Efectul timpului de ischemie la rece asupra funcției întârziate a grefei și a respingerii acute în transplantul de rinichi Sert I, Colak H, Tugmen C, Dogan SM, Karaca C

Rezumat

Obiectivul acestui studiu este de a evalua impactul timpului de ischemie la rece (CIT) asupra funcției întârziate a grefei (DGF) și a respingerii acute (RA) în rândul receptorilor de transplant renal cu donator decedat. Au fost analizate retrospectiv fișele medicale a 111 pacienți care au fost supuși unui transplant de rinichi de la donatori decedați între noiembrie 1994 și iulie 2009. DGF a fost observată la 54% dintre pacienți, iar prevalența RA în primul an după transplant a fost de 9,9%. Incidența DGF a fost mai mare în rândul pacienților cu CIT mai lungă. Nu a existat nicio corelație între CIT și episoadele de RA. Greutatea corporală mai mare a receptorilor și a donatorilor, istoricul transfuziei anterioare de sânge și vârsta avansată a donatorului au fost legate de DGF. Pacienții cu DGF au avut niveluri mai ridicate ale creatininei serice în primul, al treilea și al cincilea an. A existat o corelație negativă între greutatea corporală a primitorului și clearance-ul creatininei în primul an. CIT are un rol important în dezvoltarea DGF ca factor de risc modificabil. Mai mult, donatorii cu vârstă înaintată și greutate corporală mai mare, precum și primitorii cu greutate corporală mai mare și cu antecedente de transfuzii de sânge sunt expuși riscului de apariție a DGF. Prevenirea DGF poate contribui la îmbunătățirea funcției grefei în primul, al treilea și al cincilea an și la scurtarea șederii în spital.

Cum se citește acest articol:
Sert I, Colak H, Tugmen C, Dogan SM, Karaca C. The effect of cold ischemia time on delayed graft function and acute rejection in kidney transplantation. Saudi J Kidney Dis Transpl 2014;25:960-6

Cum se citește acest URL:
Sert I, Colak H, Tugmen C, Dogan SM, Karaca C. The effect of cold ischemia time on delayed graft function and acute rejection in kidney transplantation. Saudi J Kidney Dis Transpl 2014 ;25:960-6. Disponibil la: https://www.sjkdt.org/text.asp?2014/25/5/960/139865

Introducere

Top

Timp
Timp de ischemie la rece (CIT) are un rol crucial în succesul transplantului renal de la donatori decedați. Respingerea acută (RA) și întârzierea funcției grefei (DGF) sunt doi factori importanți care trebuie evitați în perioada post-transplant timpurie. DGF a fost definită ca fiind nevoia de dializă în prima săptămână după transplant. Prevalența raportată a DGF variază între 10% și 40% și este afectată atât de factori imu-nologici, cât și de factori neimunologici. Se observă rate mai mici de supraviețuire a grefei și o funcție mai slabă a grefei la primitorii cu DGF.

AR este definit ca un atac imunitar împotriva grefei după transplant. Deși prevalența RA a scăzut de la 50% la 10-15% odată cu utilizarea de noi agenți imunosupresori în ultimul deceniu, în ultimul deceniu, aceasta este încă o problemă importantă pentru funcția grefei în perioadele timpurii și târzii.
Relația dintre CIT și DGF a fost demonstrată anterior, dar relația dintre CIT și RA este încă controversată. Scopul acestui studiu a fost de a evalua efectul CIT asupra DGF și RA după transplantul renal cu donator decedat. Pe lângă aceasta, am evaluat efectul CIT, RA și DGF asupra funcției grefei la unul, trei și cinci ani după transplant, ceea ce face ca acest studiu să fie deosebit de important.

