La mamifere, myosin light chain kinase (MLCK) este codificată de genele mylk1 și mylk2 (Herring et al., 2006). mylk2 codifică o izoformă MLCK care este exprimată exclusiv în celulele musculare scheletice (Herring et al., 2006; Wang L. et al., 2016). Din cauza lipsei de date privind produsele de codificare a genei mylk2, discutăm în principal despre produsele genei mylk1, care includ MLCK cu lanț lung (220 kDa), MLCK cu lanț scurt (130 kDa) și proteina carboxi-terminală necatalitică (17 kDa), telokin (Chen et al., 2013; Chen C. et al., 2014; An et al., 2015). produsele de codificare a genei mylk1 sunt exprimate în diverse tipuri de celule și țesuturi, inclusiv în mușchi, trombocite și celule secretorii și cerebrale (Jin et al., 2002). Numeroase activități celulare, cum ar fi contracția, aderența, migrația celulară și formarea barierei epiteliale au loc într-o manieră dependentă sau independentă de fosforilarea lanțului ușor de reglare a miosinei (MLC) (Chen et al., 2013; Chen C. et al., 2014; Kim și Helfman, 2016). Expresia anormală a MLCK a fost observată în multe boli inflamatorii, inclusiv în pancreatită (Shi et al., 2014), boli respiratorii (Zhou et al., 2015), boli cardiovasculare (Cheng et al., 2015), cancer (Zhou et al., 2014) și boli inflamatorii intestinale (IBD) (Yi et al., 2014). Se discută implicarea MLCK și a căii de semnalizare MLCK care stau la baza bolilor inflamatorii reprezentative. Unele boli în care MLCK este implicată sunt enumerate în tabelul 1.
TABEL 1. Rolul miozinei kinazei lanțului ușor al miozinei (MLCK) în anumite boli.
MLCK în boli respiratorii, ateroscleroză și pancreatită
În tulburările inflamatorii pulmonare, afectarea integrității barierei celulelor endoteliale pulmonare modifică permeabilitatea vasculară și deseori rezultă inundarea alveolară (Mao et al., 2015). Expresia anormală a MLCK apare în leziunile pulmonare, iar inhibitorul MLCK ML-7 sau deleția genei MLCK poate atenua leziunile pulmonare (Wang T. et al., 2016). MLCK are o activitate similară în astm și în inflamația pulmonară, iar variația genei MYLK este puternic asociată cu leziunile pulmonare acute și cu susceptibilitatea la astm (Wang et al., 2014, 2015; Wang T. et al., 2016).
Disfuncția barierei endoteliale indusă de MLCK este, de asemenea, implicată în pancreatită și ateroscleroză (Cheng et al., 2015; Wang et al., 2014; Wang T. et al., 2016). Pancreatita acută severă este asociată cu morbiditate și mortalitate ridicată. Patogenia sa nu este complet înțeleasă (Zerem, 2014), dar expresia MLCK este semnificativ crescută în modelele de pancreatită acută la șobolani (Shi et al., 2014), iar creșterea factorului de necroză tumorală (TNF)-α în pancreatita acută severă s-a demonstrat că mediază reglarea dependentă de MLCK a citoscheletului, ceea ce duce la distrugerea funcției de barieră endotelială (Shi et al., 2014; Yu et al., 2016). Inițierea și dezvoltarea aterosclerozei duce adesea la leziuni vasculare progresive, care sunt însoțite de disfuncție endotelială (Phinikaridou et al., 2015). Implicarea MLCK în istoria naturală a aterosclerozei a fost confirmată prin atenuarea leziunilor vasculare și a aterosclerozei prin ML-7, un inhibitor al MLCK (Cheng et al., 2015).
MLCK în dezvoltarea cancerului
Expresia anormală a MLCK a fost observată în liniile celulare de cancer pancreatic, pulmonar și de prostată (Tohtong et al., 2003; Nagaraj et al., 2010; Chen et al., 2011). Modificările rapide și dinamice ale citoscheletului sunt necesare pentru invazia și metastazarea celulelor canceroase. Fosforilarea dependentă de MLCK a miozinei II din citoschelet crește potențialul metastatic al celulelor tumorale, iar rearanjarea citoscheletului dependentă de MLCK modulează funcțiile de barieră endotelială vasculară asociate cu angiogeneza, care este o etapă critică în dezvoltarea cancerului (Dudek și Garcia, 2001). Pe de altă parte, potențialul metastatic al celulelor canceroase mamare este crescut prin pierderea MLCK (Kim și Helfman, 2016). Modificările în migrația și adeziunea celulară sunt, de asemenea, etape timpurii caracteristice în inflamație, dar există puține rapoarte privind reglarea MLCK a migrației celulelor inflamatorii.
MCLK în IBD
Boala inflamatorie intestinală, inclusiv colita ulcerativă și boala Crohn, se caracterizează prin inflamație gastrointestinală cronică și este asociată cu afectarea semnificativă a pacienților și costuri ridicate de tratament (Rai et al., 2015). Deși patogeneza BII rămâne obscură, există dovezi că disfuncția barierei intestinale este principalul factor determinant (Hindryckx și Laukens, 2012; Pastorelli et al., 2015). Disfuncția joncțiunii strânse duce la deteriorarea barierei intestinale, care permite trecerea diverșilor agenți patogeni (Jin și Blikslager, 2016). Joncțiunile strânse sunt alcătuite din proteine transmembranare, cum ar fi occludinele și claudinele, și proteine membranare periferice, și anume proteinele zonula occludens (Van Itallie și Anderson, 2014). Joncțiunile strânse sunt situate în regiunea apicolaterală a celulelor endoteliale și sunt legate de un inel de actomiozină perijuncțional. Fosforilarea indusă de MLCK a actomiozinei perijuncționale mediază pierderea joncțiunii strânse, care poate declanșa inițierea și dezvoltarea BII. Expresia și activitatea MLCK este crescută în IBD la om și este asociată cu dovezi histologice de activitate a bolii (Blair et al., 2006). O creștere anormală a MLCK a fost, de asemenea, observată în colita experimentală indusă prin administrarea prin gavare de sulfat de dextran sodic sau prin administrarea intracolonică de acid trinitrobenzensulfonic (Su et al., 2013; Xiong et al., 2016).
