US Pharm. 2016;41(6):35-39.
ABSTRACT: Hepatita autoimună (AIH) este o boală cronică de cauză necunoscută cu inflamație persistentă a ficatului și cu potențial de necroză și progresie spre ciroză asociată. AIH poate afecta orice etnie și pare să apară la femei mai frecvent decât la bărbați. Nu există un factor declanșator specific care să fie asociat cu boala. Tratamentul standard pentru AIH este un corticosteroid (prednison) singur sau în combinație cu azatioprină. Sunt disponibile, de asemenea, terapii alternative pentru pacienții care pot avea un răspuns suboptimal la opțiunile de tratament standard. Un agent imunosupresor trebuie inițiat cât mai curând posibil după diagnosticare pentru a preveni progresia ulterioară a bolii. Pacienții care nu răspund la tratamentul standard sau la terapiile alternative pot dezvolta o boală hepatică în stadiu terminal care necesită transplant hepatic.
Hepatita autoimună (AIH) a fost raportată pentru prima dată în 1950 de către medicul suedez Jan Waldenström și este definită ca fiind o inflamație nerezolvată a ficatului de cauză necunoscută.1,2 Factorii declanșatori din mediul înconjurător, insuficiența sistemului imunitar și genetica pot induce un atac imunitar mediat de celulele T asupra antigenelor hepatice, ducând la dezvoltarea AIH.2 Deși AIH a fost observată la toate vârstele și grupurile etnice, se pare că afectează mai frecvent femeile decât bărbații. AIH trebuie luată în considerare în diagnosticul diferențial al unui pacient care prezintă globuline serice anormale, unul sau mai mulți autoanticorpi caracteristici și creșteri ale aminotransferazelor, atâta timp cât nu pot fi excluse alte cauze de hepatită.2
Antecedente
Există două tipuri cunoscute de AIH: tipul 1 (AIH-1), pozitiv pentru anticorpii antinucleari (ANA) și/sau anticorpii împotriva mușchilor netezi (ASMA), și tipul 2 (AIH-2), care este pozitiv pentru anticorpii anti-microsomal hepatic/kidian de tip 1 (anti-LKM-1) sau pentru anticorpii anti-citosol hepatic de tip 1 (anti-LC-1).1 CDC nu raportează date epidemiologice pentru prevalența AIH în Statele Unite. Cu toate acestea, pentru a preveni și controla infecția cu virusul hepatitei C (VHC) și bolile cronice legate de VHC, CDC recomandă o singură testare pentru VHC pentru persoanele născute între 1945 și 1965.3 AIH poate coexista cu alte boli hepatice și poate fi declanșată de anumite infecții virale sau agenți farmacologici.4
Standardul actual al terapiei AIH este reprezentat de utilizarea prednisonului singur sau în asociere cu azatioprina pentru a ameliora simptomele și manifestările inflamației hepatice și pentru a reduce progresia fibrozei hepatice.5 În ultimul timp, au existat multe discuții privind utilizarea terapiilor alternative în populația de pacienți cu AIH nu numai din cauza efectelor adverse sistemice ale utilizării prednisonului, ci și din cauza eșecului tratamentului, a răspunsului incomplet și a toxicităților medicamentoase experimentate de pacienți. Aceste terapii alternative includ micofenolat mofetil (MMF), tacrolimus, ciclosporină, budesonidă și alopurinol.5 Rituximab, infliximab și ciclofosfamida au fost studiate, dar există date limitate care să susțină utilizarea lor în AIH.5 Se va discuta literatura recentă referitoare la semnificația clinică a acestor agenți alternativi.