Materiale și metode

Top

Selecția pacienților
Între octombrie 1994 și iunie 2009, 188 de pacienți au fost supuși unui transplant de rinichi de la donator decedat la Spitalul de Cercetare Izmir Tepecik, Turcia. Au fost excluse din studiu transplanturile multiorgane (n = 5), transplanturile ulterioare (n = 6), transplanturile de la donatori care nu au inima care bate (n = 2), pacienții cu conversie de la inhibitori de calcineurină (CNI) la inhibitori de m-tor (n = 24) și cei cu date insuficiente (n = 40). Cu ajutorul acestor criterii de excludere, ne-am putut concentra pe o cohortă omogenă. Un total de 111 primitori și fișele donatorilor acestora au fost analizate retroactiv. Acest studiu a fost aprobat de către comitetul local de etică al Spitalului de Cercetare Tepecik și a fost realizat în conformitate cu Declarația de la Helsinki.
Prelevarea de organe și imunosupresia
Selecția donatorilor a fost realizată de către Sistemul Național de Coordonare a Transplantului de Țesuturi și Organe. Toți rinichii au fost preluați de la donatori decedați, cu bătăi cardiace convenționale, cu diagnostic de moarte de trunchi cerebral. Pentru prelevarea organelor s-a folosit o tehnică chirurgicală standard și s-a folosit doar depozitarea la rece ca metodă de conservare. Soluția University of Wisconsin (UW) a fost singurul lichid de conservare utilizat pe întreaga perioadă a studiului.
Deși nu este un protocol acceptat, globulina antitimocitară (ATG) a fost utilizată în general pentru pacienții cu >3 neconcordanțe HLA, vârsta donatorului >60 de ani și CIT >24 h. Alți pacienți au primit blocante ale receptorilor IL-2 (basiliximab sau daclizumab) pentru terapia de inducție. Astfel, ATG a fost utilizat la 29% dintre subiecți, blocantele pentru receptorii IL-2 la 44,9%, iar combinația de ATG și blocante pentru receptorii IL-2 a fost utilizată ca tratament de inducție la 26,1% dintre subiecți. În prima zi a transplantului, tuturor receptorilor li s-au administrat doze mari de steroizi (două doze de 250 mg). Doza de prednisolon a fost diminuată treptat până la 5 mg pe zi, iar majoritatea pacienților au renunțat la prednisolon la sfârșitul primului an. Pentru terapia de întreținere au fost utilizați antimetabolitici și agenți inhibitori de calcineurină (CNI) (ciclosporină și tacrolimus). Nivelurile sanguine țintă ale ciclosporinei și tacrolimusului au fost de 250-350 ng/mL și, respectiv, 10-15 ng/mL, în primele șase luni după transplant și de 100-175 ng/mL și, respectiv, 6-10 ng/mL, ulterior.

Datele receptorului și ale donatorului
Au fost analizate vârsta receptorului, sexul, greutatea, indicele de masă corporală (IMC), numărul de incompatibilități HLA, durata dializei, DGF, RA, nivelul hemoglobinei preoperatorii și nivelul creatininei serice în primul, al treilea și al cincilea an și clearance-ul creatininei în primul și al cincilea an. Vârsta donatorului, sexul, greutatea, nepotrivirile HLA și CIT au fost înregistrate.
CIT
A fost definită ca fiind durata dintre începutul depozitării la rece și reperfuzia grefei. Pentru analiză, CIT a fost grupat ca 0-10 h, 10-20 h, 20-30 h și peste 30 h.
DGF
DGF a fost definit ca nevoia de dializă în prima săptămână după transplant.
AR
Biopsie de alogrefă a fost efectuată pentru a evalua episoadele de respingere. Doar cazurile dovedite prin biopsie au fost incluse în acest studiu. În clinica noastră, biopsiile de protocol sunt efectuate de rutină în a șasea lună după transplant (a fost începută în 2004). În plus, biopsia diagnostică a fost efectuată pentru cazurile suspecte de respingere. Prima opțiune pentru tratamentul RA a fost reprezentată de trei bolusuri de 500 mg de metilprednisolon. ATG (doze de 1-1,5 mg/kg timp de 3-7 zile) a fost utilizată pentru tratamentul respingerilor rezistente la steroizi.
Diminuările de creatinină în primul și al cincilea an
Diminuările de creatinină au fost calculate prin utilizarea vârstei, sexului, greutății și nivelului creatininei serice a primitorului, conform formulei Cockroft-Gault.

Analiză statistică

Top

Analiza statistică a fost realizată cu ajutorul programului informatic SPSS (v. 13 pentru Windows). Testul chi-pătrat și testul t Student au fost utilizate pentru variabilele cantitative și, respectiv, pentru variabilele continue. Testul U Mann-Whitney (două eșantioane) sau testul Kruskal-Wallis (mai mult de două eșantioane) a fost utilizat pentru analiza variabilelor cu distribuție anormală. Următoarele covariate au fost luate în considerare în analizele de regresie logistică: Vârsta primitorului și a donatorului, CIT, numărul de nepotriviri HLA, DGF (absent vs. prezent) și AR (absent vs. prezent). Variabilele cantitative sunt exprimate ca medie ± deviație standard. Nivelul de semnificație este acceptat la P <0,05.

