Rolul RVLM în reglarea tensiunii arteriale
Din studiile clasice asupra animalelor decerebrate, se știe de mult timp că pentru controlul tensiunii arteriale este nevoie de un trunchi cerebral intact, în special de medulla oblongata; secțiunea măduvei spinării imediat sub măduvă duce la o scădere precipitată a tensiunii arteriale, în timp ce secțiunea trunchiului cerebral de la joncțiunea pontomedulară nu o face. Menținerea tensiunii arteriale într-un interval relativ îngust depinde de integritatea unui arc reflex simplu, baroreflexul. Baroreceptorii – mecanoreceptori localizați în sinusul carotidian și în bolta aortică, care sunt sensibili la distensia radială a peretelui arterial și, prin urmare, la presiunea intraluminală – detectează fluctuațiile pulsatile ale tensiunii arteriale și, prin intermediul nervilor glosofaringian și vag, trimit proiecții sinaptice excitatoare către nucleul senzorial visceral primar, nucleul tractului solitar (NTS). Neuronii de ordinul doi din NTS trimit apoi proiecții excitatorii către neuronii din măduva ventrolaterală caudală (CVLM), care exercită un control inhibitor tonic asupra măduvei ventrolaterale rostrale (RVLM) (Dampney et al., 2003a, b; Guyenet, 2006). Este binecunoscut faptul că RVLM joacă un rol critic în menținerea nivelurilor absolute ale tensiunii arteriale, precum și faptul că este esențială pentru controlul bătăilor tensiunii arteriale de la o bătaie la alta: aproape toți neuronii vasoconstrictori simpatici își au originea în RVLM, iar leziunile electrolitice ale RVLM au ca rezultat scăderea precipitată a tensiunii arteriale (Kumada et al., 1979; Dampney și Moon, 1980). Cu toate acestea, există dovezi care sugerează că acest punct de vedere conform căruia RVLM este esențial pentru menținerea tensiunii arteriale este incorect. Recent, Wenker și colab. (2017) au arătat că inhibarea indusă de laser a neuronilor RVLM care exprimă arhaerhodopsină nu a reușit să scadă semnificativ tensiunea arterială la șobolani conștienți. Cu toate acestea, autorii recunosc faptul că puțin peste 50% dintre neuroni au exprimat archaerhodopsina, astfel încât este posibil ca inhibiția inadecvată să fi fost produsă în timpul stimulării cu laser.
Dat fiind faptul că RVLM este nucleul primar (deși nu exclusiv) de ieșire pentru unitatea vasoconstrictoare simpatică pentru paturile vasculare musculare, splanchnice și renale (Dampney și McAllen, 1988; McAllen și colab, 1995) și, prin urmare, joacă un rol important în reglarea continuă a rezistenței periferice totale și a tensiunii arteriale, măsurarea activității nervilor vasoconstrictori simpatici la periferie poate fi utilizată pentru a deduce starea de activitate a RVLM, precum și a altor nuclee cu neuroni cu proiecție spinală – cum ar fi nucleul paraventricular al hipotalamusului (PVN), care trimite proiecții directe către măduva spinării, precum și către RVLM (Shafton et al., 1998; Pyner și Coote, 2000). Cu toate acestea, având în vedere că neuronii PVN cu proiecție spinală nu răspund la aportul baroreceptorilor la iepurele conștient (Dampney et al, 2003b), este probabil ca acest nucleu să contribuie puțin la impulsul vasoconstrictor în repaus către paturile vasculare implicate în reglarea rezistenței periferice totale, cum ar fi cele din mușchiul scheletic.
Fluxul simpatic către patul vascular muscular poate fi înregistrat direct la om prin intermediul unui microelectrod de tungsten inserat percutanat într-un nerv periferic accesibil, o tehnică invazivă cunoscută sub numele de microneurografie. Activitatea nervoasă simpatică musculară (MSNA) apare sub formă de explozii spontane care prezintă un puternic cuplaj temporal cu bătăile inimii; exploziile apar în intervalele dintre bătăile inimii, intervalele cardiace mai lungi fiind asociate cu presiuni diastolice mai scăzute și cu o incidență și o amplitudine mai mare a exploziilor de MSNA (Macefield, 2013). Deși nu există nicio asociere între MSNA în repaus și tensiunea arterială la oamenii normotensivi (Joyner et al., 2010), este bine stabilit faptul că MSNA ridicat contribuie la dezvoltarea hipertensiunii neurogenice (Wallin et al., 1973; Grassi et al., 1998; Schlaich et al, 2004).