Prezentare clinică
AIH a fost descrisă inițial la femei tinere și, deși femeile încă reprezintă majoritatea cazurilor, acum este bine cunoscut faptul că afecțiunea poate apărea la orice vârstă, la ambele sexe și în toate grupurile etnice.1-5 Cu toate acestea, a fost raportat un tipar general bimodal de vârstă la prezentare, un vârf în timpul copilăriei și adolescenței și un altul la vârsta mijlocie, între a patra și a șasea decadă a vieții. Cu toate acestea, studii mai recente au arătat că un număr din ce în ce mai mare de pacienți cu AIH sunt diagnosticați și la vârste mai înaintate.6 Prezentarea clinică a AIH variază de la absența simptomelor până la hepatită acută severă și chiar insuficiență hepatică fulminantă. Aproximativ 34% până la 45% dintre pacienți nu prezintă niciun simptom, iar aproximativ 70% devin simptomatici și, prin urmare, trebuie monitorizați.2 În plus, aproximativ 25% până la 34% dintre pacienți prezintă anomalii asimptomatice ale testelor hepatice. Mai mult, 40% dintre pacienți se pot prezenta cu un debut acut, în care nivelurile de imunoglobulină G (IgG) sunt normale și nu se detectează ANA; cu toate acestea, prezentarea insuficienței hepatice fulminante severe este rară și pare să fie mai frecventă în AIH-2.7
Prezentarea clinică obișnuită a AIH este caracterizată de unul sau mai multe dintre următoarele simptome nespecifice de severitate variabilă: oboseală, stare generală de rău, dureri ușoare în cadranul superior drept, letargie, stare de rău, anorexie, pierdere în greutate, greață, prurit, icter și artralgie care implică articulațiile mici; amenoreea este, de asemenea, frecventă, în timp ce erupția cutanată maculopapulară și febra inexplicabilă sunt caracteristici rare.6 Aceste simptome sunt nespecifice și contribuie în cele din urmă la întârzierea diagnosticului. Manifestările clinice pot varia, de asemenea, în funcție de etnie.
Ocazional, AIH se poate prezenta în unele condiții speciale, inclusiv în timpul sarcinii sau în perioada postpartum timpurie, după administrarea anumitor medicamente, în urma unei infecții virale, după transplantul hepatic și, uneori, în prezența altor boli autoimune sau imuno-mediate la pacienți sau la rudele lor de gradul întâi.6
Diagnostic și management
Diagnostic: Pentru diagnosticarea pacienților cu AIH se utilizează un sistem de punctaj, dezvoltat de Grupul Internațional de Hepatită Autoimună. Pacientul primește un diagnostic „cert” sau „probabil” pe baza anumitor criterii clinice, de laborator și histologice. Deoarece este vorba de o afecțiune autoimună, pentru diagnosticarea pacienților se utilizează prezența și nivelul de expresie a autoanticorpilor prin imunofluorescență indirectă, concentrația serică de IgG, caracteristicile histologice compatibile sau tipice și absența markerilor virali.2 Se evaluează, de asemenea, autoanticorpii convenționali ai AIH, cum ar fi ANA, ASMA, anti-LKM-1 și anti-LC-1.2 Markerii de laborator cheie utilizați pentru evaluarea funcției hepatice, cum ar fi aminotransferaza serică de alanină (ALT) sau aspartat (AST), fosfataza alcalină (PA), albumina, globulina totală sau gama, IgG și bilirubina (conjugată și neconjugată) sunt, de asemenea, utilizați pentru diagnosticarea AIH.2 Un diagnostic cert sau probabil este determinat pe baza magnitudinii acestor criterii clinice, de laborator și histologice, precum și de factori specifici pacientului, cum ar fi istoricul expunerii la alcool, istoricul medicației și infecțiile care ar putea cauza leziuni hepatice.2
