ei au concluzionat că instabilitatea somatică a repetiției CAG cauzează variabilitatea tisulară, dar că alți factori regionali sau specifici tipului celular trebuie să explice selectivitatea leziunilor celulare în DRPLA.

Burke și colab. (1996) au demonstrat că peptidele sintetice de poliglutamină, proteina DRPLA și huntingtină (613004) de la indivizi neafectați cu traiecte poliglutaminice de dimensiuni normale se leagă de gliceraldehiddehidă-3-fosfat dehidrogenază (GAPD; 138400). Autorii au postulat că bolile caracterizate de prezența unei repetări CAG extinse pot împărtăși o patogeneză metabolică comună care implică GAPD ca o componentă funcțională. Roses (1996) și Barinaga (1996) au analizat rezultatele.

Hayashi et al. (1998) au folosit un anticorp împotriva ubiquitinei pentru a examina creierul și măduva spinării a 7 pacienți cu DRPLA. Ei au găsit incluziuni intranucleare mici, rotunde, imunoreactive, atât în neuroni cât și în celulele gliale din diferite regiuni ale creierului. Microscopia electronică a arătat că aceste incluziuni sunt compuse din structuri granulare și filamentoase. Constatările au sugerat cu tărie că, în cazul DRPLA, apariția incluziunilor neuronale și gliale este direct legată de repetiția CAG expandată cauzală, că neuronii sunt afectați mult mai mult decât s-a recunoscut anterior și că celulele gliale sunt, de asemenea, implicate în procesul bolii.

Sisodia (1998) a analizat semnificația incluziunilor nucleare în tulburările cu repetiție de glutamină. Pentru o analiză cuprinzătoare a DRPLA, inclusiv a literaturii japoneze, vezi Kanazawa (1998).

Yamada et al. (2002) au observat că unii pacienți cu DRPLA au leziuni ale substanței albe caracterizate neuropatologic prin paloare difuză de mielină. Numărul de leziuni se corelează cu creșterea vârstei, fiind de grad mai blând la tineri și mai sever la adulții mai în vârstă. În studiile imunohistochimice ale creierelor a 12 pacienți afectați și șoareci transgenici cu repetări (CAG)n expandate, Yamada et al. (2002) au găsit imunoreactivitate pentru polyQ în unii nuclei gliali care era crescută cu expansiuni mai mari ale repetărilor (CAG)n. Autorii au concluzionat că oligodendrocitele sunt o țintă pentru patogeneza polyQ în DRPLA și pot duce la degenerarea materiei albe.

Din moment ce DRPLA apare aproape numai la japonezi, Koide et al. (1994) au sugerat că ar putea exista un efect fondator. Într-un studiu la nivel național al pacienților japonezi, Hirayama et al. (1994) au estimat că prevalența tuturor formelor de degenerescență spinocerebeloasă este de 4,53 la 100.000, din care se estimează că 2,5% au DRPLA. Watanabe et al. (1998) au investigat 101 neamuri cu ataxii spinocerebeloase din centrul insulei Honshu din Japonia, folosind o abordare de diagnostic molecular cu amplificare a repetiției trinucleotidelor CAG ale genelor cauzatoare. DRPLA s-a clasat pe locul al doilea în ceea ce privește prevalența, reprezentând 19,8% din cazuri.

DRPLA a fost considerată a fi rară în Europa. Dubourg et al. (1995) nu au reușit să găsească un singur caz într-un studiu efectuat pe 117 pacienți francezi cu ataxie cerebeloasă din 94 de familii, concluzionând că DRPLA este rară în populația franceză.

Printre 202 familii japoneze și 177 de familii caucaziene cu SCA autosomal dominant, Takano et al. (1998) au constatat că prevalența DRPLA a fost semnificativ mai mare în populația japoneză (20%) în comparație cu populația caucaziană (0%). Acest lucru a corespuns unor frecvențe mai mari de alele CAG ATN1 normale mari (mai mari de 17 repetări) la controalele japoneze în comparație cu controalele caucaziene. Constatările au sugerat că alelele normale mari contribuie la generarea de alele extinse care duc la SCA dominant.

Shimizu et al. (2004) au estimat că prevalența ataxiei cerebeloase autosomale dominante (ADCA) în prefectura Nagano din Japonia este de cel puțin 22 la 100.000. Treizeci și una din 86 de familii (36%) au fost pozitive pentru expansiunile repetate care cauzează boala SCA: SCA6 (183086) a fost cea mai frecventă formă (19%), urmată de DRPLA (10%), SCA3 (109150) (3%), SCA1 (2%) și SCA2 (183090) (1%). Autorii au remarcat faptul că prevalența SCA3 a fost mai mică în comparație cu alte regiuni din Japonia și că numărul de familii cu SCA nedeterminată genetic în Nagano a fost mult mai mare decât în alte regiuni. Nagano este districtul central al insulei principale a Japoniei, situat într-o zonă muntoasă înconjurată de Alpii japonezi. Geografia restrânsă a sugerat că este posibil ca efectele fondatoare să fi contribuit la frecvența ridicată a familiilor ADCA nedeterminate genetic.

DRPLA pare să fi fost descrisă pentru prima dată de Smith et al. (1958). Smith (1975) a scris despre această afecțiune sub denumirea de atrofie dentatorubropallidoluysiană.