Identificarea funcțională a RVLM uman folosind fMRI cuplată cu MSNA
Cu aproape 10 ani în urmă am publicat prima noastră lucrare (Macefield și Henderson, 2010) privind imagistica prin rezonanță magnetică funcțională (fMRI) cuplată cu MSNA, în care am combinat înregistrările directe ale MSNA cu fMRI a trunchiului cerebral. Abordarea noastră, în care fluctuațiile în incidența și amplitudinea exploziilor spontane de MSNA înregistrate la periferie sunt utilizate pentru a identifica fluctuațiile covariabile în intensitatea semnalului BOLD (dependent de nivelul de oxigen din sânge), a fost utilizată pentru a identifica nucleele individuale din trunchiul cerebral responsabile de generarea semnalului. Cu alte cuvinte, înregistrarea semnalului de ieșire în același timp cu imagistica creierului ne-a permis să identificăm sursa centrală a semnalului de ieșire. Având în vedere dificultățile tehnice ale înregistrării semnalelor nervoase mici într-un câmp magnetic mare (3 Tesla, iar noi facem acum acest lucru la 7T), acest lucru nu a mai fost încercat până acum. Detaliile metodologiei noastre pot fi găsite în altă parte (Macefield și Henderson, 2010, 2016, 2019), dar scurte explozii spontane de MSNA au fost înregistrate prin intermediul unui microelectrod de tungsten inserat percutanat într-un fascicul muscular al nervului peroneu comun drept la participanții aflați în decubit dorsal, iar activitatea neuronală a fost amplificată, filtrată (2 × 104, 0.3-5,0 kHz; NeuroAmpEx, ADInstruments, Sydney, NSW, Australia) și eșantionată pe calculator la 10 kHz (software PowerLab 16S și LabChart 7, ADInstruments). Capul a fost inclus într-o bobină de cap SENSE cu 32 de canale și a fost realizat un protocol de eșantionare cu ecou gradient-gradient dispersat: 200 de volume (TR = 8 s, TE = 4 s, unghi de flip = 90°, dimensiunea voxelului brut = 1,5 × 1,5 × 2,75 mm) au fost achiziționate pe parcursul a 27 de minute, fiecare volum cuprinzând 46 de felii axiale colectate în direcția caudală spre rostrală și extinzându-se de la partea superioară a măduvei spinării cervicale până la vertex. Fiecare perioadă TR de 8 s a fost compusă dintr-o fază inițială de 4 s „ON” în timpul căreia a fost colectat întregul volum fMRI, urmată de o fază „OFF” de 4 s fără scanare, în care au fost măsurate rafale de MSNA în fiecare dintre cele patru epoci de 1 s. Intensitatea semnalului BOLD (SPM12, p necorectat p < 0,001) a fost măsurată în fiecare dintre cele patru epoci de 1 s în perioada ulterioară de 4 s pentru a ține cont de ∼1 s necesar pentru sosirea volei simpatice la locul de înregistrare periferică (Fagius și Wallin, 1980) și de întârzierea hemodinamică de ∼5 s între activitatea neuronală și generarea semnalului BOLD (Logothetis et al., 2001). Este important de menționat faptul că nu folosim o abordare de tip regiune de interes: mai degrabă, zonele creierului sunt identificate ca fiind implicate în reglarea MSNA deoarece fluctuațiile spontane ale intensității semnalului BOLD au coabitat cu fluctuațiile spontane ale amplitudinii de explozie a semnalului MSNA. Cu alte cuvinte, aceste zone „au ieșit în evidență” din cauza cuplării lor temporale cu rafalele de MSNA.
Figura 1A arată o creștere bilaterală a intensității semnalului BOLD în măduva spinării în timpul a trei seturi de rețineri maxime ale respirației inspiratorii – o manevră care provoacă o creștere susținută a MSNA – la 15 participanți (Macefield et al., 2006). Credem că aceste clustere reprezintă omologul uman al RVLM: RVLM uman nu este localizat în partea ventrolaterală a măduvei, unde a fost identificat pentru prima dată la iepure, ci în aspectul dorsolateral al măduvei (Figura 1B). Acest lucru se datorează faptului că RVLM uman, identificat ca atare datorită densității sale ridicate de receptori de angiotensină II de tip IA (AT1AR), este deplasat de măslinele inferioare mari la om (Allen et al., 1998). În Figura 1C prezentăm pentru un participant creșteri bilaterale ale intensității semnalului BOLD cuplat cu MSNA în aceste aceleași zone: se poate observa că semnalul BOLD și semnalul MSNA covariază în timp, prezentat pentru un eșantion de 30 s pentru același participant în Figura 1D.
Figura 1. (A) Secțiune axială a măduvei rostrale care arată creșteri bilaterale ale intensității semnalului BOLD în măduva dorsolaterală – regiunea măduvei rostrale ventrolaterale umane (RVLM) – în timpul creșterilor susținute ale MSNA în timpul unui set de trei rețineri respiratorii inspiratorii maxime la 15 participanți. (B) Identificarea histochimică a RVLM uman pe baza densității ridicate de legare a receptorilor de Angiotensină II (date reproduse cu permisiunea lui Allen et al., 1998). (C) Creșteri bilaterale ale intensității semnalului BOLD cuplat cu MSNA în regiunea RVLM. (D) Covariația în MSNA total, prezentată ca amplitudine totală a MSNA măsurată în fiecare epocă de 1 s, și intensitatea semnalului BOLD în epocele corespunzătoare de 1 s, măsurate pe parcursul a 30 s în regiunea indicată în panoul (C) pentru același participant; o secțiune extinsă este prezentată în dreapta. Reproducere, cu permisiune, din Macefield și Henderson (2019).
Figura 2 prezintă date medii de la opt participanți. Intensitatea semnalului cuplat cu MSNA a fost ridicată în RVLM, dar scăzută în regiunile corespunzătoare NTS și CVLM. Acest lucru are sens, având în vedere că exploziile spontane de MSNA apar numai atunci când presiunea arterială diastolică este scăzută și, prin urmare, intrarea excitatorie în NTS de la baroreceptorii arteriali este, de asemenea, scăzută. Și, deoarece NTS trimite o proiecție excitatorie către CVLM, intensitatea semnalului BOLD în acest nucleu este, de asemenea, scăzută. Opusul se întâmplă atunci când rafalele de MSNA sunt absente atunci când presiunea diastolică este ridicată. Ca atare, aceste constatări demonstrează existența la oameni a circuitului baroreflex serial NTS-CVLM-RVLM baroreflex identificat la animalele experimentale menționate mai sus (Macefield și Henderson, 2010). Se poate observa, de asemenea, că există un situs medular caudal unilateral (stânga) în care intensitatea semnalului BOLD este ridicată atunci când apar explozii de MSNA: sugerăm că acest cluster corespunde zonei presoarei caudale (CPA), o zonă despre care se știe că trimite proiecții excitatorii către RVLM (Dampney et al., 2003a, b).