Management: Pacienții care prezintă niveluri serice de AST sau ALT >10 ori limita superioară normală (UNL); cel puțin cinci ori UNL împreună cu un nivel seric de gamaglobulină de cel puțin două ori UNL și/sau caracteristici histologice de necroză punte sau necroză multilobulară; și simptome incapacitante sunt considerați a avea o boală semnificativă și sunt eligibili pentru a fi inițiați cu terapie imunosupresoare.2,8 La pacienții cu boală ușoară (de ex, acei pacienți care nu îndeplinesc criteriile de tratament), trebuie revizuit raportul risc/beneficiu al tratamentului și pacientul trebuie îndrumat către un medic.2,8 Persoanele asimptomatice cu activitate minimă sau fără activitate a bolii sau cu ciroză inactivă trebuie să continue să fie monitorizate îndeaproape timp de 3 până la 6 luni pentru semne de progresie a bolii, deoarece există puține date care să susțină utilizarea tratamentului la acești pacienți în acest moment.2,8
Terapie standard
Terapia standard pentru AIH a fost prednisonul administrat singur sau în asociere cu azatioprina. Detaliile privind terapiile sunt prezentate în TABELUL 1.2 La pacienți au fost utilizate în terapia de inducție doze de prednison de 30 până la 60 mg/zi sau până la 1 mg/kg/zi în monoterapie și o doză de 30 mg/zi combinată cu azatioprină 50 mg (1-2 mg/kg/zi). Azatioprina nu poate induce remisiune atunci când este utilizată singură, dar permite menținerea remisiunii în asociere cu o doză redusă de steroizi.1 Azatioprina este introdusă la acești pacienți mai târziu, astfel încât să se poată evalua mai întâi un răspuns la tratamentul cu monoterapie cu steroizi. O precauție deosebită trebuie luată în cazul pacienților cu afecțiuni comorbide care pot apărea ca urmare a utilizării prednisonului sistemic (de exemplu, compresie vertebrală, psihoză, diabet fragil, hipertensiune arterială necontrolată). Un corticosteroid alternativ, budesonida, cu mai puține efecte adverse specifice steroizilor, poate fi utilizat în asociere cu azatioprina.5 Înainte de inițierea azatioprinei, trebuie efectuată o hemogramă înainte de tratament pentru a se asigura că pacientul nu prezintă o citopenie severă înainte de tratament (sub 2,5 × 109/L) sau un număr de trombocite sub 50 × 109/L.2 Pacienții trebuie, de asemenea, să fie examinați pentru a se asigura că nu există o deficiență completă cunoscută a activității tiopurinei metiltransferazei care să contraindice utilizarea azatioprinei.2 După remisiune, prednisonul trebuie redus treptat pe o perioadă de 6 săptămâni, cu valori de laborator măsurate la fiecare 3 săptămâni în timpul tratamentului și timp de 3 luni după retragere.2
Agenți alternativi
Există diverși agenți alternativi disponibili în tratamentul AIH (TABELUL 1), inclusiv budesonida, ciclosporina, tacrolimus, MMF, terapia adjuvantă alopurinol, infliximab, rituximab și acidul ursodeoxicolic.9-18 Budesonida, un steroid sintetic, poate fi utilizată ca alternativă la prednison. În comparație cu prednisonul, are un profil de efecte adverse relativ sigur, cefaleea și infecția respiratorie fiind observate cel mai frecvent.9 Au fost observate modificări cosmetice, cum ar fi fața lunară, acneea și hirsutismul.8 Budesonida este metabolizată în principal prin metabolismul hepatic de prim pasaj, astfel încât pacienții nu prezintă atât de multe dintre efectele adverse sistemice observate la utilizarea prednisonului. Cu toate acestea, acest metabolism îi limitează utilizarea la pacienții cirotici din cauza riscului de hipertensiune portală, care duce la un metabolism deficitar și la riscul de toxicitate sistemică.
Într-un studiu mare, prospectiv, multicentric de fază II, 207 pacienți au fost repartizați aleatoriu la budesonidă 3 mg po tid sau prednison 40 mg/zi (cu un curs descrescător) plus azatioprină 1 până la 2 mg/kg/zi.10 Rata de răspuns complet a fost semnificativ mai mare în grupul cu budesonidă comparativ cu grupul cu prednison (84% față de 18%; P < 0,0001), remisiunea biochimică a fost superioară și în cazul budesonidei (60% față de 39%; P = 0,0012), iar efectele adverse la 12 luni au fost semnificativ mai mici în grupul cu budesonidă.10 Aceste rezultate arată că budesonida este o alternativă relativ sigură și eficientă la terapia standard.
