Irisin ERKs the Fat

Creșterea cheltuielilor energetice este o abordare atractivă pentru combaterea epidemiei mondiale de obezitate și a diabetului de tip 2. Exercițiul fizic este o componentă importantă a unei bune sănătăți și reprezintă prima linie de tratament pentru oamenii cu o varietate de tulburări metabolice: obezitate, diabet și steatoză hepatică non-alcoolică. Date recente au arătat că exercițiile fizice, pe lângă utilizarea caloriilor pentru a efectua muncă fizică, determină, de asemenea, o creștere a cheltuielilor de energie prin creșterea grăsimii brune și prin brunificarea grăsimii albe (Fig. 1) (1,2) (1,2). Într-adevăr, aceste efecte asupra grăsimii brune ar putea reprezenta o parte din beneficiile de lungă durată ale exercițiului fizic.

Că grăsimea brună, în toate dimensiunile sale, poate îmbunătăți diabetul de tip 2 și sănătatea metabolică pare a fi o știință consacrată, cel puțin la animalele de laborator (3). Aceste celule exprimă UCP1 și au un conținut ridicat de mitocondrii, disipând astfel energia chimică sub formă de căldură. De fapt, îmbunătățirile observate în ceea ce privește toleranța la glucoză constatate odată cu „rumenirea” grăsimii albe și formarea de celule „bej” sau „brite” ar putea fi mai mari decât se așteaptă doar din efectele lor asupra greutății corporale și adipozității (4). Prezența confirmată a grăsimii brune UCP1+ la om a sporit interesul pentru găsirea metodelor și moleculelor care pot crește cheltuielile energetice prin brunificarea celulelor de grăsime bej (5-7). Mai multe polipeptide, inclusiv FGF21, BMP7/8b, BNP/ANP și orexina, au toate efecte interesante de brunificare (8-12). Irisina a fost de interes deoarece este indusă în timpul exercițiilor fizice la rozătoare și este cel puțin parțial responsabilă pentru răspunsul de brunificare observat în grăsimea albă în timpul exercițiilor fizice cronice (2). Polipeptida mamă, FNDC5, este sintetizată ca o proteină membranară de tip 1 și este apoi scindată și eliminată în circulație ca o polipeptidă puternic glicozilată de aproximativ 12 kDa. Irisina pare să acționeze preferențial asupra brunificării depozitelor de grăsime albă atunci când este crescută în sângele șoarecilor obezi prin intermediul vectorilor virali. Acest lucru este corelat cu îmbunătățirea toleranței la glucoză la șoarecii obezi. În ceea ce privește irisina umană, este clar că ARNm FNDC5 este crescut în mușchii scheletici în anumite paradigme de exerciții fizice, dar nu și în altele (2,13,14). În mod interesant, două articole raportează că pacienții umani cu diabet zaharat sunt deficitari în irisină în comparație cu omologii normali (15,16). Deoarece ARNm irisin uman are un codon de start AUA în locația precisă în care alte specii au un codon de start clasic ATG, a fost ridicată posibilitatea ca gena umană să nu codifice o proteină (17), deși numărul mare de studii care măsoară irisinul uman în sânge cu diferiți anticorpi și metode pare să închidă această problemă (15,16,18-22).

În acest număr, Zhang et al. (23) au abordat căile de transducție a semnalului prin care irisinul conduce brunificarea celulelor albe de grăsime. Acest articol a folosit irisina de mamifere produsă în celule de drojdie și a constatat că aceasta este atât puternic glicozilată, cât și biologic activă atunci când este plasată fie pe celule 3T3-L1, fie pe culturi primare din depozitul inghinal de șobolan. Efectele asupra culturilor 3T3-L1 sunt deosebit de impresionante, deoarece aceste celule sunt în general considerate ca fiind foarte „albe” sau ca nefiind predispuse la inducerea ARNm care codifică UCP1 și alte gene termogenice. Articolul arată destul de convingător că aceste efecte de brunificare depind de activarea cascadelor de semnalizare a kinazei legate de semnalul extracelular (ERK) și a proteinei kinazei p38. În timp ce aceste două kinaze au fost implicate anterior în acțiunile termogene ale altor agenți asupra grăsimii brune, inclusiv agoniștii β-adrenergici și FGF21, rolul lor în acțiunea irisinei nu era cunoscut (11,24,25). Transducția semnalului prin ERK și p38 are loc în decurs de 20 de minute după ce irisina este adăugată în cultura celulară. Răspunsul rapid și dovezile că irisina se leagă direct de membrana celulară fac aluzie la un receptor irisin încă neidentificat, prezent atât în celulele inghinale primare, cât și în celulele 3T3-L1. Studiile ulterioare vor ilustra modul în care expresia și activarea acestui receptor este reglată în condiții fiziologice (exerciții fizice) și/sau patologice (boli metabolice). De importanță, Zhang et al. demonstrează, de asemenea, că mutația oricăruia dintre situsurile de glicozilare ale irisinei a compromis activitatea acesteia; nu a fost abordat dacă acest lucru se datorează unei cerințe stricte a acestor modificări pentru legarea (putativă) a receptorului sau dacă acestea influențează plierea/solubilitatea proteinei.

În cele din urmă și de importanță, Zhang et al. (23) au administrat irisina prin injectare zilnic timp de 2 săptămâni și au observat schimbări puternice în greutatea corporală, brunificarea țesuturilor adipoase și îmbunătățiri ale toleranței la glucoză. În timp ce aceste date sunt în concordanță cu studiile noastre anterioare care au folosit vectori virali, demonstrarea acestor efecte cu o versiune stabilă a proteinei este un pas foarte substanțial în direcția terapiei umane.

Creșterea și producerea de proteine recombinante în drojdie este bine stabilită, astfel încât acest nou reactiv irisin va fi de mare interes pentru domeniile diabetului, metabolismului și științei exercițiului fizic. Exercițiul fizic, bineînțeles, aduce beneficii altor afecțiuni ale ficatului, inimii, mușchilor și creierului. Va fi de mare interes să aplicăm aceste și alte preparate de irisină la modele de alte stări de boală. Identificarea receptorului de irisină va deschide, de asemenea, noi posibilități de activare a acestor domenii.

• © 2014 by the American Diabetes Association.