Rezultate

Top

Vârsta medie a receptorului și a donatorului a fost de 35,2 ± 12 și, respectiv, 34 ± 18,7 ani. 65,7% dintre primitori și 69,3% dintre donatori au fost bărbați. Datele demografice și variabilele legate de transplant ale donatorilor și receptorilor sunt rezumate în .

Tabelul 1: Date demografice ale primitorului și donatorului. Click aici pentru a vizualiza

CIT
Media CIT a fost de 14,6 ± 5,6 h (min 4,5 h; max 33 h). Distribuția pacienților în funcție de CIT a fost: <10 h (n = 23), 10-20 h (n = 65), 20-30 h (n = 14) și >30 h (n = 2). Numărul de donatori cu CIT mai mic de 20 h a fost de 88 (84,6%). Numărul de donatori cu CIT de 10-20 h a fost de 65 (62,5%).
Un CIT mai scurt a fost legat de o incidență mai mică a DGF (P = 0,018). Atunci când CIT a fost împărțit în grupuri, prevalența DGF a fost de 47,8%, 51,6%, 73,3% și 100% în grupurile de 10 h, 10-20 h, 20-30 h și, respectiv, peste 30 h. Deși incidența DGF a fost mai mare în grupurile CIT de 20-30 h și peste 30 h, aceste cifre nu au fost semnificative din punct de vedere statistic (P = 0,215).
Deși nivelul creatininei serice a fost mai mare și clearance-ul creatininei a fost mai mic la primitorii din grupurile CIT de 20-30 h și peste 30 h, acestea nu au fost semnificative din punct de vedere statistic (P = 0,344, P = 0,187, P = 0.295, P = 0,731 și P = 0,606) .

Tabelul 2: Impactul timpului de ischemie la rece asupra funcției întârziate a grefei și a episoadelor de respingere acută. Click aici pentru a vizualiza

Relația dintre șederea în spital și CIT a arătat că o ședere mai lungă în spital a fost observată la pacienții cu CIT mai lung (P = 0,012). Șederea în spital a fost în special mai lungă la pacienții cu CIT de peste 20 h (P = 0,014).
DGF
DGF a fost observată la 54,8% dintre beneficiari (n = 57), cu o durată medie de 7,8 zile. CIT mediu a fost de 15,9 ± 6,2 h și 13,3 ± 4,6 h la pacienții cu și, respectiv, fără DGF. Corelația dintre CIT și DGF a fost semnificativă din punct de vedere statistic (P = 0,018).
Când s-a comparat DGF cu RA, incidența RA în grupul DGF-pozitiv a fost de 8,6%, în timp ce a fost de 4,2% în grupul DGF-negativ (P = 0,358). Un IMC mai mare al primitorului, greutatea primitorului și a donatorului și istoricul transfuziilor de sânge au fost legate de dezvoltarea DGF (P = 0,168, P = 0,01, P = 0,009 și P = 0,036). Incidența DGF a fost mai mare în cazul perechilor de donatori și receptori cu vârstă înaintată (P = 0,002 și P = 0,415). Nu a existat nicio corelație cu numărul de nepotriviri HLA și clearance-ul preoperator al creatininei la primitor (P = 0,172 și P = 0,234). Durata spitalizării a fost de 19 ± 6 zile și 13 ± 6 zile la pacienții cu și, respectiv, fără antecedente de DGF (P = 0,001).
Valorile creatininei serice la primul, al treilea și al cincilea an post-transplant au fost mai mici la pacienții fără DGF (P = 0,001, P = 0,001 și P = 0,014). De asemenea, niveluri mai ridicate ale clearance-ului de crea-tinină în primul și al cincilea an post-transplant au fost observate la receptorii fără DGF (P = 0,132, P = 0,290).

