Rezultate și discuții
Seturile de polimeri au fost alese pentru a amplifica cei patru exoni ai genei DRD4 (1), foarte bogată în GC, precum și regiunea promotoare adiacentă și joncțiunile de îmbinare (Fig. 1). Resecvențierea inițială a întregului promotor și a regiunii codificatoare a genei DRD4 de la 20 de probanzi cu ADHD (datele nu sunt prezentate) a scos la iveală o serie de polimorfisme raportate anterior. Aceste polimorfisme au inclus două polimorfisme de inserție/deleție, unul în regiunea promotoare (4,3 kb în amonte de VNTR; ref. 18 și 19) și unul în exonul 1 (2,7 kb în amonte de VNTR; ref. 20; vezi Fig. 1). În plus, au fost descoperite o serie de noi SNP-uri codificatoare în VNTR din exonul 3 (2), precum și două SNP-uri care nu au fost raportate anterior în intronul 3, la o distanță de 20 nt și ≈350 bp în aval de centrul VNTR (Fig. 1). Având în vedere nivelul ridicat de polimorfism VNTR identificat în acest eșantion inițial, s-a efectuat o resecvenție PCR mai amplă a 600 de alele VNTR ale exonului 3, obținute dintr-un eșantion de populație la nivel mondial (ref. 3 și 17; Tabelul 1; Fig. 2). Acest eșantion conținea indivizi care reprezentau majoritatea originilor geografice majore (a se vedea Metode). Majoritatea indivizilor au fost heterozigoți, iar cei doi produși PCR alelici au putut fi separați prin electroforeză pe gel înainte de secvențiere, oferind haplotipuri neambigue. În total, am analizat peste 450.000 pb de ADN genomic și 2.968 de repetări de 48 pb.
Reprezentare diagramatică a regiunii genei umane DRD4. Pozițiile exonilor sunt indicate prin blocuri (galben, necodificator; portocaliu, codificator). Sunt indicate pozițiile aproximative ale unei duplicări de 120-bp a regiunii promotoare (triunghi albastru), o duplicare de 12-bp a exonului 1 (triunghi albastru), o VNTR a exonului 3 (triunghi albastru) și două SNP-uri ale intronului 3. Variantele 2R-11R ale VNTR sunt indicate sub exonul 3 (albastru) împreună cu frecvențele lor în populațiile din întreaga lume determinate prin analiza PCR (3, 17).
Haplotipurile a 600 de alele DRD4 exon 3
Secvențe nucleotidice și de aminoacizi ale motivelor VNTR. Sunt prezentate secvențele de nucleotide și secvențele corespunzătoare de aminoacizi (roșu) ale celor 35 de motive repetate de 48 bp ale DRD4 exon 3. Este indicată nomenclatura anterioară (2) pentru 19 dintre aceste motive (α-ξ). Originea putativă într-o singură etapă a majorității acestor motive este indicată fie ca un eveniment de recombinare (R), fie de mutație (M). De exemplu, se presupune că motivul 7 ar fi o recombinare între un motiv 2 și un motiv 3 (R2/3), iar motivul 8 ar fi o mutație punctuală unică a unui motiv 2 (M2). Motivele 1-6, care reprezintă marea majoritate a variantelor de haplotip observate (tabelul 1), sunt considerate progenitoare. Motivele fără origine putativă notată (de exemplu, motivul 15), au mai mulți progenitori posibili.
În cei 600 de cromozomi secvențializați, au fost găsite 56 de haplotipuri diferite (tabelul 1). Aceste haplotipuri au fost compuse din 35 de motive variante distincte de 48-bp (Fig. 2), dintre care 19 au fost raportate anterior (desemnate α-ξ în Fig. 2; ref. 2). Propunem ca acestor motive variante de 48-bp DRD4 să li se atribuie numere, așa cum se arată, mai degrabă decât literele utilizate anterior (2), deoarece nu există suficiente caractere în alfabetul grecesc. Propunem ca variantele exonului 3 al DRD4 să fie desemnate în formatul prezentat, adică cea mai comună alelă 4R să fie desemnată 4R(1-2-3-4), etc.