Ciclosporina, un inhibitor al calcineurinei și agent imunosupresor, acționează asupra semnalizării dependente de calciu și inhibă funcția celulelor T prin intermediul genei interleukinei 2 (IL2). Două studii de caz care au implicat utilizarea ciclosporinei au arătat rate de răspuns de 79% și 80%.10 Dozele au variat de la 2 la 5 mg/kg, dar dimensiunea mică a eșantionului justifică continuarea studiilor clinice pentru a determina locul ciclosporinei în terapie ca o altă opțiune pentru cei care nu obțin remisiune cu terapia standard. Efectele adverse raportate au inclus hiperkaliemie, hipertensiune arterială, insuficiență renală, hiperlipidemie, hiperplazie gingivală, hirsutism, infecții și malignitate.11 Există multe interacțiuni medicamentoase semnificative cu ciclosporina, deoarece este metabolizată în mare măsură de CYP3A4 și este un substrat al P-glicoproteinei P (Pgp). Pentru a evita orice potențială toxicitate, este important să se revizuiască istoricul medicamentos al pacientului înainte de inițierea tratamentului.
Tacrolimusul, un agent imunosupresor macrolidic, acționează prin inhibarea activării celulelor T. Deși nu există în prezent niciun studiu controlat pentru utilizarea sa la pacienții cu AIH, rezultatele studiilor pilot sunt încurajatoare și se justifică continuarea studiilor în cadrul studiilor clinice pentru a recomanda tacrolimusul ca fiind un agent sigur și eficient.10 Efectele adverse observate la tacrolimus sunt infecția, tremurăturile, hipertensiunea arterială, funcția renală anormală, edemul periferic, alopecia, constipația, diareea, greața și vărsăturile.12 Tacrolimusul este metabolizat prin calea CYP3A4 și ar fi necesară ajustarea dozelor la pacienții care iau concomitent medicamente care sunt inhibitori și inductori puternici ai CYP3A4.
MMF este cunoscut pentru utilizarea sa ca agent imunosupresor în transplantul de organe. Este un promedicament care este transformat în ficat în metabolitul activ acidul micofenolic. Numărul mic de studii clinice care includ MMF la pacienții cu AIH limitează utilizarea acestuia într-o populație mai mare de pacienți.10,13 Un studiu retrospectiv, observațional, a fost efectuat în Regatul Unit la 20 de pacienți diagnosticați cu AIH în perioada ianuarie 2000 – mai 2010.13 Pacienții care nu au răspuns la terapia cu steroizi sau azatioprină au fost inițiați cu MMF 500 mg de două ori pe zi timp de 2 săptămâni, iar dacă doza a fost tolerată, aceasta a fost crescută la 1 g de două ori pe zi. După o perioadă de urmărire de 47 de luni, 14 din cei 20 de pacienți erau încă pe MMF cu remisiune biochimică, inclusiv 4 din 5 pacienți cu ciroză. Pacienții trebuie să fie informați cu privire la riscurile potențiale legate de administrarea de MMF, inclusiv riscul de infecție, de apariție a limfomului și de pierdere a sarcinii și defecte congenitale. De asemenea, trebuie remarcată necesitatea monitorizării de laborator la pacienți pe parcursul tratamentului.14 Femeile de vârstă reproductivă care iau MMF trebuie să utilizeze două forme de contracepție timp de 4 săptămâni înainte de începerea tratamentului, pe parcursul întregului tratament și timp de 6 săptămâni după întreruperea acestuia.14
Allopurinolul, cunoscut mai ales pentru utilizarea sa în tratamentul gutei, este un alt agent care și-a demonstrat succesul la o populație specifică de pacienți cu AIH în cadrul studiilor clinice. Aproximativ 10% dintre pacienții cu AIH nu răspund sau sunt intoleranți la tratamentul cu tiopurină, ceea ce poate duce la formarea metabolitului hepatotoxic al tiopurinei (6-metil-mercaptopurină) în locul metabolitului activ 6-thioguanină nucleotide (6-TGNs).15 Utilizarea concomitentă a alopurinolului și a azatioprinei în doze mici poate preveni formarea metabolitului toxic. Un studiu clinic desfășurat la Centrul Medical Universitar VU din Amsterdam în perioada februarie 2011 – octombrie 2012 a inițiat această combinație la opt pacienți cu AIH.15 Pacienții au fost trecuți la terapia combinată cu alopurinol 100 mg și tiopurină în doze mici (azatioprină 75-150 mg) deoarece au prezentat un non-răspuns sau o pierdere a răspunsului la dozele