MLCK Activation in IBD
TNF-α este o citokină proinflamatorie care determină disfuncția barierei de joncțiune strânsă intestinală, care este esențială pentru patogeneza IBD (Saleh et al., 2016). În IBD, semnalizarea mediată de receptorul 2 (R2) al TNF contribuie la creșterea expresiei MLCK epiteliale (Su et al., 2013; Suzuki et al., 2014). Într-un raport recent al lui Al-Sadi et al. (2013), permeabilitatea joncțiunii strânse a monostraturilor de celule Caco-2, într-un model in vitro de epiteliu intestinal, a fost crescută prin activarea TNF-α a căii de semnalizare ERK1/2. Activarea căii ERK1/2 a indus fosforilarea factorului de transcripție Elk-1 care conține domeniul ETS. Elk-1 activat s-a deplasat apoi în nucleu și s-a legat de promotorul MLCK, ducând în final la exprimarea MLCK epitelială. LIGHT (proteină inductibilă asemănătoare limfotoxinei care concurează cu glicoproteina D pentru intrarea virusului herpetic în celulele T) este un membru al familiei de bază a TNF care este implicat în patogeneza IBD umane (Krause et al., 2014), iar în epiteliile cultivate, inhibarea MLCK a atenuat pierderea barierei indusă de LIGHT, ceea ce a sugerat că pierderea barierei epiteliale indusă de LIGHT poate depinde de activarea MLCK (Schwarz et al., 2007).
Creșterea permeabilității joncțiunii strânse prin creșterea expresiei MLCK mediată de IL-1β a fost demonstrată în bolile inflamatorii (Beard et al., 2014). În migrația celulelor stem mezenchimale, s-a demonstrat că IL-1β determină o creștere a expresiei MLCK epiteliale prin activarea căii PKCd/NF-κB; de asemenea, a stimulat activitatea MLCK prin intermediul căii de semnalizare PKCa/MEK/ERK (Lin et al., 2014).
IFN-γ a fost, de asemenea, asociat cu activarea MLCK prin promovarea adeziunii și internalizării bacteriilor comensale de către evantaiul de la marginea periei activat de MLCK epitelială (Wu et al., 2014). Cu toate acestea, ca și în cazul reglării MLCK mediate de LUMINĂ, este necesar un studiu suplimentar al reglării MLCK mediate de INF-γ pentru a determina dacă este directă. Căile de semnalizare asociate cu reglarea MLCK sunt prezentate în figura suplimentară S1.
Căile de semnalizare asociate cu MLCK care pot declanșa IBD
În IBD, disfuncția barierei epiteliale indusă de MLCK este declanșată de două căi de semnalizare. În primul rând, în intestin, epiteliul formează o barieră împotriva agenților patogeni din lumen. Expresia anormală a MLCK în bolile gastrointestinale inflamatorii duce la fosforilarea lanțului ușor de reglare a miozinei II (MLC), la contracția inelului de actomiozină și la creșterea permeabilității intestinale (Yi et al., 2015). Astfel, fosforilarea MLCK-dependentă de MLC este un mecanism esențial care stă la baza disfuncției barierei epiteliale induse de MLCK. Un al doilea mecanism implică upreglarea stimulată de MLCK a claudinei-2 și endocitoza occludinei (Su et al., 2013; Jin și Blikslager, 2016). Expresia crescută a claudinei-2 a fost asociată cu disfuncția barierei epiteliale intestinale (Hu et al., 2015; Krishnan et al., 2015), precum și cu scăderea absorbției, diaree cu flux de scurgere și răspunsuri inflamatorii (Hu et al., 2015). Reglarea descendentă a occludinei în IBD scade permeabilitatea gastrointestinală, ceea ce poate perturba integritatea barierei împotriva unei varietăți de agenți patogeni (Yin et al., 2015).
Rolul patologic potențial al MLCK a mușchiului neted în IBD
MLCK a mușchiului neted (sm) este transcrisă din aceeași genă ca și MLCK epitelială. Ea este implicată în reglarea contracției sm, iar variația conținutului de smMLCK duce la tulburări de motilitate (Chen et al., 2015). Tulburările de motilitate determină în mod secundar o creștere anormală a florei intestinale, care, la rândul său, agravează patogeneza inflamației intestinale (Chen D. et al., 2014; Welch et al., 2014). Este necesar să se studieze în continuare dacă există un efect direct al smMLCK asupra bolilor inflamatorii.
MLCK Inhibitors with Potential Pharmaceutical Use
Myosin light chain kinase are domenii catalitic, inhibitor și de legare a calmodulinei (Chang et al., 2016). Activitatea domeniului catalitic poate fi dezvăluită prin digestie triptică parțială și poate fi blocată de inhibitorii MLCK (Luck și Choh, 2011; Chang et al., 2016). Inhibitorii MLCK acționează prin legare competitivă la sau în apropierea situsului de legare a ATP de pe molecula MLCK (Saitoh et al., 1987; Luck și Choh, 2011). MLCK a fost studiată pe larg în sm, dar este larg distribuită în celulele și țesuturile animale. Prin urmare, determinarea activităților MLCK în alte țesuturi este esențială; inhibitorii MLCK sunt instrumente bune pentru acest lucru. Inhibitorii MLCK au, de asemenea, potențial farmacologic ca vasodilatatoare și agenți antiinflamatori. Unii inhibitori MLCK, originile lor și dovezile efectului farmacologic sunt enumerate în tabelul 2.