Figura 2. Creșteri semnificative (scara de culori calde) și scăderi (scara de culori reci) în intensitatea semnalului de imagistică prin rezonanță magnetică funcțională (fMRI) în cadrul trunchiului cerebral corelat cu activitatea nervoasă simpatică musculară spontană (MSNA; activitate totală de explozie) în stare de repaus; date din șapte experimente. (A) Modificările semnificative sunt suprapuse pe felii sagitale și axiale ale unui șablon de trunchi cerebral ponderat T1, cu locațiile feliilor în spațiul Institutului Neurologic din Montreal indicate în dreapta sus a fiecărei felii. (B) Secțiuni histologice echivalente. Rețineți că exploziile spontane de MSNA sunt asociate cu creșteri ale intensității semnalului în regiunile măduvei ventrolaterale rostrale (RVLM) și a zonei presoarei caudale (CPA) și scăderi în regiunea măduvei ventrolaterale caudale (CVLM) și a nucleului tractus solitarius (NTS). Reprodus, cu permisiune, din Macefield și Henderson (2019).
Am folosit, de asemenea, fMRI cuplat cu MSNA pentru a identifica structurile de deasupra trunchiului cerebral. După cum se arată în figura 3, intensitatea semnalului cuplat cu MSNA a fost ridicată într-un număr de regiuni discrete, inclusiv insula stângă, cortexul prefrontal dorsolateral stâng și drept (dlPFC), cortexul cingular posterior (PCC) și precuneus. A existat, de asemenea, o intensitate semnificativă a semnalului cuplat cu MSNA în hipotalamusul dorsomedial stâng (DMH) și atât în hipotalamusul ventromedial stâng, cât și în cel drept (VMH). Nici DMH, nici VMH nu trimit proiecții directe către măduva spinării, DMH influențând fluxul simpatic prin RVLM (DiMicco et al., 2002; Horiuchi et al., 2004; Wang et al., 2010), iar VMH acționând prin DMH, cenușiul periaqueductal midbrain (PAG), nucleul parabrahial și NTS (ter Horst și Luiten, 1986; Canteras et al., 1994; Jansen et al., 1995). Rețineți, totuși, că nu a existat niciun semnal în PVN care – așa cum s-a menționat mai sus – este singurul nucleu hipotalamic cunoscut pentru a trimite proiecții directe către măduva spinării în paralel cu cele către RVLM (Shafton et al., 1998; Pyner și Coote, 2000).
Figura 3. Creșteri și scăderi ale intensității semnalului de imagistică prin rezonanță magnetică funcțională (fMRI) corelate cu activitatea nervului simpatic muscular (MSNA) la 14 participanți sănătoși. Scala de culori calde indică regiunile în care intensitatea semnalului a fost ridicată în timpul perioadelor de MSNA ridicat și scăzută în timpul MSNA scăzut. În schimb, scara de culori reci indică regiunile în care intensitatea semnalului a fost ridicată în timpul MSNA scăzut și scăzută în timpul MSNA ridicat. Clusterele sunt suprapuse pe felii axiale, coronale și sagitale ale unei secțiuni anatomice ponderate T1 a unui subiect individual, iar locațiile feliilor în Spațiul Neurologic Montreal sunt indicate în dreapta sus a fiecărei secțiuni. Reproducere, cu permisiune, din James et al. (2013).
În plus față de faptul că aceste zone sunt cuplate funcțional la rafale de MSNA, așa cum se arată în figura 4, analiza conectivității a arătat că RVLM este cuplată funcțional la insula anterioară, PCC, precuneus, VMH și DMH, PAG și ponsul dorsolateral (dlPons). Acest lucru înseamnă că fiecare dintre aceste zone sunt toate cuplate funcțional la generarea de explozii spontane de MSNA și, prin urmare, este probabil să fie implicate în generarea și/sau reglarea MSNA în repaus. Am fost surprinși să constatăm că modificările în intensitatea semnalului în anumite zone – inclusiv NTS, CVLM, CPA, DMH și insula – nu au fost simetrice, deși modificările în RVLM, VMH, dlPFC, PCC și precuneus au fost bilaterale. Întotdeauna am înregistrat MSNA de la nervul peroneal comun drept, dar având în vedere că atât incidența cât și amplitudinea exploziilor de MSNA direcționate către picioarele stâng și drept sunt simetrice, așa cum s-a demonstrat în timpul înregistrărilor bilaterale ale MSNA (Sundlof și Wallin, 1977; El Sayed et al., 2012), orice încercare de a explica aceste diferențe de la o parte la alta ar fi pur speculativă. Îndrumăm cititorul către recenta noastră recenzie în care luăm în considerare semnificația funcțională a conectomului simpatic pe care l-am identificat (Macefield și Henderson, 2019).
Figura 4. Regiunile cerebrale în care fluctuațiile de intensitate a semnalului în repaus sunt semnificativ cuplate pozitiv cu cele din măduva ventrolaterală rostrală (RVLM) la 29 de participanți sănătoși. Rezultatele unei analize axate pe site-urile cerebrale rostrale sunt prezentate în panoul (A), în timp ce panoul (B) se concentrează doar pe trunchiul cerebral. Cuplajele semnificative de semnal pozitiv cu RVLM sunt indicate cu ajutorul scalei de culori calde și sunt suprapuse pe și felii axiale, coronale și sagitale ale unei imagini anatomice medii ponderate T1. Locațiile feliilor în Spațiul Neurologic Montreal sunt indicate în dreapta sus a fiecărei secțiuni. Reproducere, cu permisiune, din Macefield și Henderson (2019).