convenționale de tiopurină după ce valorile de laborator au arătat niveluri crescute de ALT.15 Beneficiul clinic a arătat o reducere susținută și o normalizare a nivelurilor de ALT la șapte dintre cei opt pacienți și nu au fost observate efecte adverse majore legate de medicament. Cu toate acestea, pacienții care încep tratamentul cu alopurinol ar trebui să fie informați cu privire la potențialele efecte secundare ale medicamentului și să fie monitorizați de rutină în timpul tratamentului. Cele mai frecvente efecte includ diaree, greață, creșterea testelor enzimelor hepatice (PA și AST/ALT), crize acute de gută și erupții cutanate.16
Trei agenți suplimentari s-au dovedit a fi promițători în gestionarea pacienților cu AIH dificil de tratat. Infliximab, un anticorp monoclonal împotriva factorului de necroză antitumorală-alfa, a fost studiat. Există precauții împotriva utilizării sale, deoarece este asociată cu inducerea unei AIH severe de novo la unii pacienți tratați pentru alte boli.1 Rituximab, un anticorp monoclonal anti-celule B împotriva proteinei CD20, a fost, de asemenea, utilizat la pacienții cu AIH. Atât infliximab, cât și rituximab expun pacienții la riscul de complicații severe, astfel încât pacienții trebuie monitorizați cu atenție în timp ce primesc tratamentul (TABELUL 1). Acidul ursodeoxicolic a fost, de asemenea, studiat, dar eficacitatea sa nu a fost încă demonstrată în AIH.1 Acești trei agenți trebuie să fie studiați mai mult în populația cu AIH pentru a determina locul lor în terapie.
Terapia imunosupresoare este continuată la pacienții cu AIH până când se atinge un punct final al tratamentului, cum ar fi remisiunea, eșecul tratamentului, răspunsul incomplet sau toxicitatea medicamentului. Pacienții sunt monitorizați cu atenție și de rutină pentru a se asigura că terapia funcționează și pentru a interveni atunci când sunt cunoscute semnele de eșec al tratamentului pentru a evita continuarea declinului funcției hepatice. Un caz de AIH este în remisiune adevărată atunci când simptomele dispar; testele de laborator arată niveluri normale ale aminotransferazelor serice, bilirubinei și gamaglobulinei; iar studiile histologice arată țesut hepatic normal sau ciroză inactivă.2 Eșecul tratamentului este definit ca o agravare a bolii în ciuda aderenței la medicație, iar pacienții pot dezvolta icter, ascită sau encefalopatie hepatică. Un răspuns incomplet la tratament ar arăta o oarecare sau nici o ameliorare a caracteristicilor clinice, de laborator și histologice, în ciuda aderenței la medicație, uneori la ani de zile după ce terapia a fost finalizată. În caz de toxicitate medicamentoasă, pacientul poate prezenta efecte adverse intolerabile, iar doza va trebui să fie redusă lent.2 La întreruperea tratamentului, pacientul trebuie menținut pe un agent alternativ care este tolerat.2
Concluzie
Din informațiile prezentate, este clar că utilizarea terapiilor alternative în populația de pacienți cu AIH poate fi luată în considerare la pacienții care nu pot tolera sau nu au succes cu regimul standard de prednisonxen. Practicienii au acum capacitatea de a individualiza terapia pentru a se potrivi nevoilor terapeutice ale populațiilor specifice de pacienți cu AIH. În prezent, există date clinice limitate pentru a recomanda utilizarea ciclosporinei, tacrolimusului, MMF, alopurinolului, infliximabului și rituximabului pentru o populație mai mare de pacienți. Odată cu utilizarea sporită a acestor agenți alternativi pentru a trata AIH, există mai multe oportunități de evitare a eșecului tratamentului, a răspunsului incomplet și a toxicității medicamentelor în viitor.
1. Liberal R, Grant CR, Mieli-Vergani G, Diego Vergani D. Hepatita autoimună: o analiză cuprinzătoare. J Autoimmun. 2013;41:126-139.
2. Manns MP, Czaja AJ, Gorham JD, et al. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis. Hepatologie. 2010;51(6):1-31.
3. Smith BD, Morgan Rl, Beckett GA, et al; Centers for Disease Control and Prevention. Recomandări pentru identificarea infecției cronice cu virusul hepatitei C în rândul persoanelor născute în perioada 1945-1965. MMWR Recomm Rep. 2012;61(RR-4):1-32.