TABELUL 2. Inhibitori ai kinazei lanțului ușor al miozinei cu potențială utilizare farmaceutică.
ML-9 și ML-7
ML-9 este un inhibitor clasic al MLCK (IC50 = 3,8 μM), despre care s-a constatat că inhibă atât smMLCK dependentă cât și smMLCK independentă de Ca2+-calmodulină (Saitoh et al., 1987; Shi et al., 2007). Atât ML-9, cât și derivații săi sintetici sunt buni inhibitori selectivi ai smMLCK (Ito et al., 2004). S-a demonstrat că ML-9 reduce presiunea intraoculară în ochii de iepure (Honjo et al., 2002).
Un alt inhibitor al MLCK, ML-7 , este un agent permeabil la membrană (Shi et al., 2007). Atât ML-9, cât și ML-7 sunt derivați de naftalină sulfonamidă (Shi et al., 2007). Inhibarea ML-7 este de peste 30 de ori mai puternică decât cea a ML-9 (IC50 = 300 nM) (Shi et al., 2007). Cu toate acestea, în comparație cu ML-9, inhibarea specifică MLCK a smMLCK și a altor izoforme MLCK poate fi mai puțin puternică (Saitoh et al., 1987). Efectele benefice ale ML-7 au fost demonstrate în multe afecțiuni, inclusiv în leziuni de ischemie/reperfuzie cardiacă (Lin et al., 2012; Zhang et al., 2015), IBD (Cheng et al., 2015) și ateroscleroză (Cheng et al., 2015).
Produs microbian inhibitori ai MLCK
K-252a, un alcaloid microbian purificat din culturi microbiene, este un inhibitor neselectiv al MLCK (Nakanishi et al., 1992), precum și al altor proteine kinaze, inclusiv al proteinei kinazei C și al unor proteine kinaze dependente de nucleotide ciclice (Nakanishi et al., 1992). KT592 este un derivat al K-252a cu o selectivitate crescută. Wortmannina, izolată și purificată din tulpina fungică Talaromyces wortmannin KY12420, este un alt produs microbian inhibitor al MLCK (Nakanishi și colab., 1992), S-a demonstrat că reduce răspunsurile secretorii în celulele medulare suprarenale de șobolan prin inhibarea MLCK (Warashina, 2000) și că are o activitate antifungică, hemoragică și antiinflamatorie care poate să nu fie legată de inhibarea MLCK (Nakanishi și colab., 1992). Efectele farmacologice potențiale ale acestor inhibitori justifică studii suplimentare.
Inhibitori potențiali ai MLCK de origine naturală
După cum se arată în tabelul 2, unii constituenți bioactivi de origine naturală pot fi inhibitori ai MLCK. Într-un sistem in vitro care include miozină purificată și MLCK, quercetina a inhibat fosforilarea miozinei. Inhibiția poate fi blocată de inhibitorul MLCK ML-7, ceea ce indică faptul că quercetina poate fi un inhibitor direct al MLCK (Zhang et al., 2006). Într-un model animal de tulburare a motilității intestinale, administrarea de capsaicină a scăzut semnificativ expresia MLCK, ceea ce implică, de asemenea, MLCK ca țintă pentru inhibarea de către capsaicină (Chen et al., 2015). Inhibarea ca răspuns la acidul salvianolic B poate fi indirectă; este implicată o altă semnalizare. Acidul salvianolic B scade expresia MLCK prin reglarea în sus a microARN1 (Xiong et al., 2016). S-a constatat, de asemenea, că o suprareglementare a microARN-374a, microARN-155, miR-520c-3p și miR-1290 reduce expresia MLCK în diferite țesuturi (Adyshev et al., 2013; Weber et al., 2014). Compușii bioactivi naturali care acționează indirect prin intermediul microARN-urilor reprezintă o cale alternativă de inhibare. Cu toate acestea, sunt necesare experimente farmacologice specifice bolii pentru a confirma efectele potențialilor inhibitori naturali ai MLCK.
Rezumat
Această recenzie rezumă dovezile pentru un rol al MLCK în bolile inflamatorii, în special în IBD. Expresia anormală a MLCK este implicată în diverse evenimente patologice, în principal prin provocarea de modificări ale citoscheletului care perturbă funcția de barieră epitelială. Efectul agenților anti-MLCK în boli inflamatorii specifice depinde de măsura în care este implicată funcția endotelială. Prevenirea efectelor secundare legate de tratament este un aspect esențial, deoarece MLCK este exprimată din abundență în multe țesuturi. Luarea în considerare a două aspecte ale selectivității ajută la anticiparea și prevenirea efectelor secundare ale inhibitorilor MLCK. Primul este inhibarea selectivă a MLCK și a altor proteine kinaze, cum ar fi proteina kinaza C și proteina kinaza dependentă de nucleotide ciclice; celălalt este inhibarea selectivă a diferitelor izoforme MLCK, cum ar fi smMLCK și nmMLCK. Potențialii agenți farmaceutici anti-MLCK oferă o perspectivă nouă în tratamentul bolilor inflamatorii care diferă de terapia antiinflamatorie tradițională.