Am supraeșantionat în mod intenționat alelele non-4R de aproximativ 2 ori, deoarece a fost descoperită puțină variație de secvență în alela comună 4R (tabelul 1), chiar dacă aceasta reprezintă 65% din frecvența populației mondiale (3, 17). Majoritatea haplotipurilor din acest eșantion (85,7 %) au fost găsite la frecvențe mai mici de 1 % (tabelul 1). Analizând diversitatea nucleotidelor între variantele definite prin numărul lor VNTR, alelele comune 2R, 4R și 7R prezintă cea mai mică diversitate, cu 78,2, 95,2 și, respectiv, 88,9 % din alele reprezentate de cele mai comune haplotipuri 2R(1-4), 4R(1-2-3-4) și 7R(1-2-6-5-2-5-4) (Tabelul 1). În schimb, deși alelele 3R, 5R, 6R și 8R sunt mai rare, ele au proporțional mai multe variante (tabelul 1). Acest model neobișnuit al diversității alelelor nu este în mod clar un simplu efect de lungime, adică alelele mai lungi au o diversitate mai mare. Au fost observate multe haplotipuri rare specifice populației. Exemplele includ haplotipul 2R(30-4) găsit numai în eșantionul Surui (America de Sud) și haplotipul 5R(1-3-2-3-4) găsit numai în eșantionul chinezesc Han (asiatic) (Tabelul 1 și Fig. 2).
Planul de variație nucleotidică observat în haplotipurile VNTR nu este aleatoriu (Fig. 2). Majoritatea variantelor de secvență ADN schimbă secvența de aminoacizi, uneori destul de dramatic (de exemplu, Gln în Pro; Fig. 2). Deși multe dintre aceste variante sunt evenimente mutaționale legate între ele (mai jos), se poate ține cont de aceste relații în calculul Ka/Ks (raportul dintre numărul de înlocuiri de aminoacizi pe site împărțit la estimarea numărului de modificări sinonime). Valorile Ka/Ks mai mari de 1 sunt considerate, de obicei, ca fiind un indicator riguros al selecției pozitive la nivelul segmentului de ADN observat (22, 23). Pentru o secvență de repetări în tandem, pot fi deduse multe relații presupuse și, prin urmare, pot fi calculate diferite rapoarte Ka/Ks. Cu toate acestea, pentru toate relațiile presupuse ale variantelor DRD4, Ka/Ks > 1. De exemplu, presupunând că cele mai abundente motive 1-6 variante (Fig. 2) au toate o origine comună și că diversitatea a fost generată atât prin mutație, cât și prin recombinare (mai jos), se obține o valoare Ka/Ks de 3. Extinderea acestei analize pentru a include divergența dintre specii (o metodă puternică de îmbunătățire a acestor calcule) nu este posibilă din cauza generării rapide de novo a variației în acest VNTR în liniile de primate (28).
Abordările standard pentru definirea relațiilor evolutive între aceste haplotipuri nu sunt aplicabile din cauza naturii repetitive a secvenței de ADN (23). Cu toate acestea, pe baza secvențelor de ADN observate și a variațiilor de nucleotide ale acestora, este simplu să se propună o origine simplă pentru majoritatea acestor haplotipuri (Fig. 3; Tabelul 1). Evenimentele de recombinare/mutație într-o singură etapă între cele mai comune alele pot explica aproape toată variația observată a alelelor 2R-6R. Fig. 3 este o diagramă simplificată a celor mai frecvente evenimente de recombinare propuse. Deși nu se poate determina secvența nucleotidică dedusă a unui DRD4 ancestral, toate alelele dintr-o anumită specie de primate par să provină dintr-un strămoș comun relativ recent (28). Cea mai răspândită alelă 4R este propusă ca fiind alela progenitoare umană, pe baza (i) datelor limitate de secvență raportate pentru alelele DRD4 4R de la primate (28), (ii) nivelului mai scăzut de LD pentru polimorfismele care înconjoară această alelă (după cum se discută mai jos) și (iii) aranjamentelor motivelor de secvență ale alelelor care nu sunt 4R. O recombinare inegală între două alele 4R(1-2-3-4) ar produce alelele comune 2R-6R observate (Fig. 3). Poziția de încrucișare determină secvența rezultată. De exemplu, cele mai comune alele 3R(1-7-4) și 3R(1-2-4) diferă doar prin poziția de încrucișare, fie în interiorul celei de-a doua repetări, fie după aceasta (figura 3; tabelul 1). Astfel, frecvența ridicată cunoscută de recombinare inegală între repetările în tandem (29) poate explica cea mai mare parte a diversității observate a genei DRD4.