Schimbări în intensitatea semnalului BOLD cuplat cu MSNA în timpul creșterilor fiziologice ale MSNA
Am arătat deja că intensitatea semnalului BOLD crește în RVLM în timpul unei rețineri inspiratorii maxime a respirației (a se vedea figura 1A), în timp ce intensitatea semnalului în NTS și CVLM scade (Macefield și colab., 2006), și au arătat că intensitatea semnalului crește atât în NTS, cât și în RVLM în timpul activării metaboreceptorilor prin inducerea a 6 minute de ischemie post-exercițiu după 4 minute de exerciții statice de strângere a mâinii (Sander et al., 2010). Studiile anterioare au arătat, de asemenea, că intensitatea semnalului BOLD a crescut în măduva și în ponsul dorsal în timpul unei manevre Valsalva (Harper et al., 2000; Henderson et al., 2002), fiind raportate creșteri ale intensității semnalului în NTS și în nucleul parabrahial (la care NTS se proiectează) în timpul unui efort inspirator maxim, al unui exercițiu izometric de strângere a mâinii și al manevrei Valsalva (Topolovec et al., 2004). Cu toate acestea, în niciunul dintre aceste studii MSNA nu a fost înregistrat în același timp.
Am examinat recent modificările funcționale din creier în timpul durerii musculare experimentale, induse de o perfuzie de 40 de minute de soluție salină hipertonică într-un mușchi al piciorului, care provoacă o creștere susținută a MSNA la unii participanți, dar o scădere susținută la alții; modelul este reproductibil la un anumit individ și am arătat recent că cei la care MSNA a crescut în timpul durerii musculare tonice au prezentat creșteri ale intensității semnalului BOLD în mai multe zone (Kobuch et al., 2017, 2018), inclusiv insula anterioară și cortexul prefrontal medial anterior (mPFC) în stânga, și dlPFC și cortexul cingular anterior (ACC) în dreapta, în timp ce intensitatea semnalului a scăzut în mPFC și dlPFC în stânga (Figura 5). Am observat, de asemenea, o creștere a intensității semnalului în DMH stâng, ceea ce se potrivește cu rolul acestui nucleu în generarea răspunsurilor autonome la stres (DiMicco și colab., 2002; Fontes și colab., 2017). O analiză specifică trunchiului cerebral a arătat, de asemenea, răspunsuri diferențiate, cu creșteri ale intensității semnalului BOLD în RVLM și dlPons, precum și în NTS (nu se arată), în grupul care a prezentat o creștere a MSNA, în timp ce activitatea în midbrain PAG a prezentat o creștere susținută doar în grupul în care MSNA a scăzut (Figura 6).
Figura 5. (A) Regiunile cerebrale în care creșterile intensității semnalului BOLD au fost mai mari sau mai mici în timpul durerii musculare tonice. Clusterele semnificative sunt suprapuse peste un set mediu de imagini anatomice ponderate T1 creat de la toți cei 37 de subiecți. Locațiile feliilor în spațiul MNI sunt indicate în dreapta sus a fiecărei imagini. Partea stângă a imaginii este partea contralaterală față de stimulul nociv. (B) Graficele modificărilor procentuale medii (±SEM), măsurate la fiecare 5 min, la momentul inițial și în timpul durerii (umbrire gri) în grupurile în creștere (portocaliu) și în descreștere (albastru). Reproducere, cu permisiune, din Kobuch et al. (2017).
Figura 6. (A) Regiunile trunchiului cerebral în care creșterile de intensitate a semnalului au fost mai mari (scara de culori calde) sau mai mici (scara de culori reci) în grupul MSNA în creștere (n=20) comparativ cu grupul MSNA în scădere (n=10) în timpul durerii musculare tonice. Clusterele semnificative au fost suprapuse peste un set mediu de imagini anatomice ponderate T1 SUIT creat de la 30 de subiecți. (B) Diagrame ale modificărilor medii (±SEM) ale intensității semnalului procentual în timpul durerii în raport cu perioada de referință pentru clusterele semnificative din grupurile MSNA în creștere (portocaliu) și MSNA în scădere (albastru). RVLM, rostroventrolateral medulla; dlPons, dorsolateral pons; PAG, midbrain periaqueductal gray. Reproducere, cu permisiune, din Kobuch et al. (2017).
Pentru că MSNA a fost înregistrat în același timp cu scanarea creierului, am putut apoi corela intensitatea semnalului BOLD cu modificările de amplitudine a MSNA provocate de durere. În repaus, intensitatea semnalului BOLD a fost puternic cuplată la exploziile de MSNA în RVLM, insula, dlPFC, PCC și precuneus, și a scăzut în regiunea PAG a creierului mijlociu. În timpul durerii, intensitatea semnalului BOLD cuplat cu MSNA a fost semnificativ mai mare în regiunea NTS și PAG ventrolateral în dreapta, dlPFC și ACC în dreapta, și insula și mPFC în stânga; invers, intensitatea semnalului cuplat cu MSNA a scăzut în timpul durerii în părți din dlPFC și mPFC din stânga (Kobuch et al., 2018). Datele medii, care arată corelațiile dintre modificarea intensității semnalului BOLD și modificarea amplitudinii exploziei MSNA, de la 37 de participanți, sunt ilustrate în figura 7. Aceste rezultate indică faptul că mai multe zone ale creierului sunt angajate într-o manieră burst-to-burst, magnitudinea acestor modificări ale intensității semnalului fiind corelată cu modificarea generală a amplitudinii MSNA în timpul durerii musculare tonice (Kobuch et al., 2018). În mod interesant, unele regiuni importante ale creierului nu au prezentat modificări legate de durere. De exemplu, în timp ce am constatat că RVLM și precuneus au prezentat un cuplaj puternic cu MSNA în repaus, în timpul durerii musculare tonice niciuna dintre aceste regiuni nu a prezentat modificări ale intensității semnalului în funcție de intensitatea exploziei MSNA. Cu toate acestea, după cum s-a menționat mai sus, ambele regiuni au afișat creșteri susținute ale intensității semnalului în grupul MSNA în creștere și scăderi în grupul MSNA în scădere, sugerând că atât RVLM, cât și precuneus pot oferi un rol modulator tonic, mai degrabă decât să se schimbe într-un mod de la o explozie la alta în timpul durerii musculare (Kobuch et al., 2018).