Contribuții ale autorilor
A conceput și proiectat recenzia: DC. Verificarea referințelor: DC, YX, CW, CW, LW, ZZ și LS. A redactat lucrarea și a revizuit-o critic pentru conținut intelectual important: DC, YX, CW, CW, LW, ZZ și LS. Manuscrisul a fost aprobat de toți autorii.
Declarație privind conflictul de interese
Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.
Recunoștințe
Acest studiu a fost susținut de Fundația Națională de Științe Naturale a Chinei (numărul de granturi 81600440, 81273919) și de Fundația Municipală de Cercetare Medicală din Dalian.
Material Suplimentar
Materialul Suplimentar pentru acest articol poate fi găsit online la:
Supplementary Material
Materialul Suplimentar pentru acest articol poate fi găsit online la: https://www.frontiersin.org/article/10.3389/fphar.2017.00292/full#supplementary-material
FIGURA S1 | Sunt prezentate mecanismele care stau la baza reglării induse de MLCK a funcției de barieră endotelială. Săgețile continue indică interacțiunea directă și săgețile punctate indică interacțiuni indirecte.
Adyshev, D. M., Moldobaeva, N., Mapes, B., Elangovan, V. și Garcia, J. G. (2013). Reglarea microARN a expresiei kinazei lanțului ușor al miozinei nemusculare în endoteliul pulmonar uman. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 49, 58-66. doi: 10.1165/rcmb.2012-0397OC
PubMed Abstract | Ref Full Text | Google Scholar
Al-Sadi, R., Guo, S., Ye, D., și Ma, T. Y. Y. (2013). Modularea TNF-α a barierei de joncțiune strânsă epitelială intestinală este reglată de activarea ERK1/2 a Elk-1. Am. J. Pathol. 183, 1871-1884. doi: 10.1016/j.ajpath.2013.09.001
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
An, C., Bhetwal, B. P., Sanders, K. M., Somlyo, A. V., și Perrino, B. A. (2015). Rolul telokinei în reglarea tensiunii musculare netede a fundului gastric murin. PLoS ONE 10:e0134876. doi: 10.1371/journal.pone.0134876
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Beard, R. J., Haines, R. J., Wu, K. Y., Reynolds, J. J., Davis, S. M., Elliott, J. E., et al. (2014). Mlck non-muscular este necesar pentru reducerea dependentă de β-catenină și FoxO1 a Cldn5 în disfuncția de barieră mediată de IL-1β în celulele endoteliale cerebrale. J. Cell Sci. 127, 1840-1853. doi: 10.1242/jcs.144550
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Blair, S. A., Kane, S. V., Clayburgh, D. R. și Turner, J. R. (2006). Expresia și activitatea kinazei lanțului ușor al miozinei epiteliale sunt suprareglementate în boala inflamatorie intestinală. Lab. Invest. 86, 191-201. doi: 10.1038/labinvest.3700373
PubMed Abstract | Full CrossRef Text | Google Scholar
Chang, A. N., Huang, J., Battiprolu, P. K., Hill, J. A., Kamm, K. E., și Stull, J. T. (2013). Efectele neuregulinei asupra inimilor cardiace afectate de gena kinazei lanțului ușor al miozinei cardiace. PLoS ONE 8:e66720. doi: 10.1371/journal.pone.0066720
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Chang, A. N., Mahajan, P., Knapp, S., Barton, H., Sweeney, H. L., Kamm, K. E., et al. (2016). Lanțul ușor al miozinei cardiace este fosforilat de activitățile kinazei dependente și independente de Ca2+/calmodulină. Proc. Natl. acad. Sci. U.S.A. 113, E3824-E3833. doi: 10.1073/pnas.1600633113
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Chen, C., Tao, T., Wen, C., He, W. Q. Q., Qiao, Y. N., Gao, Y. Q., et al. (2014). Myosin light chain kinase (MLCK) reglează migrația celulară într-un mecanism independent de fosforilarea lanțului ușor de reglare a miozinei. J. Biol. Chem. 289, 28478-28488. doi: 10.1074/jbc.M114.567446
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Chen, D., Xiong, Y., Lin, Y., Tang, Z., Wang, J., Wang, L., et al. (2015). Capsaicina ameliorează motilitatea intestinală anormală prin reglarea neuronilor motori enterici și a activității MLCK: relevanță pentru tulburările de motilitate intestinală. Mol. Nutr. Food Res. 59, 1482-1490. doi: 10.1002/mnfr.201500039
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Chen, D., Yuan, L., și Xiong, Y. (2014). MLCK epitelială și MLCK musculară netedă pot juca roluri diferite în dezvoltarea bolii inflamatorii intestinale. Dig. Dis. Sci. 59, 1068-1069. doi: 10.1007/s10620-014-3101-y
PubMed Abstract | Full CrossRef Text | Google Scholar
Chen, M., Zhang, W., Lu, X., Hoggatt, A. M., Gunst, S. J., Kassab, G. S., et al. (2013). Reglarea expresiei kinazei lanțului ușor al miozinei musculare netede 130-kDa de către un element intronic CArG. J. Biol. Chem. 288, 34647-34657. doi: 10.1074/jbc.M113.510362
PubMed Abstract | Ref Full Text | Google Scholar
Chen, Q. Y., Xu, L. Q., Jiao, D. M., Yao, Q. H., Wang, Y. Y. Y., Hu, H. Z., et al. (2011). Reducerea la tăcere a Rac1 modifică migrația celulelor canceroase pulmonare, invazia și rearanjamentele citoscheletului de actină și sporește chimiosensibilitatea la medicamentele antitumorale. Int. J. Mol. Med. 28, 769-776. doi: 10.3892/ijmm.2011.775
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Chen, Z., Liu, S., Xia, Y., și Wu, K. (2016). MiR-31 reglează calea kinazei asociate cu Rho – lanțul ușor al miozinei (ROCK-MLC) și inhibă invazia cancerului gastric: rolurile lui RhoA. Med. Sci. Monit. 22, 4679-4691. doi: 10.12659/MSM.898399