AR
Cincisprezece receptori (9,9%) au avut episoade de RA în primul an după transplant. A fost observată doar o singură pierdere de grefă din cauza episoadelor de RA. Ceilalți au răspuns la tratamentul RA. CIT, istoricul transfuziei de sânge al primitorului, numărul de nepotriviri HLA, selecția tratamentului de inducție, vârsta primitorului și a donatorului, greutatea primitorului și a donatorului, IMC-ul primitorului (evaluat pentru datele a 52 de cazuri) și, de asemenea, boli comorbide (hipertensiune arterială: 12, diabet zaharat: 5, boli cardiovasculare: 1, boală pulmonară obstructivă cronică: 1, hepatita B: 2) nu au avut nicio influență asupra apariției RA. De asemenea, RA nu a fost legată de clearance-ul creatininei la un an și la cinci ani, precum și de nivelul creatininei serice la un an, trei și cinci ani. Prevalența episoadelor de RA a fost mai mare la pacienții cu DGF, dar aceste date nu au fost semnificative din punct de vedere statistic (P = 0,358). Nu a existat nicio diferență demonstrabilă în ceea ce privește prevalența RA în rândul receptorilor tratați cu IL-2Ra sau ATG ca tratament de inducție (P >0,05).
Factori care influențează creatinina serică și clearance-ul creatininei
Creatinina medie la primul și al cincilea an a fost de 69 ± 21 ml/min/1,76 m 2 (min 19, max 133) și, respectiv, 66 ± 21 ml/min/1,76 m 2 (min 22, max 138). S-a constatat că nivelurile creatininei serice în primul, al treilea și al cincilea an post-transplant au fost influențate semnificativ de DGF (P = 0,001, P = 0,001 și P = 0,014) . Vârsta avansată a donatorului a fost asociată cu un clearance mai scăzut al creatininei în primul și al cincilea an post-transplant (P = 0,012 și P = 0,015). A existat o corelație negativă între greutatea primitorului și clearance-ul creatininei în primul an post-transplant (P = 0,042). AR, CIT și DGF, IMC și vârsta primitorului, greutatea donatorului și anemia nu au avut niciun efect asupra limpezimii creatininei în primul și al cincilea an post-transplant (P = 0,852, P = 0,346, P = 0,828, P = 0,287, P = 0,132, P = 0,290, P = 0,172, P = 0,522, P = 0,423, P = 0,759, P = 0,854 și P = 0,156, respectiv). Deși valorile creatininei serice au fost mai mari la pacienții cu CIT de 20-30 h și de peste 30 h, aceste corelații nu au fost semnificative din punct de vedere statistic (P = 0,344, P = 0,187, P = 0,295, P = 0,767, P = 0,740 și P = 0.568) .

Figura 1: Efectul rejetului acut și al funcției întârziate a grefei asupra funcției grefei. Click aici pentru a vizualiza

Figura 2: Efectul rejetului acut și al funcției întârziate a grefei asupra funcției grefei. Efectul timpului de ischemie la rece asupra funcției grefei. Click aici pentru a vizualiza