Figura 7. Diagrame ale intensității semnalului BOLD cuplat cu MSNA în timpul durerii tonice la toți participanții 37. În toate regiunile există o relație liniară semnificativă între modificarea intensității semnalului BOLD și modificarea amplitudinii burstului de MSNA. Reproducere, cu permisiune, din Kobuch et al. (2018).
Schimbări ale intensității semnalului Bold cuplat cu MSNA în timpul creșterilor fiziopatologice ale MSNA
Pacienții cu apnee obstructivă în somn (OSA) au MSNA marcat ridicat în repaus, din cauza episoadelor repetitive de hipoxemie nocturnă asociate cu colapsul căilor respiratorii superioare, ceea ce duce la hipertensiune neurogenă. Acesta este, așadar, un model fiziopatologic de MSNA ridicat. După cum se arată în figura 8, intensitatea semnalului BOLD cuplat cu MSNA a fost mai mare la OSA decât la controale în următoarele zone: dlPFC și mPFC bilateral, precuneus dorsal, ACC, cortexul retrosplenial (RSC) și nucleul caudat (Fatouleh et al., 2014). Aceste date sugerează că MSNA ridicat poate fi determinat de modificări în regiunile corticale superioare, posibil prin influențe asupra nucleilor trunchiului cerebral.
Figura 8. Regiunile cerebrale în care modificările cuplate cu MSNA în intensitatea semnalului BOLD au fost semnificativ diferite în SAO față de controale. Umbrirea întunecată indică regiunile cerebrale neincluse în analiză. ACC, cortexul cingular anterior; dlPFC, cortexul prefrontal dorsolateral; mPFC, cortexul prefrontal medial; RSC, cortexul retrosplenial. Reproducere, cu permisiune, din Fatouleh et al. (2014).
De fapt, așa cum se arată în figura 9, scanarea de înaltă rezoluție a trunchiului cerebral a dezvăluit un cuplaj semnificativ între exploziile spontane de MSNA și intensitatea semnalului BOLD într-o serie de regiuni ale trunchiului cerebral, inclusiv rafeul medular, RVLM, dlPons și creierul mijlociu, precum și creșteri semnificative ale volumului materiei cenușii în aceleași zone (Lundblad et al., 2014). Deși mai multe mecanisme pot duce la această creștere a volumului materiei cenușii, este posibil ca aceste modificări să fie determinate de activarea astrocitară și de modularea activității sinaptice prin alterarea gliotransmisiei. Într-adevăr, s-a raportat că hipoxia cronică intermitentă este asociată cu activarea astrocitelor în regiunile corticale, cum ar fi hipocampul (Aviles-Reyes et al., 2010). Este posibil ca evenimentele hipoxice repetate să evoce cumva activarea astrocitelor în rafe, dlPons și RVLM, ceea ce este în concordanță cu creșterea densității materiei cenușii. În mod curios, în ciuda acestei creșteri a volumului materiei cenușii, intensitatea semnalului BOLD cuplat cu MSNA a fost de fapt mai mică la OSA decât la controale, așa cum se arată în figura 9. Este posibil ca reducerea conducerii inhibitorii tonice asupra neuronilor simpatici premotori premotor medulari ventrolaterali rostrali de către dlPons și rafeul medular să conducă la creșterea MSNA în repaus în OSA. Având în vedere că se crede că semnalul BOLD reflectă procesele dependente de energia sinaptică (Logothetis et al., 2001), o reducere a intensității semnalului în cadrul RVLM, în ciuda unei creșteri a ieșirii din acest nucleu (MSNA a fost mai mare), poate reflecta o reducere a inhibiției active pe RVLM. Activarea astrocitelor ar putea apoi să modifice dinamica sinaptică prin eliberarea de gliotransmițători precum glutamatul, ATP sau chiar GABA (Halassa et al., 2007; Ben Achour și Pascual, 2012). Indiferent de mecanismele care stau la baza acestora, datele noastre arată că există modificări la nivelul creierului care pot fi responsabile pentru creșterea MSNA și a tensiunii arteriale în SAO. Cu alte cuvinte, modificările fiziopatologice din creier conduc la una dintre caracteristicile clinice ale SAO – hipertensiunea arterială. Dacă acest lucru ar fi adevărat, ne-am putea aștepta ca tratamentul afecțiunii să inverseze aceste modificări. Într-adevăr, am arătat că 6 luni de presiune pozitivă continuă a căilor respiratorii (CPAP), care a produs o scădere semnificativă a MSNA, a provocat inversarea modificărilor funcționale observate în SAO (Fatouleh et al., 2015; Lundblad et al., 2015).
Figura 9. Regiunile trunchiului cerebral în care intensitatea semnalului BOLD cuplat cu MSNA a fost semnificativ diferită la OSA și la controale. Intensitatea semnalului a crescut în cazul controalelor, dar a scăzut în cazul OSA. Reproducere, cu permisiune, din Lundblad et al. (2014).