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Cheng, X., Wang, X., Wan, Y., Zhou, Q., Zhu, H., și Wang, Y. (2015). Inhibitorul ML7 al kinazei lanțului ușor de miozină îmbunătățește disfuncția endotelială vasculară prin reglarea joncțiunii strânse într-un model de ateroscleroză la iepure. Mol. Med. Rep. 12, 4109-4116. doi: 10.3892/mmr.2015.3973
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Cho, Y. E., Ahn, D. S., Morgan, K. G., și Lee, Y. H. (2011). Contractilitatea sporită și fosforilarea miozinei induse de activitatea MLCK independentă de Ca2+ la șobolanii hipertensivi. Cardiovasc. Res. 91, 162-170. doi: 10.1093/cvr/cvr043
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Droylefaix, M. T., Bueno, L., Caron, P., Belot, E., și Roche, O. (2013). Inflamația oculară și alterarea permeabilității corneei prin clorura de benzalconiu la șobolani: un efect protector al unui inhibitor al kinazei lanțului ușor de miozină. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 54, 2705-2710. doi: 10.1167/iovs.12-10193
PubMed Abstract | Full CrossRef Text | Google Scholar
Du, L., Kim, J. J., J., Shen, J., și Dai, N. (2016). Crosstalk între inflamație și căile de semnalizare ROCK / MLCK în tulburările gastrointestinale cu hiperpermeabilitate intestinală. Gastroenterol. Res. Pract. 2016:7374197. doi: 10.1155/2016/7374197
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Dudek, S. M., și Garcia, J. G. N. (2001). Reglarea citoscheletală a permeabilității vasculare pulmonare. J. Appl. Physiol. 91, 1487-1500.
Google Scholar
Herring, B. P., Elmounayri, O., Gallagher, P. J. J., Yin, F., și Zhou, J. (2006). Reglarea expresiei kinazei lanțului ușor de miozină și a telokinei în țesuturile musculare netede. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 291, C817-C827. doi: 10.1152/ajpcell.00198.2006
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Hindryckx, P., și Laukens, D. (2012). „Intestinal barrier dysfunction: the primary driver of IBD?”, în Inflammatory Bowel Disease Advances in Pathogenesis & Management, (Rijeka: In-Tech), 23-40.
Google Scholar
Honjo, M., Inatani, M., Kido, N., Sawamura, T., Yue, B. Y. J. T., Honda, Y., et al. (2002). Un inhibitor al kinazei lanțului ușor de miozină, ML-9, reduce presiunea intraoculară în ochii de iepure. Exp. Eye Res. 75, 135-142. doi: 10.1006/exer.2002.2009
PubMed Abstract | Full CrossRef Text | Google Scholar
Hu, C. A. A. A., Hou, Y., Yi, D., Qiu, Y., Wu, G., Kong, X., et al. (2015). Autofagia și proteinele de joncțiune strânsă în intestin și în bolile intestinale. Anim. Nutr. 1, 123-127. doi: 10.1016/j.aninu.2015.08.014
CrossRef Full Text | Google Scholar
Huang, Y., Luo, X., Li, X., Song, X., Wei, L., Li, Z., et al. (2015). Wogonin inhibă permeabilitatea vasculară indusă de LPS prin suprimarea căii MLCK / MLC. Vasc. Pharmacol. 72, 43-52. doi: 10.1016/j.vph.2015.04.012
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Ito, S., Kume, H., Honjo, H., Kodama, I., Katoh, H., Hayashi, H., et al. (2004). ML-9, un inhibitor al kinazei lanțului ușor de miozină, reduce concentrația intracelulară de Ca2+ în traheea porcului de Guineea. Eur. J. Pharmacol. 486, 325-333. doi: 10.1016/j.ejphar.2004.01.013
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Jin, Y., and Blikslager, A. T. (2016). Myosin light chain kinase mediază disfuncția barierei intestinale prin endocitoza occludinei în timpul leziunilor de anoxie / reoxigenare. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 311, C996-C1004. doi: 10.1152/ajpcell.00113.2016
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Jin, Y., Hou, L., și Dixon, S. A. (2002). MLCK-urile de 220 și 130-kDa au distribuții tisulare și modele de localizare intracelulară distincte. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 282, C451-C460.
PubMed Abstract | Google Scholar
Kaneko, K., Satoh, K., Masamune, A., Satoh, A., și Shimosegawa, T. (2002). Inhibitorii kinazei lanțului ușor de miozină pot bloca invazia și aderența liniilor celulare de cancer pancreatic uman. Pancreas 24, 34-41. doi: 10.1097/00006676-200201000-00005
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Kim, D. Y., și Helfman, D. M. (2016). Pierderea MLCK duce la întreruperea adeziunii celulă-celulă și a comportamentului invaziv al celulelor epiteliale mamare prin intermediul expresiei crescute a EGFR și a semnalizării ERK / JNK. Oncogene 43, 50-57. doi: 10.1038/onc.2015.508
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Krause, P., Zahner, S. P., Kim, G., Shaikh, R. B., Steinberg, M. W., și Kronenberg, M. (2014). Membrul familiei factorului de necroză tumorală TNFSF14 (LIGHT) este necesar pentru rezolvarea inflamației intestinale la șoareci. Gastroenterology 146, 1752-1762. doi: 10.1053/j.gastro.2014.02.010
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Krishnan, M., Sayoc, A., și Mccole, D. (2015). Deficiența genei PTPN2 duce la creșterea permeabilității epiteliale și promovează expresia Claudin-2 dependentă de STAT-1. FASEB J. 29(Suppl. 1), 998.