Originea propusă a diversității DRD4. Este prezentat un model simplificat pentru diversitatea secvenței de repetări 48-bp a exonului 3, cu indicarea doar a evenimentelor majore de recombinare (Fig. 2). Alelele majore 2R, 4R și 7R sunt reprezentate în galben, iar alelele minore 3R, 5R și 6R sunt reprezentate în gri, împreună cu originile lor presupuse prin recombinare inegală (săgeți roșii). Săgețile roșii mari indică originea presupusă în mai multe etape a alelei 7R. Sunt indicate polimorfismele adiacente ale regiunii promotoare (L1/S1), ale exonului 1 (L2/S2) și ale intronului 3 (G-G/A-C). Se remarcă legătura puternică a polimorfismelor L1, L2 și A-C cu alela DRD4 7R.
În plus față de încrucișările inegale, mutațiile cu un singur punct sunt evidente în acest eșantion de populație (Tabelul 1 și Fig. 2). De exemplu, cu o singură excepție, toate alelele 2R din întreaga lume au secvența 2R(1-4) (tabelul 1). S-a constatat că toate cele 12 alele 2R resecvențiate din ADN-ul Surui (America de Sud) conțin o singură mutație punctiformă, alela 2R(30-4) (Tabelul 1 și Fig. 2). Această mutație, o schimbare de la C la T în prima repetiție, nu modifică secvența de aminoacizi și probabil are o origine recentă (mai puțin de 10.000-20.000 de ani) (24).
În schimb, formarea alelelor 7R și superioare observate nu poate fi explicată prin simple evenimente de recombinare/mutație într-o singură etapă din haplotipul 4R(1-2-3-4) (Fig. 3). Generarea unei alele 7R din cea mai răspândită alelă 4R ar necesita cel puțin o recombinare și șase mutații pentru a apărea. Chiar și în cazul unor evenimente de conversie genetică mai complicate, sunt necesare mai multe etape cu probabilitate redusă pentru a transforma o alelă 4R într-o alelă 7R (Fig. 3). De exemplu, motivul central cu cinci variante găsit în haplotipul comun 7R(1-2-6-5-2-2-5-4) ar putea fi produs printr-o recombinare între două alele 4R. Recombinarea între motivul terminal cu patru variante al unei alele 4R și motivul inițial cu o variantă al celei de-a doua alele 4R ar produce un haplotip 7R(1-2-3-5-5-2-3-4) (Fig. 2). Trei mutații suplimentare ale fiecăruia dintre cele două motive cu trei variante din acest haplotip 7R presupus sunt necesare pentru a produce haplotipul 7R(1-2-6-5-2-2-5-4) actual. Patru dintre aceste șase modificări de nucleotide sunt nesinonime, modificând secvența de aminoacizi (Ser în Gly, Gln în Pro, Ala în Pro și Ser în Gly; Fig. 2). Deși conversia genetică mai degrabă decât mutația ar putea fi propusă ca mecanism de „inserție” a acestor modificări nucleotidice într-o ipotetică alelă 7R(1-2-3-5-5-2-3-4), ar fi necesare două evenimente improbabile, unul dintre ele implicând conversia genetică a alelei 7R-7R (Fig. 2 și 3).