Concluzie
FMRI cuplată cu activitatea nervului simpatic muscular ne-a permis să identificăm funcțional RVLM uman și a arătat că activitatea sa continuă este cuplată la mai multe structuri corticale și subcorticale în repaus. Mai mult, puterea acestui cuplaj poate fi modificată de procesele fiziologice sau fiziopatologice care duc la creșteri ale MSNA. În timp ce creșterile fiziologice ale MSNA pot duce la o creștere a intensității semnalului BOLD al RVLM, în creșterea fiziopatologică a MSNA observată în SAO s-ar părea că semnalul BOLD scade, ceea ce noi interpretăm ca fiind datorat unei reduceri a inhibiției în curs de desfășurare. Într-adevăr, sugerăm că ieșirea RVLM uman în repaus este ținută în frâu de o inhibiție activă, a cărei retragere poate duce la creșteri ale MSNA și ale tensiunii arteriale. Desigur, nu putem exclude posibilitatea ca alte zone ale trunchiului cerebral sau hipotalamice să contribuie la creșterile fiziologice sau fiziopatologice ale MSNA, dar faptul că observăm schimbări semnificative în RVLM, care primește intrări de la multe alte zone ale trunchiului cerebral și hipotalamice, ne determină să concluzionăm că o mare parte din ceea ce observăm se datorează într-adevăr schimbărilor din cadrul RVLM.
Contribuții ale autorilor
Acest manuscris este o trecere în revistă a activității de colaborare a autorilor cu privire la tehnica de fMRI cuplat cu MSNA. VM a scris proiectul de recenzie, cu contribuții din partea LH.
Finanțare
Această lucrare a fost susținută prin granturi de la Consiliul Național de Sănătate și Cercetare Medicală din Australia (GTN1007557, GTN1100038 și GTN1100042).
Conflict de interese
Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.
Recunoștințe
Suntem recunoscători pentru contribuțiile Dr. Cheree James, Dr. Rania Fatouleh, Dr. Linda Lundblad și Dr. Sophie Kobuch la dobândirea și analiza datelor raportate în acest document.
Allen, A. M., Moeller, I., Jenkins, T. A., Zhuo, J., Aldred, G. P., Chai, S. Y., et al. (1998). Receptorii de angiotensină în sistemul nervos. Brain Res. Bull. 47, 17-28.
Google Scholar
Aviles-Reyes, R. X., Angelo, M. F., Villarreal, A., Rios, H., Lazarowski, A., și Ramos, A. J. (2010). Hipoxia intermitentă în timpul somnului induce glioza reactivă și moartea neuronală limitată la șobolani: implicații pentru apneea de somn. J. Neurochem. 112, 854-869. doi: 10.1111/j.1471-4159.2009.06535.x
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Ben Achour, S., și Pascual, O. (2012). Comunicarea astrocit-neuron: consecințe funcționale. Neurochem. Res. 37, 2464-2673. doi: 10.1007/s11064-012-0807-0
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Canteras, N. S., Simerly, R. B., și Swanson, L. W. (1994). Organizarea proiecțiilor din nucleul ventromedial al hipotalamusului: un studiu Phaseolus vulgaris-leucoagglutinină la șobolan. J. Comp. Neurol. 348, 41-79. doi: 10.1002/cne.903480103
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Dampney, R. A., Horiuchi, J., Tagawa, T., Fontes, M. A., Potts, P. D., și Polson, J. W. (2003a). Mecanisme medulare și supramedulare care reglează tonusul vasomotor simpatic. Acta Physiol. Scand. 177, 209-218. doi: 10.1046/j.1365-201x.2003.01070.x
PubMed Abstract |Ref Full Text | Google Scholar
Dampney, R. A., Polson, J. W., Potts, P. D., Hirooka, Y., și Horiuchi, J. (2003b). Organizarea funcțională a căilor cerebrale care deservesc reflexul baroreceptor: studii la animale conștiente folosind expresia genetică timpurie imediată. Cell Mol. Neurobiol. 23, 597-616.
PubMed Abstract | Google Scholar
Dampney, R. A., și McAllen, R. M. (1988). Controlul diferențial al fibrelor simpatice care alimentează pielea și mușchii membrelor posterioare de către neuronii subretrofaciali la pisică. J. Physiol. 395, 41-56. doi: 10.1113/jphysiol.1988.sp016907
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Dampney, R. A., and Moon, E. A. (1980). Rolul măduvei ventrolaterale în răspunsul vasomotor la ischemia cerebrală. Am. J. Physiol. 239, H349-H358.