Google Scholar
Lin, C. Y., Zu, C. H., Yang, C. C. C., Tsai, P. J., Shyu, J. F., Chen, C. P., et al. (2014). Migrația celulelor stem mezenchimale indusă de IL-1β implică activarea MLCK prin intermediul semnalizării PKC. Cell Transplant. 24, 2011-2028. doi: 10.3727/096368914X685258
PubMed Abstract | Full CrossRef Text | Google Scholar
Lin, H. B., Cadete, V. J. J. J., Sawicka, J., Wozniak, M. și Sawicki, G. (2012). Efectul inhibitorului ML-7 al kinazei lanțului ușor de miozină asupra proteomului inimilor supuse la leziuni de ischemie-reperfuzie. J. Proteomics 75, 5386-5395. doi: 10.1016/j.jprot.2012.06.016
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Luck, S., and Choh, V. (2011). Efectele unui inhibitor al kinazei lanțului ușor de miozină asupra opticii și acomodării cristalinului aviar. Mol Vis. 17, 2759-2764.
PubMed Abstract | Google Scholar
Mao, S. Z., Ye, X., Liu, G., Song, D., și Liu, S. F. (2015). Celulele endoteliale rezidente și celulele progenitoare endoteliale restabilesc funcția de barieră endotelială după leziuni pulmonare inflamatorii. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 35, 1635-1644. doi: 10.1161/ATVBAHA.115.305519
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Minamiya, Y., Nakagawa, T., Saito, H., Matsuzaki, I., Taguchi, K., Ito, M., et al. (2005). Expresia crescută a ARNm al kinazei lanțului ușor de miozină este legată de metastaze în cancerul pulmonar fără celule mici. Tumor Biol. 26, 153-157. doi: 10.1159/000086487
PubMed Abstract | Full CrossRef Text | Google Scholar
Mirzapoiazova, T., Moitra, J., Sammani, S., Mambetsariev, B., Chiang, E. T., Evenovski, C., et al. (2009). Rolul critic al MLCK non-musculare în leziunile pulmonare induse de ventilator (VILI). J. Investig. Med. 179, 529-530. doi: 10.1164/ajrccm-conference.2009.179.1_meetingabstracts.a3822
CrossRef Full Text | Google Scholar
Nagaraj, N. S., Smith, J. J., Revetta, F., Washington, M. K., și Merchant, N. B. (2010). Inhibarea direcționată a semnalizării kinazei Src atenuează tumorigeneza pancreatică. Mol. Cancer Ther. 9, 2322-2332. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-09-1212
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Nakanishi, S., Kakita, S., Takahashi, I., Kawahara, K., Tsukuda, E., Sano, T., et al. (1992). Wortmannin, un produs microbian inhibitor al kinazei lanțului ușor de miozină. J. Biol. Chem. 267, 2157-2163.
Google Scholar
Pastorelli, L., Dozio, E., Pisani, L. F., Boscoloanzoletti, M., Vianello, E., Munizio, N., et al. (2015). Starea procoagulatorie în bolile inflamatorii intestinale este promovată de afectarea funcției de barieră intestinală. Gastroenterol. Res. Pract. 2015:189341. doi: 10.1155/2015/189341
PubMed Abstract | Real Cross Full Text | Google Scholar
Phinikaridou, A., Andia, M. E., Plaza, B. L., Saha, P., Smith, A., și Botnar, R. (2015). Creșterea permeabilității vasculare este un marker surogat al instabilității plăcii aterosclerotice. J. Cardiovasc. Magn. Reson. 17(Suppl. 1):Q111. doi: 10.1186/1532-429x-17-s1-q111
CrossRef Full Text | Google Scholar
Prayitnaningsih, S., Sujuti, H., Effendi, M., Abdullah, A., Anandita, N. W., Yohana, F., et al. (2016). Neuropatia optică glaucomatoasă neuropată indusă de hipertensiunea arterială sistemică prin activarea căii de semnalizare a endotelinei-1 în artera centrală a retinei la șobolani. Int. J. Ophthalmol. 9, 1568-1577.
PubMed Abstract | Google Scholar
Rai, T., Wu, X., și Shen, B. (2015). Frecvența și factorii de risc ai nivelurilor scăzute de imunoglobulină la pacienții cu boală inflamatorie intestinală. Gastroenterol. Rep. 3, 115-121. doi: 10.1093/gastro/gou082
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Saitoh, M., Ishikawa, T., Matsushima, S., Naka, M., și Hidaka, H. (1987). Inhibarea selectivă a activității catalitice a kinazei lanțului ușor de miozină a mușchilor netezi. J. Biol. Chem. 262, 7796-7801.