Nici unul dintre aceste haplotipuri 7R „intermediare” presupuse nu a fost observat în acest eșantion de populație la nivel mondial. Eșantionul nostru a inclus 47 de alele 7R secvențiate de la indivizi de origine africană despre care se crede că ar conține populațiile cu cea mai mare diversitate genetică și vârstă (24). Este puțin probabil, prin urmare, ca haplotipurile 7R intermediare să existe la o frecvență ridicată. Cu toate acestea, nu este intenția noastră să propunem o origine specifică a alelei DRD4 7R. Mai degrabă, dorim să subliniem faptul că, pe baza analizei secvenței ADN, alela DRD4 7R pare destul de distinctă de alelele comune 2R-6R. Este imposibil de determinat dacă originea alelei DRD4 7R a fost un eveniment unic, foarte puțin probabil, sau o serie de evenimente puțin probabile (Fig. 3).
Indiferent de mecanismul de origine al alelei DRD4 7R, aceasta este în mod clar capabilă să participe la evenimente de recombinare cu celelalte alele. Majoritatea haplotipurilor rare 7R observate par a fi evenimente de recombinare, majoritatea cu alela comună 4R(1-2-3-4) (tabelul 1). De exemplu, haplotipul 7R(1-2-6-5-2-3-4) pare a fi o recombinare între o alelă 4R(1-2-3-4) și o alelă 7R(1-2-6-5-2-2-5-4) (tabelul 1 și figura 2). Această origine a fost confirmată prin analizarea SNP-urilor din afara regiunii de recombinare (a se vedea mai jos). Mai mult, originea unora dintre alelele rare 5R și 6R și a tuturor alelelor 8R și superioare poate fi explicată prin recombinări care implică o alelă 7R, deoarece acestea conțin motivul cu șase variante unic al alelei 7R (Fig. 2 și Tabelul 1). Cu toate acestea, multe dintre aceste alele 8R și mai mari par să aibă origini mai complicate, pe baza analizei secvenței de ADN (Tabelul 1 și Fig. 2).
Acest model (Fig. 3) explică anomalia aparentă în diversitatea haplotipurilor observată observată mai sus (Tabelul 1), în care cea mai abundentă (și mai veche, vezi mai jos) alelă 4R are cea mai mică diversitate nucleotidică. Dacă recombinarea este generatorul predominant al diversității, atunci se preconizează că majoritatea evenimentelor de recombinare 4R-4R vor avea o secvență nucleotidică neschimbată. Astfel de evenimente pot fi deduse numai prin recombinare a markerilor externi. Numai atunci când are loc o recombinare în afara registrului vor fi generate noi variante de secvență nucleotidică (și de lungime) (Fig. 3). Modelul observat al diversității haplotipurilor este în concordanță cu un sistem predominant de „2 alele” (4R și 7R), majoritatea variantelor mai rare fiind generate prin recombinare din aceste două haplotipuri (Fig. 3).
Natura neobișnuită a organizării secvenței alelei DRD4 7R, sugerând că aceasta a apărut ca un eveniment mutațional rar, ne-a determinat să determinăm dacă există diferențe în LD între alelele 4R și 7R. Haplotipul a două SNP-uri intronice adiacente (G/A-G/C; Fig. 1) a putut fi determinat în mod direct, deoarece acestea erau prezente pe același produs PCR utilizat pentru a amplifica 48-bpVNTR. S-a constatat un LD puternic între perechea SNP A-C și alela 7R (Fig. 3). Nouăzeci și șapte la sută din alelele 7R au fost asociate cu perechea SNP A-C (66 din 68 examinate). Cele două alele 7R asociate cu SNP-urile G-G au fost haplotipuri recombinante 7R-4R, așa cum au fost determinate inițial în urma analizei secvenței ADN (mai sus). În schimb, ambele perechi de SNP G-G și A-C sunt asociate cu alele DRD4 4R (487 de alele examinate). Cu toate acestea, perechea G-G este cea mai frecventă, reprezentând 86,1% din eșantionul african, dar până la 98,6% din eșantionul nostru asiatic.