PubMed Abstract | Google Scholar
DiMicco, J. A., Samuels, B. C., Zaretskaia, M. V., și Zaretsky, D. V. (2002). Hipotalamusul dorsomedial și răspunsul la stres: o parte renaștere, o parte revoluție. Pharmacol. Biochem. Behav. 71, 469-480. doi: 10.1016/s0091-3057(01)00689-x
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
El Sayed, K., Dawood, T., Hammam, E., și Macefield, V. G. (2012). Dovezi din înregistrările bilaterale ale activității nervilor simpatici pentru lateralizarea contribuțiilor vestibulare la controlul cardiovascular. Exp. Brain Res. 221, 427-436. doi: 10.1007/s00221-012-3185-6
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Fagius, J., și Wallin, B. G. (1980). Latențele reflexelor simpatice și vitezele de conducere la omul normal. J. Neurol. Sci. 47, 433-448. doi: 10.1016/0022-510x(80)90098-2
PubMed Abstract |Reflect Full Text | Google Scholar
Fatouleh, R. H., Hammam, E., Lundblad, L. C., Macey, P. M., McKenzie, D. K., Henderson, L. A., et al. (2014). Modificări funcționale și structurale în creier asociate cu creșterea activității nervoase simpatice musculare simpatice în apneea obstructivă de somn. NeuroImage 6, 275-283. doi: 10.1016/j.nicl.2014.08.021
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Fatouleh, R. H., Lundblad, L. C., Macey, P. M., McKenzie, D. K., Henderson, L. A., și Macefield, V. G. (2015). Inversarea modificărilor funcționale în creier asociate cu apneea obstructivă a somnului după 6 luni de CPAP. NeuroImage 7, 799-806. doi: 10.1016/j.nicl.2015.02.010
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Fontes, M. A. P., Filho, M. L., Machado, N. L. S., de Paula, C. A., Cordeiro, L. M. S., Xavier, C. H., et al. (2017). Ieșirea simpatică asimetrică: hipotalamusul dorsomedial ca o legătură potențială între stresul emoțional și aritmiile cardiace. Auton. Neurosci. 207, 22-27. doi: 10.1016/j.autneu.2017.01.001
PubMed Abstract | Full CrossRef Text | Google Scholar
Grassi, G., Colombo, M., Seravalle, G., Spaziani, D. și Mancia, G. (1998). Disocierea dintre activitatea nervoasă simpatică musculară și cutanată în hipertensiune esențială, obezitate și insuficiență cardiacă congestivă. Hypertension 31, 64-67. doi: 10.1161/01.hyp.31.1.64
PubMed Abstract | Full CrossRef Text | Google Scholar
Guyenet, P. G. (2006). Controlul simpatic al tensiunii arteriale. Nat. Rev. Neurosci. 7, 335-346. doi: 10.1038/nrn1902
PubMed Abstract | Text integral | Google Scholar
Halassa, M. M., Fellin, T., și Haydon, P. G. (2007). Sinapsa tripartită: roluri pentru gliotransmisia în sănătate și boală. Trends Mol. Med. 13, 54-63. doi: 10.1016/j.molmed.2006.12.005
PubMed Abstract | Full CrossRef Text | Google Scholar
Harper, R. M., Bandler, R., Spriggs, D., și Alger, J. R. (2000). Activarea lateralizată și răspândită a creierului în timpul creșterii tranzitorii a tensiunii arteriale, dezvăluită prin imagistică prin rezonanță magnetică. J. Comp. Neurol. 417, 195-204. doi: 10.1002/(sici)1096-9861(20000207)417:2<195::aid-cne5>3.0.co;2-v
PubMed Abstract | PubMed Cross Full Text | Google Scholar
Henderson, L. A., Macey, P. M., Macey, K. E., Frysinger, R. C., Woo, M. A., Harper, R. K., et al. (2002). Răspunsurile cerebrale asociate cu manevra Valsalva dezvăluite de imagistica prin rezonanță magnetică funcțională. J. Neurophysiol. 88, 3477-3486. doi: 10.1152/jn.00107.2002
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Horiuchi, J., McAllen, R. M., Allen, A. M., Killinger, S., Fontes, M. A., și Dampney, R. A. (2004). Căile vasomotorii descendente din nucleul hipotalamic dorsomedial: rolul rafeului medular și RVLM. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 287, R824-R832.
PubMed Abstract | Google Scholar
James, C., Macefield, V. G., și Henderson, L. A. (2013). Imagistica în timp real a controlului cortical și subcortical al activității nervoase simpatice musculare la subiecții umani treji. NeuroImage 70, 59-65. doi: 10.1016/j.neuroimage.2012.12.047
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Jansen, A. S., Wessendorf, M. W., și Loewy, A. D. (1995). Marcarea transneuronală a neuronilor neuropeptide și monoamine din SNC după injecții cu virusul pseudorabiei în ganglionul stelat. Brain Res. 683, 1-24. doi: 10.1016/0006-8993(95)00276-v
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Joyner, M. J., Charkoudian, N., și Wallin, B. G. (2010). Sistemul nervos simpatic și tensiunea arterială la om: modele individualizate de reglare și implicațiile lor. Hipertensiune 56, 10-16. doi: 10.1161/hypertensionaha.109.140186
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Kobuch, S., Fazalbhoy, A., Brown, R., Henderson, L. A., și Macefield, V. G. (2017). Circuitul central responsabil pentru răspunsurile simpatice divergente la durerea musculară tonică la om. Hum. Brain Mapp. 38, 869-881. doi: 10.1002/hbm.23424
PubMed Abstract | Full CrossRef Text | Google Scholar
Kobuch, S., Fazalbhoy, A., Brown, R., Macefield, V. G., și Henderson, L. A. (2018). Modificări ale activității nervoase simpatice musculare cuplate cu activitatea creierului în timpul durerii musculare susținute. Brain Behav. 8:e00888. doi: 10.1002/brb3.888
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Kumada, M., Dampney, R. A., și Reis, D. J. (1979). Hipotensiune profundă și abolirea componentei vasomotorii a răspunsului ischemic cerebral produs de leziuni restrânse ale medulla oblongata la iepure. Relația cu așa-numitul centru vasomotor tonic. Circ. Res. 1979, 63-70. doi: 10.1161/01.res.45.1.63
PubMed Abstract | Full Text | Google Scholar
Logothetis, N. K., Pauls, J., Augath, M., Trinath, T., și Oeltermann, A. (2001). Investigarea neurofiziologică a bazei semnalului fMRI. Nature 412, 150-157. doi: 10.1038/35084005