4. Wolf DC. Hepatita autoimună: noțiuni esențiale de practică, context, fiziopatologie. Medscape. 28 decembrie 2015. http://emedicine.medscape.com/article/172356-overview#a3. Accesat la 18 ianuarie 2016.
5. Manns MP, Taubert R. Tratamentul hepatitei autoimune. Clin Liver Dis. 2014;3(1):15-17.
6. Zachou K, Muratori P, Koukoulis GK, et al. Review article: autoimmune hepatitis-current management and challenges. Ailment Pharmacol Ther. 2013;38(8):887-913.
7. Makol A, Watt KD, Chowdhary VR. Hepatita autoimună: o revizuire a diagnosticului și tratamentului actual. Hepat Res Treat. 2011;2011:390916.
8. Fialho A, Fialho A, Carey WD. Hepatita autoimună. Cleveland Clinic Center for Continuing Education; iulie 2015. www.clevelandclinicmeded.com/medicalpubs/diseasemanagement/hepatology/chronic-autoimmune-hepatitis/#top. Accesat la 25 ianuarie 2016.
9. Prospectul Entocort EC (budesonidă). Södertälje, Suedia: AstraZeneca; 2009. www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2009/021324s008lbl.pdf. Accesat la 26 ianuarie 2016.
10. Floreani A, Liberal R, Vergani D, Mieli-Vergani G. Hepatita autoimună: contraste și comparații la copii și adulți – o analiză cuprinzătoare. J Autoimmun. 2013;46:7-16.
11. Sandimmune (cyclsporine) prospect. East Hanover, NJ: Novartis Pharmaceuticals Corp; martie 2015. www.pharma.us.novartis.com/product/pi/pdf/sandimmune.pdf. Accesat la 26 ianuarie 2016.
12. Prospectul Prograf (tacrolimus). North-brook, IL: Astellas Pharma US, Inc; mai 2015. www.astellas.us/docs/prograf.pdf. www.astellas.us/docs/prograf.pdf. Accesat la 26 ianuarie 2016.
13. Jothimani D, Cramp ME, Cross TJ. Rolul micofenolatului mofetil pentru tratamentul hepatitei autoimune – un studiu observațional. J Clin Exp Hepatol. 2014;4(3):221-225.
14. Prospectul CellCept (micofenolat mofetil). South San Francisco, CA: Genentech USA, Inc; iulie 2015. www.gene.com/download/pdf/cellcept_prescribing.pdf. Accesat la 26 ianuarie 2016.
15. de Boer YS, Van Gerven NM, de Boer NK, et al. Allopurinol optimizează în mod sigur și eficient metaboliții tiopurinei la pacienții cu hepatită autoimună. Aliment Pharmacol Ther. 2013;37(6):640-646.
16. Informații despre produs Zyloprim (alopurinol). San Diego, CA: Prometheus Laboratories Inc; noiembrie 2009. http://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/fda/fdaDrugXsl.cfm?setid=342832b5-1a32-4bea-bc49-ab0fd152154e&type=display. Accesat la 26 ianuarie 2016.
17. Micromedex 2.0. Greenwood Village, CO: Truven Health Analytics, Inc. www.micromedexsolutions.com. Accesat la 25 ianuarie 2016.
18. Imuran (azatioprină) prospect. San Diego, CA: Prometheus Laboratories Inc; mai 2011. www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/016324s034s035lbl.pdf. Accesat la 26 ianuarie 2016.
19. Remicade (infliximab) prospect. Horsham, PA: Janssen Biotech, Inc; octombrie 2015. www.remicade.com/shared/product/remicade/prescribing-information.pdf. Accesat la 9 mai 2016.
20. Prospectul Rituxan (rituximab). San Francisco, CA: Genentech, Inc; aprilie 2016. www.gene.com/download/pdf/rituxan_prescribing.pdf. Accesat la 9 mai 2016.
21. Moura M, Liberal R, Cardoso H. Managementul hepatitei autoimune: accent pe tratamentele farmacologice dincolo de corticosteroizi. World J Hepatol. 2014;6(6):410-418.