Toate alelele africane 7R au fost asociate cu haplotipurile A-C, în timp ce doar 13,9% din alelele africane 4R au fost asociate cu haplotipul A-C. Analiza secvenței de ADN a mai multor eșantioane de cimpanzei și bonobo (date care nu sunt prezentate) indică faptul că perechea SNP G-G este probabil secvența ancestrală (Fig. 3). Astfel, se pare că alela DRD4 7R originală a apărut pe acest fond SNP A-C SNP mai rar. Un eșantion de 73 de alele 2R, 3R, 5R și 6R a arătat o asociere aproximativ egală cu SNP-urile G-G și A-C, ceea ce este în concordanță cu originea lor recombinantă propusă din ambele alele 4R și 7R (Fig. 3). În mod interesant, toate cele 26 de eșantioane asiatice cu alela 2R examinate au prezentat asociere cu SNP-urile A-C, sugerând originea lor din recombinări care implică alelele 7R (Fig. 3).
Similare rezultate au fost obținute pentru polimorfismele de inserție/deleție ale promotorului și ale exonului 1 mai îndepărtate (Fig. 1). În acest caz, asocierea a fost dedusă indirect din datele obținute pentru studiile noastre anterioare asupra populației (3, 17) și din analiza PCR a unui subset de indivizi utilizați în acest studiu. Pentru 40 de eșantioane în care ADN-ul parental a fost, de asemenea, disponibil și a putut fi genotipat pentru acești markeri, faza a putut fi dedusă direct. A fost observată o asociere puternică între polimorfismul lung (duplicat) al promotorului L1 (Fig. 1) și alela 7R (Fig. 3), cu 90,8% din alelele 7R asociate cu L1 (607 alele analizate). În schimb, polimorfismul L1 este asociat cu doar 61,9% din alelele 4R (2.102 alele analizate). Deși a fost observată o variație specifică populației (de exemplu, mai mult cuplaj L1-4R la populațiile chinezești decât la cele africane), a fost detectată puțină legătură L1-4R în general (Fig. 3). Polimorfismul L2 mai apropiat în exonul 1 (Fig. 1) a fost asociat cu 93,4% din alelele 7R și 86,4% din alelele 4R, o diferență relativă similară cu cea observată pentru asocierea L1-7R și L1-4R. Cu toate acestea, polimorfismul L2/S2 se află într-o regiune codificatoare și este posibil ca și constrângerile selective să influențeze frecvența alelei (30).
Metodele standard de estimare a timpului de coalescență pentru aceste alele nu sunt aplicabile, având în vedere natura repetitivă a regiunii și frecvența mare de recombinare. Cu toate acestea, calculele vârstei alelei bazate pe frecvența relativ ridicată a populației mondiale a alelelor DRD4 4R și 7R sugerează că aceste alele sunt vechi (>300.000 de ani; ref. 25 și 26; a se vedea Metode). Pe de altă parte, calculele vârstei alelei pe baza variabilității intraalelice observate (ref. 26 și 27; a se vedea Metode) sugerează că alela 7R este de 5-10 ori mai „tânără” (30.000-50.000 de ani). Astfel de discrepanțe mari între vârstele alelelor calculate prin aceste două metode sunt considerate, de obicei, ca fiind o dovadă că selecția a crescut frecvența alelei la niveluri mai mari decât cele așteptate prin derivă genetică aleatorie (26). Valorile absolute ale acestor estimări sunt afectate în mare măsură de ipotezele utilizate în calculele lor, de exemplu frecvența presupusă de recombinare (26). Noi am utilizat estimări conservatoare ale frecvenței de recombinare bazate pe media observată pentru cele 20 de megabaze terminale ale 11p (31). Având în vedere recombinarea ridicată observată la acest locus (Tabelul 1 și Fig. 3), este probabil ca vârsta reală a alelei 7R să fie chiar mai tânără, iar o analiză LD ulterioară va rafina aceste estimări. Cu toate acestea, concluzia importantă este că, indiferent de parametrii presupuși, diferențele de vârstă relativă pentru alelele 4R și 7R, calculate pe baza variabilității intraalelice, rămân mari, în timp ce frecvența lor populațională sugerează că ambele sunt vechi.