Google Scholar
Saleh, A. M. E., Al-Robayan, A. A. A., Mubarak, A. O. M. M., Misbahul, A., și Al-Asmari, A. K. (2016). Asocierea polimorfismelor genei factorului de necroză tumorală-α și -β în boala inflamatorie intestinală. J. Inflamm. Res. 9, 133-140. doi: 10.2147/JIR.S101225
PubMed Abstract | CrossRefef Full Text | Google Scholar
Schwarz, B. T., Wang, F., Shen, L., Clayburgh, D. R., Su, L., Wang, Y., et al. (2007). LIGHT semnalează direct către epiteliile intestinale pentru a provoca disfuncții ale barierei prin mecanisme citoscheletice și endocitare. Gastroenterology 132, 2383-2394. doi: 10.1053/j.gastro.2007.02.052
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Shen, M. R., Furla, P., Chou, C. Y. Y., și Ellory, J. C. (2002). Myosin light chain kinase modulează intrarea Ca2+ indusă de hipotonicitate și activitatea canalului Cl- în celulele canceroase cervicale umane. Eur. J. Physiol. 444, 276-285. doi: 10.1007/s00424-002-0811-3
PubMed Abstract | Cross Full Text | Google Scholar
Shi, H. R., Tang, G. D., Qin, M. B., și He, J. P. (2014). Expresia MLCK în pancreatita acută severă la șobolani. World Chin. J. Digestol. 22, 3904-3910. doi: 10.1016/j.kjms.2016.07.008
PubMed Abstract | Full Cross Full Text | Google Scholar
Shi, J., Takahashi, S., Jin, X. H., Li, Y. Q., Ito, Y., Mori, Y., et al. (2007). Inhibarea independentă de kinaza lanțului ușor de miozină de către ML-9 a canalelor TRPC6 murine exprimate în celulele HEK293. Br. J. Pharmacol. 152, 122-131. doi: 10.1038/sj.bjp.0707368
PubMed Abstract | Full CrossRef Text | Google Scholar
Spans, L., Helsen, C., Clinckemalie, L., Broeck, T. V. D., Prekovic, S., Joniau, S., et al. (2014). Analize genomice și transcriptomice comparative ale liniilor celulare de cancer de prostată LNCaP și C4-2B. PLoS ONE 9:e90002. doi: 10.1371/journal.pone.0090002
PubMed Abstract | Refef Full Text | Google Scholar
Su, L., Nalle, S., Shen, L., Turner, E., Singh, G., Breskin, L., et al. (2013). TNFR2 activează dereglarea joncțiunii strânse dependentă de MLCK pentru a provoca pierderea barierei mediată de apoptoză și colita experimentală. Gastroenterology 145, 407-415. doi: 10.1053/j.gastro.2013.04.011
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Suzuki, M., Nagaishi, T., Yamazaki, M., Onizawa, M., Watabe, T., Sakamaki, Y., et al. (2014). Expresia kinazei lanțului ușor de miozină indusă prin intermediul semnalizării receptorului 2 al factorului de necroză tumorală în celulele epiteliale reglează dezvoltarea carcinogenezei asociate colitei. PLoS ONE 9:e88369. doi: 10.1371/journal.pone.0088369
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Tang, Z. Y., Liu, Z. N., Fu, L., Chen, D. P., Ai, Q. D., și Lin, Y. (2010). Efectul litiului asupra contracției mușchilor netezi și a fosforilării lanțului ușor al miozinei de către MLCK. Physiol. Res. 59, 919-926.
PubMed Abstract | Google Scholar
Tohtong, R., Phattarasakul, K., Jiraviriyakul, A., și Sutthiphongchai, T. (2003). Dependența invaziei celulelor canceroase metastatice de invazia celulelor canceroase metastatice de fosforilarea catenei ușoare de reglementare a miozinei catalizată de MLCK. Prostate Cancer Prostatic Dis. 6, 212-216. doi: 10.1038/sj.pcan.4500663
PubMed Abstract | Full Text | Google Scholar
Van Itallie, C. M., și Anderson, J. M. (2014). Arhitectura joncțiunilor strânse și principiile de compoziție moleculară. Semin. Cell Dev. Biol. 36, 157-165. doi: 10.1016/j.semcdb.2014.08.011
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Wang, L., Zuo, L., Hu, J., Shao, H., Lei, C., Qi, W., et al. (2016). Fenotipuri duale LQT1 și HCM asociate cu mutații heterozigote tetrade în genele KCNQ1, MYH7, MYLK2 și TMEM70 într-o familie chineză din trei generații. Europace 18, 602-609. doi: 10.1093/europace/euv043
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Wang, T., Mathew, B., Wu, X., Shimizu, Y., Rizzo, A. N., Dudek, S. M., et al. (2016). Activitatea kinazei lanțului ușor al miozinei nemusculare modulează leziunile pulmonare induse de radiații. Pulm. Circ. 6, 234-239. doi: 10.1086/686491
PubMed Abstract | Full Text | Google Scholar
Wang, T., Moreno-Vinasco, L., Ma, S. F., Zhou, T., Shimizu, Y., Sammani, S., et al. (2014). Nonmuscle myosin light chain kinase reglează inflamația astmatică murină. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 50, 1129-1135. doi: 10.1165/rcmb.2013-0434OC
PubMed Abstract | Refef Full Text | Google Scholar
Wang, T., Zhou, T., Saadat, L., și Garcia, J. G. (2015). O variantă MYLK reglează inflamația astmatică prin modificări în structura secundară a ARNm. Eur. J. Hum. Genet. 23, 874-876. doi: 10.1038/ejhg.2014.201
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Warashina, A. (2000). Mecanismul de inhibare a răspunsurilor secretorii induse de wortmannină în celulele medulare suprarenale de șobolan. Life Sci. 67, 2587-2593. doi: 10.1016/S0024-3205(00)00842-0
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Weber, M., Kim, S., Patterson, N., Rooney, K., și Searles, C. D. (2014). MiRNA-155 vizează kinaza lanțului ușor de miozină și modulează organizarea citoscheletului de actină în celulele endoteliale. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 306, 1192-1203. doi: 10.1152/ajpheart.00521.2013
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Welch, M. G., Margolis, K. G., Li, Z., și Gershon, M. D. (2014). Oxitocina reglează motilitatea gastrointestinală, inflamația, permeabilitatea macromoleculară și întreținerea mucoasei la șoareci. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 307, 848-862. doi: 10.1152/ajpgi.00176.2014
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Wu, L. L., Peng, W. H., Kuo, W. T., Huang, C. Y., Ni, Y. H., Lu, K. S., et al. (2014). Endocitoza bacteriană comensală în celulele epiteliale este dependentă de fanarea frontierei perii cu lanț ușor de miozină activată de interferon-γ. Am. J. Pathol. 184, 2260-2274. doi: 10.1016/j.ajpath.2014.05.003
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Wu, Y. H., Zhang, X., și Wang, D. H. (2011). Rolul dimetilargininei asimetrice în leziunile pulmonare acute induse de leziuni de ischemie cerebrală / reperfuzie la șobolani. J. South. Med. Univ. 31, 1289-1294.