Discuție

Top

IT prelungită este un factor de risc pentru DGF, RA și pierderea grefei. , În studiul nostru, CIT mediu a fost de 14,6 ± 5,5 h. Pentru rinichii cu CIT mai lung de 37 h, a fost demonstrat un efect negativ asupra funcției grefei. Collaborative Transplant Study susține că CIT mai scurt de 25 h are un efect minim asupra supraviețuirii grefei. Cu toate acestea, nu au putut prezenta nicio analiză pentru a verifica aceste date. Conform datelor United Network for Organ Sharing Registry (UNOS), efectul CIT continuă timp de ani de zile, dincolo de un nivel mediu de aproximativ 20 h. Ca o reflectare a statutului nostru național, Haberal et al. au raportat efectul CIT în 133 de transplanturi renale cadaverice. Acesta a fost după cum urmează: 28% la 0-23 h, 17,4% la 24-35 h, 15,6% la 36-47 h și 39% atunci când CIT a fost mai mare de 48 h. În studiul nostru, 84,7% dintre rinichi au fost expuși la CIT mai scurt de 20 h, în timp ce acesta a fost de 49% conform datelor UNOS.
Incidența DGF variază între 10% și 50%. ,,,,, Rinichii cu CIT mai lung de 24 h au fost asociați cu un risc mai mare de DGF, cu o prevalență de 60%. Prevalența DGF în studiul nostru a fost de 55%.
Factorii de risc asociați cu DGF au fost analizați în studii multicentrice, iar factorii identificați au inclus următorii: legate de donator (vârsta, hipertensiunea arterială, nivelul creatininei serice, donator care nu bate la inimă); legate de primitor (nepotrivire HLA, sex masculin, diabet zaharat, probleme hemodinamice grave, transplant anterior) și CIT. ,, Studii recente au arătat că CIT a fost cel mai important factor de risc pentru apariția DGF. , În analiza noastră, factorii legați de apariția DGF au fost greutatea mai mare a receptorului și a donatorului și vârsta avansată a donatorului, așa cum au raportat și Moreira et al. În plus, am definit istoricul transfuziei de sânge ca fiind un factor de risc pentru apariția DGF. Așa cum au raportat anterior van der Vliet et al., în studiul de față s-a observat un efect negativ al DGF asupra funcției grefei de rinichi. Pacienții cu DGF au avut niveluri mai ridicate ale creatininei serice în primul, al treilea și al cincilea an post-transplant. Pacienții cu DGF au avut o perioadă mai lungă de spitalizare.
În analiza noastră, a existat o corelație pozitivă între un CIT mai lung și o incidență mai mare a DGF; aceste efecte au fost observate în mod deosebit de clar pentru rinichii cu CIT de 20-30 de ore și mai mult de 30 de ore. Quroga et al au susținut că a existat un prag specific pentru CIT de care era legată apariția DGF, iar riscul creștea cu fiecare oră suplimentară de CIT. Slahudeen et al au raportat că CIT a fost cel mai important factor de risc pentru supraviețuirea grefei, în comparație cu vârsta donatorului și a primitorului, nepotrivirea HLA, nivelul PRA (Panel Reactive Antibody) și episoadele de RA în primele șase luni după transplant.

Relația dintre RA și DGF este încă controversată. Unele studii au susținut că există o relație importantă, , în timp ce altele au susținut contrariul. , În timpul DGF, un episod de RA poate fi mascat și este posibil ca funcția renală să nu fie un bun indicator. Eșecul de a diagnostica și de a trata episoadele de RA ascunsă mai degrabă decât DGF poate cauza deteriorarea rezultatelor pe termen lung. În studiul nostru, deși prevalența RA a fost mai mare în grupul DGF-pozitiv, aceasta nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic, iar un efect negativ al episoadelor de RA asupra funcției grefei nu a fost demonstrat în acest studiu.
În ultimul deceniu, prevalența RA a scăzut de la 50% la 10-15% odată cu utilizarea unor medicamente imunosupresoare mai noi, cum ar fi MMF, blocantele receptorilor IL-2 și CNI. În studiul de față, prevalența globală a RA a fost de 9,9%. Utilizarea blocantelor receptorilor IL-2 sau a ATG ca tratament de inducție nu a arătat nicio diferență în ceea ce privește incidența RA. Aceste rezultate au fost similare cu concluziile unei meta-analize publicate de Webster et al.

Concluzie

Top

CIT are un rol important în dezvoltarea DGF ca factor de risc modificabil. În plus, donatorii cu vârstă înaintată, greutate corporală mai mare și primitorii cu greutate corporală mai mare și istoricul transfuziilor de sânge sunt factorii care pot crește riscul de dezvoltare a DGF. Prevenirea DGF poate contribui la îmbunătățirea funcției grefei în primul, al treilea și al cincilea an post-transplant, precum și la scurtarea perioadei de spitalizare.
Conflict de interese
Toți autorii declară că nu există niciun conflict de interese. Studiul a fost realizat fără niciun grant sau sprijin financiar.