PubMed Abstract |Ref Full Text | Google Scholar
Lundblad, L. C., Fatouleh, R. H., Hammam, E., McKenzie, D. K., Macefield, V. G., și Henderson, L. A. (2014). Modificări ale trunchiului cerebral asociate cu o unitate simpatică musculară crescută în apneea obstructivă a somnului. NeuroImage 103, 258-266. doi: 10.1016/j.neuroimage.2014.09.031
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Lundblad, L. C., Fatouleh, R. H., McKenzie, D. K., Macefield, V. G., și Henderson, L. A. (2015). Modificări ale activității trunchiului cerebral asociate cu restaurarea conducerii simpatice în urma tratamentului CPAP la subiecții OSA; o investigație longitudinală. J. Neurophysiol. 114, 893-901. doi: 10.1152/jn.00092.2015
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Macefield, V. G. (2013). „Sympathetic microneurography”, în Handbook of Clinical Neurology, Vol. 117 (3rd Series). Autonomic Nervous System, eds. M. Ruud Buijs, și F. Dick Swaab, (Amsterdam: Elsevier), 353-364. doi: 10.1016/b978-0-444-53491-0.00028-6
PubMed Abstract | PublicMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Macefield, V. G., Gandevia, S. C., și Henderson, L. A. (2006). Locuri neuronale implicate în creșterea susținută a activității nervoase simpatice musculare induse de apneea de capacitate inspiratorie – un studiu fMRI. J. Appl. Physiol. 100, 266-273. doi: 10.1152/japplphysiol.00588.2005
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Macefield, V. G., and Henderson, L. A. (2010). Imagistica în timp real a circuitelor medulare implicate în generarea activității nervoase simpatice musculare spontane la subiecții treji. Hum. Brain Map. 31, 539-549. doi: 10.1002/hbm.20885
PubMed Abstract | Full CrossRef Text | Google Scholar
Macefield, V. G., și Henderson, L. A. (2016). Imagistica „în timp real” a site-urilor corticale și subcorticale de control cardiovascular: înregistrări simultane ale activității nervilor simpatici și fMRI la subiecți treji. J. Neurophysiol. 116, 1199-1207. doi: 10.1152/jn.00783.2015
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Macefield, V. G., și Henderson, L. A. (2019). Identificarea conectomului simpatic uman implicat în reglarea tensiunii arteriale. NeuroImage 202:116119. doi: 10.1016/j.neuroimage.2019.116119
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
McAllen, R. M., May, C. N., și Shafton, A. D. (1995). Anatomia funcțională a grupurilor de celule premotorii simpatice în medulla. Clin. Exp. 17, 209-221. doi: 10.3109/10641969509087066
PubMed Abstract | Text integral | Google Scholar
Pyner, S., și Coote, J. H. (2000). Identificarea neuronilor paraventriculari ramificați ai hipotalamusului care se proiectează la medulla rostroventrolaterală și la măduva spinării. Neuroscience 100, 549-556. doi: 10.1016/s0306-4522(00)00283-9
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Sander, M., Macefield, V. G., și Henderson, L. A. (2010). Modificări corticale și ale trunchiului cerebral în activitatea neuronală în timpul ischemiei statice handgrip și post-exercițiu la om. J. Appl. Physiol. 108, 1691-1700. doi: 10.1152/japplphysiol.91539.2008
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Schlaich, M. P., Lambert, E., Kaye, D. M., Krozowski, Z., Campbell, D. J., Lambert, G., et al. (2004). Creșterea simpatică în hipertensiune arterială: rolul tragerii nervoase, reabsorbția norefrinei și neuromodularea angiotensinei. Hypertension 43, 169-175. doi: 10.1161/01.hyp.0000103160.35395.9e
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Shafton, A. D., Ryan, A., și Badoer, E. (1998). Neuronii din nucleul paraventricular hipotalamic trimit colaterale la măduva spinării și la măduva ventrolaterală ventrală rostrală la șobolan. Brain Res. 801, 239-243. doi: 10.1016/s0006-8993(98)00587-3
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Sundlof, G., and Wallin, B. G. (1977). Variabilitatea activității simpatice a nervului muscular la omul culcat în repaus. J. Physiol. 272, 383-397. doi: 10.1113/jphysiol.1977.sp012050
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
ter Horst, G. J., și Luiten, P. G. (1986). Proiecțiile nucleului hipotalamic dorsomedial la șobolan. Brain Res. Bull. 16, 231-248. doi: 10.1016/0361-9230(86)90038-9
PubMed Abstract | Refef Full Text | Google Scholar
Topolovec, J. C., Gati, J. S., Menon, R. S., Shoemaker, J. K., și Cechetto, D. F. (2004). Locuri cardiovasculare și gustative ale trunchiului cerebral uman observate prin imagistică prin rezonanță magnetică funcțională. J. Comp. Neurol. 471, 446-461. doi: 10.1002/cne.20033
PubMed Abstract | Text integral | Google Scholar
Wallin, B. G., Delius, W., and Hagbarth, K. E. (1973). Compararea activității nervilor simpatici la subiecții normotensivi și hipertensivi. Circ. Res. 33, 9-21. doi: 10.1161/01.res.33.1.9
PubMed Abstract | Full CrossRef Text | Google Scholar
Wang, R., Koganezawa, T., and Terui, N. (2010). Răspunsuri diferențiate ale neuronilor premotori simpatici din măduva ventrolaterală rostrală la stimularea hipotalamusului dorsomedial la iepuri. Brain Res. 1356, 44-53. doi: 10.1016/j.brainres.2010.08.024
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Wenker, I. C., Abe, C., Viar, K. E., Stornetta, D. S., Stornetta, R. L., și Guyenet, P. G. (2017). Reglarea tensiunii arteriale de către medulla ventrolaterală rostrală la șobolani conștienți: efectele hipoxiei, hipercapniei, denervării baroreceptorului și anesteziei. J. Neurosci. 37, 4565-4583. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3922-16.2017
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
.