PubMed Abstract | Google Scholar
Xiong, Y., Wang, J., Chu, H., Chen, D., și Guo, H. (2016). Acidul salvianolic B a restabilit funcția de barieră afectată prin reglarea în jos a MLCK prin microARN-1 în modelul de colită de șobolan. Front. Pharmacol. 7:320. doi: 10.3389/fphar.2016.00134
PubMed Abstract | Text integral | Google Scholar
Xiong, Y. J., Chen, D. P., Lv, B. C., Liu, F. F., Wang, L., și Lin, Y. (2013). Caracteristicile efectelor inhibitoare induse de genistin asupra motilității intestinale. Arch. Pharm. Res. 36, 345-352. doi: 10.1007/s12272-013-0053-2
PubMed Abstract | Full CrossRef Text | Google Scholar
Xu, C., Wu, X., Hack, B. K., Bao, L. și Cunningham, P. N. (2015). TNF provoacă modificări ale permeabilității și morfologiei endoteliale glomerulare prin intermediul unui mecanism dependent de Rho și de kinaza lanțului ușor de miozină. Physiol. Rep. 3:e12636. doi: 10.14814/phy2.12636
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Yi, Z., Fan, H., Liu, X., Tang, Q., Zuo, D., și Yang, J. (2015). Adrenomedullina îmbunătățește funcția de barieră epitelială intestinală prin reglarea în jos a fosforilării lanțului ușor de miozină la șobolanii cu colită ulcerativă. Mol. Med. Rep. 12, 3615-3620. doi: 10.3892/mmr.2015.3887
PubMed Abstract | Full CrossRef Text | Google Scholar
Yi, Z. F., Fan, H., și Yang, J. (2014). Rolul kinazei lanțului ușor de miozină în boala inflamatorie intestinală. World Chin. J. Digestol. 22, 5467-5472. doi: 10.11569/wcjd.v22.i35.5467
CrossRef Full Text | Google Scholar
Yin, J., Wu, M., Duan, J., Liu, G., Cui, Z., Zheng, J., et al. (2015). Ditiocarbamatul de pirrolidină inhibă activarea NF-KappaB și crește expresia lui Gpx1, Gpx4, occludin și ZO-1 în colita indusă de DSS. Appl. biochimie. Biotechnol. 177, 1716-1728. doi: 10.1007/s12010-015-1848-z
PubMed Abstract | Refef Full Text | Google Scholar
Yu, Q. H., Guo, J. F., Chen, Y., Guo, X. R., Du, Y. Q. și Li, Z. S. (2016). Pretratamentul cu captopril protejează plămânul împotriva leziunilor severe induse de pancreatita acută prin inhibarea producției de angiotensină II și suprimarea căii Rho / ROCK. Kaohsiung J. Med. Sci. 32, 439-445. doi: 10.1016/j.kjms.2016.07.008
PubMed Abstract | Cross Full Text | Google Scholar
Zerem, E. (2014). Tratamentul pancreatitei acute severe și al complicațiilor sale. World J. Gastroenterol. 20, 13879-13892. doi: 10.3748/wjg.v20.i38.13879
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Zhang, H. L., Tang, Z. Y., Yang, J. X., Zhang, Y., Li, Y. și Lin, Y. (2006). Reglementarea bidirecțională a emodinului și a quercetinei asupra miozinei mușchilor netezi din pipotă. FEBS Lett. 580, 469-473. doi: 10.1016/j.febslet.2005.12.041
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Zhang, Y. S., Liu, B., Luo, X. J., Li, T. B., Zhang, J. J., Peng, J. J. J., et al. (2015). Lanțul ușor al miozinei cardiace nucleare 2 modulează expresia NADPH oxidazei 2 în miocard: o funcție nouă dincolo de contracția musculară. Archiv Für Kreislaufforschung 110:494. doi: 10.1007/s00395-015-0494-5
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Zhou, T., Wang, T., și Garcia, J. G. (2014). Genele influențate de izoforma non-musculară a kinazei lanțului ușor de miozină au un impact asupra prognosticului cancerului uman. PLoS ONE 9:e94325. doi: 10.1371/journal.pone.0094325
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Zhou, T., Wang, T., and Garcia, J. G. (2015). O semnătură genetică dependentă de kinaza lanțului ușor al miozinei nemusculare în celulele mononucleare din sângele periferic este legată de severitatea astmului uman și de starea de exacerbare. Pulmonary Circulation 5, 335-338. doi: 10.1086/680357
PubMed Abstract | Full Text | Google Scholar
Zhu, H. Q., Wang, X. B., Han, J. X., Hu, Z. P., Wang, Y., Zhou, Q., et al. (2013). Inhibitorul de kinază a lanțului ușor de miozină atenuează ateroscleroza și permeabilitatea prin reducerea joncțiunii strânse endoteliale la iepuri. Int. J. Cardiol. 168, 5042-5043. doi: 10.1016/j.ijcard.2013.07.219
PubMed Abstract | Text integral | Google Scholar
.