Top

	Salahudeen AK, Haider N, May W. Cold ischemia and the reduced long-term survival of cadaveric renal allografts. Kidney Int 2004;65: 713-8.
	Mikhalski D, Wissing KM, Ghisdal L, et al. Cold ischemia ischemia este un factor determinant major al respingerii acute și al supraviețuirii grefei renale în era modernă a imunosupresiei. Transplantation 2008; 85(7 Suppl):S3-9.
	Patel SJ, Duhart BT Jr, Krauss AG, et al. Risk factors and consequences of delayed graft function in deceased donor renal transplant patients receiving antithymocyte globulin induction. Transplantation 2008;86:313-20.
	Figueiredo A, Moreira P, Parada B, et al. Risk factors for delayed renal graft function and their impact on renal transplantation outcome. Transplant Proc 2007;39:2473-5.
	Cockcroft DW, Gault MH. Predicția clearance-ului creatininei din creatinina serică. Nephron 1976;16:31-41.
	Ojo AO, Wolfe RA, Held PJ, Port FK, Schmouder RL. Funcționarea întârziată a grefei: Factori de risc și implicații pentru supraviețuirea alogrefei renale. Transplantation 1997;63:968-74.
	Su X, Zenios SA, Chakkera H, Milford EL, Chertow GM. Diminuarea semnificației potrivirii HLA în transplantul de rinichi. Am J Transplant 2004;4:1501-8.
	Quiroga I, McShane P, Koo DD, Gray D, Friend PJ, Fuggle S. Major effects of delayed graft function and cold ischemia time on renal allograft survival. Nephrol Dial Transplant 2006;21:1689-96.
	Haberal M, Karakayali H, Moray G, et al. Cadaveric kidney transplantation: Efectul timpului de ischemie la rece și al nepotrivirii HLA. Transplant Proc 1999;31:3336-7.
	Tejani AH, Sullivan EK, Alexander SR, Fine RN, Harmon WE, Kohaut EC. Factori predictivi pentru funcția întârziată a grefei (DGF) și impactul acesteia asupra supraviețuirii grefei renale la copii: Un raport al North American Pediatric Renal Transplant Cooperative Study (NAPRTCS). Pediatr Transplant 1999;3:293-300.
	Jushinskis J, Trushkov S, Bicans J, et al. Factorii de risc pentru dezvoltarea funcției întârziate a grefei la donatorii decedați în transplantul renal. Transplant Proc 2009;41:746-8.
	Sanchez-Fructuoso A, Prats Sanchez D, Marques Vidas M, Lopez de Novales E, Barrientos Guzman A. Non-heart beating donors. Nephrol Dial Transplant 2004;19 Suppl 3:iii26-31.
	Johnston O, O’Kelly P, Spencer S, et al. Funcția redusă a grefei (cu sau fără dializă) vs. funcția imediată a grefei -comparare a supraviețuirii pe termen lung a alogrefei renale. Nephrol Dial Transplant 2006;21:2270-4.
	Brier ME, Ray PC, Klein JB. Predicția funcției întârziate a allogrefei renale cu ajutorul unei rețele neuronale artificiale. Nephrol Dial Trasplant 2003;18:2655-9.
	Azevedo LS, Castro MC, Monteiro de et al. Incidence of delayed graft functionin cadaveric kidney transplants in Brazil: O analiză multicentrică. Transplant Proc 2005;37:2746-7.
	Bronzatto EJ, da Silva Quadros KR, Santos RL, Alves-Filho G, Mazzali M. Delayed graft function in renal transplant recipients: risk factors and impact on 1 year graft function: O analiză într-un singur centru. Transplant Proc 2009; 41:849-51.
	Kayler LK, Srinivas TR, Schold TD. Influența DGF indusă de CIT asupra rezultatelor transplantului de rinichi. Am J Transplant 2011;11:2657-64.
	Kyllönen LE, Salmela KT, Eklund BH, et al. Long term results of 1047 cadaveric kidney transplantations with special emphasis on initial graft function and rejection. Transplant Int 2000;13:122-8.
	Moreira P, Sa H, Figueiredo A, Figueiredo A, Mota A. Delayed graft function: Factori de risc și impactul asupra rezultatului transplantului. Transplant Proc 2011;43:100-5.
	van der Vliet JA, Warle MC, Cheung CL, Teerenstra S, Hoitsma AJ. Influența timpului prelungit de ischemie la rece în transplantul renal. Clin Transplant 2011;25:E612-6.
	Cecka JM. Registrul de transplant renal OPTN/UNOS 2003. Clin Transpl 2003:1-12.
	Troppmann C, Gillingham KJ, Benedetti E, et al. Delayed graft function, acute rejection and outcome after cadaver renal transplantation. Analiza multivariată. Transplantation 1995;59:962-8.
	Webster AC, Playford EG, Higgins G, Chapman JR, Craig JC. Antagoniștii receptorilor de interleukină 2 pentru rețetele de transplant renal: O meta-analiză a studiilor randomizate. Transplantation 2004;77: 166-76.