151.2.1 Genetica HLRCC
Leiomiomatoza heteroidiană și cancerul cu celule renale (HLRCC; Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) 150.800) este un sindrom caracterizat prin dezvoltarea de leiomioame cutanate și uterine și cancer renal. Leiomiomul cutanat și uterin multiplu (MCUL) a fost descris inițial în 1973 de Reed et al. ca un sindrom autosomal dominant (1). În 2001, două familii au fost raportate cu cancer renal, precum și cu leiomioame cutanate și uterine multiple de către Aaltonen et al. și denumite HLRCC (2). În raportul lor, aceștia au speculat că acest sindrom este o variantă a celui descris anterior. Aceștia au remarcat, de asemenea, agresivitatea și histologia distinctă a cancerelor renale la pacienții cu HLRCC (3). Regiunea care conține gena a fost cartografiată cu ajutorul legăturii la 1q42-44. Gena în care mutațiile erau responsabile de HLRCC a fost identificată rapid ca fiind fumarat hidrataza (FH) de către un consorțiu internațional (4). Persoanele cu o singură mutație în FH dezvoltă HLRCC; cele cu mutații bialelice (homozigote sau heterozigote compuse) dezvoltă deficit de fumarat hidratază (FHD). FHD este o boală metabolică rară în care pacienții dezvoltă acidurie fumaric, encefalopatie progresivă, hipotonie, incapacitate de creștere și convulsii (5-12). De obicei, pacienții cu FHD nu supraviețuiesc dincolo de primele câteva luni de viață, deși au fost descrise unele persoane afectate mai ușor (11,12). Rudele acestor pacienți au fost raportate ca dezvoltând leiomii cutanate și uterine și, ca atare, sunt expuse riscului de a dezvolta cancer renal (4,11).
Aproape 300 de familii au fost descrise cu HLRCC (13-15). Procentul de pacienți și familii care au antecedente medicale personale sau familiale (de exemplu, leiomioame cutanate multiple sau cancer renal papilar de tip doi) identificate cu mutații în FH a variat substanțial în funcție de studiu. În rapoartele inițiale, care au cuprins 56 de familii de HLRCC examinate la Institutul Național de Cancer (NCI) din SUA, s-a constatat că 52 (93%) prezentau mutații în FH (16,17). Extinzând fenotipul, procentul a scăzut, ca în studiul rețelei „Predispoziție ereditară la cancerul de rinichi” a Institutului Național de Cancer din Franța, care a găsit mutații doar la 71% (40/56) (13). Cu toate acestea, nu s-a sugerat că există gene suplimentare de predispoziție pentru HLRCC. Grupul cu sediul la NCI a găsit mutații împrăștiate în întreaga genă, în timp ce Multiple Leiomyoma Consortium a raportat inițial o grupare a mutațiilor în regiunea 5′ a genei, dar acest lucru s-a schimbat odată cu identificarea unor familii suplimentare (4). Au fost raportate toate tipurile de mutații punctiforme, mutațiile de tip missense fiind de departe cele mai predominante (57%; 191/337) în baza de date cu mutații FH (http://chromium.liacs.nl/lovd_sdh/home.php?select_db=FH) (15). Au fost descrise deleții genomice mari, dar sunt rare (4,16,18,19). Au fost raportate unele mutații recurente în FH, inclusiv c.905-1G>A în familiile de origine evreiască iraniană; p.R58P, care a fost observată în mai multe familii; iar nucleotidul 698 pare a fi un hotspot mutațional care duce la p.R233H și p.R233C (4,18,20). S-a presupus că mutațiile missense au un efect negativ dominant. Deoarece FH există ca heterotetramer, doar una din 16 subunități ar fi compusă în întregime din proteină de tip sălbatic dacă o alelă ar codifica o proteină modificată. Această paradigmă ar fi similară cu cea observată în alte sindroame genetice clasice, cum ar fi tulburările de colagen. Cu toate acestea, studii recente au demonstrat reduceri similare ale activității FH la pacienții cu mutații missense și trunchiate, diminuate cu cel puțin 50 %, sugerând că ipoteza dominantă negativă nu este corectă in vivo (13). Activitatea enzimatică mai scăzută a fumarat hidratazei la pacienții afectați a fost propusă ca metodă de depistare a membrilor familiei, însă testarea genetică rămâne o metodă mai eficientă de detectare a indivizilor afectați (21).
Nu au fost raportate corelații genotip-fenotip în mai multe studii; de fapt, s-a observat heterogenitate intrafamilială în mai multe cazuri, în ciuda scăderilor similare ale activității FH (13). Penetranța pentru manifestările fenotipice complete ale HLRCC nu a fost încă pe deplin definită, deși, în mod similar cu multe sindroame de susceptibilitate la cancer, pe măsură ce mai multe familii sunt testate, au fost identificate persoane cu mutații, dar fără manifestări ale bolii. Această constatare a dus la luarea în considerare a modificatorilor penetranței și, ca atare, a fost realizat un studiu bazat pe familie pentru a încerca să se identifice alte gene legate, dar nu a identificat un modificator (22). Cu toate acestea, acest studiu a fost limitat din punct de vedere al designului și mai mic, și este posibil să existe modificatori ai penetranței, fie genetici, fie de mediu.
Screening-ul mutațiilor a fost sugerat pentru toate cazurile sporadice de cancer renal papilar de tip II cu subtip histologic corespunzător, în special în contextul unui istoric familial pozitiv și al unei boli cu debut precoce (23). Mai multe studii au analizat pacienții cu tip II papilar izolat, identificând mutații la 17%; cu toate acestea, screeningul patologic ar trebui făcut pentru a selecta pacienții (13). O serie de pacienți cu leiomiosarcom uterin cu debut precoce (diagnosticați sub 45 de ani) au fost supuși unui screening și doar 1/67 (1,5%) au prezentat mutații; testarea genetică pentru mutațiile FH nu ar fi eficientă din punct de vedere al costurilor în această populație (24). Cu toate acestea, testarea mutațiilor trebuie luată în considerare și în familiile cu mai multe femei cu leiomioame uterine agresive (25).
.