Cea mai simplă ipoteză pentru a explica (i) distorsiunea observată în schimbările de nucleotide (Ka/Ks), (ii) organizarea neobișnuită a secvenței alelei DRD4 7R și (iii) LD puternic care înconjoară această alelă este că alela 7R a apărut ca un eveniment mutațional rar (sau evenimente) care, cu toate acestea, a crescut la o frecvență ridicată prin selecție pozitivă. Alelelor avantajoase le ia de obicei mult timp pentru a ajunge la o frecvență de 0,1, apoi cresc rapid până la frecvențe ridicate (>0,9). Deși este posibil să observăm expansiunea recentă a unei alele 7R foarte avantajoase, sugerăm că este mai probabil ca acest sistem DRD4 cu două alele (Fig. 3) să fie un exemplu de selecție echilibrată. O astfel de selecție poate fi mai răspândită în genomul uman decât se crede în general (24). Un model de selecție echilibrată propune ca ambele alele 4R și 7R să fie menținute la frecvențe ridicate în populațiile umane. Ar putea fi propusă o varietate de mecanisme pentru o astfel de selecție echilibrată, de la avantajul heterozigotului la selecția dependentă de frecvență (24). Conform teoriei evoluționiste a jocurilor (32), câștigul evolutiv pentru un anumit tip de personalitate va depinde de distribuția existentă a tipurilor de personalitate. De exemplu, o agresivitate ridicată poate duce la o fitness ridicată dacă aproape toată lumea este blândă, dar ar putea duce la o fitness scăzută atunci când este foarte frecventă, deoarece indivizii agresivi ar suferi penalitățile cauzate de conflictele frecvente. Acest tip de selecție dependentă de frecvență ar putea fi de așteptat să se aplice la multe tipuri de variații psihologice, inclusiv cele asociate cu acest receptor neurotransmițător particular (4-9).
Explicațiile alternative la selecția pozitivă propusă, cum ar fi blocaje aleatorii recente, expansiunea populației și/sau amestecul de populații (24) sunt mai puțin probabil să explice rezultatele observate. Blocajele au avut loc cu siguranță în timpul migrației și evoluției umane (33-35) și, fără îndoială, au influențat frecvența actuală a alelei DRD4 la nivel mondial. Numeroase studii de populație asupra altor gene (24, 33, 35) au arătat că a avut loc probabil o constricție „din afara Africii” a diversității alelelor (și o creștere a LD). În studiul de față, s-a constatat o diversitate mai mare (și un LD mai mic) pentru alelele DRD4 4R africane în comparație cu restul eșantionului nostru de populație, ceea ce este în concordanță cu ipoteza „out-of-Africa” (24). Deși s-ar putea argumenta că frecvența alelei 7R a crescut din întâmplare în timpul expansiunii din afara Africii, această teorie nu explică lipsa neobișnuită de diversitate a alelelor 7R africane. Cel mai frecvent haplotip L1L2-7R(1-2-6-5-2-2-5-4)-A-C (Fig. 3) se găsește la frecvențe comparabile cu cele întâlnite la nivel mondial (>85%). Este greu de imaginat ce tip de gâtuială ar putea produce astfel de rezultate, și anume, LD puternic la nivel mondial pentru o singură alelă (DRD4 7R), dar LD redus pentru celelalte alele. Un model care este în concordanță cu rezultatele observate este ipoteza „Grădinii Edenului slabă” (24), în care se presupune că alela DRD4 4R ar fi veche și prezentă în populațiile indigene, în timp ce alela 7R a fost răspândită prin expansiunea din (și în) Africa. Într-o astfel de ipoteză slabă a Grădinii Edenului, selecția pozitivă pentru alela DRD4 7R trebuie totuși propusă.
Deși noi sugerăm că o origine mutațională recentă și selecția pozitivă explică cel mai bine datele privind alela DRD4 7R, nu poate fi exclusă o altă posibilitate. Având în vedere evenimentele de recombinare/mutație extrem de improbabile necesare pentru a genera alela 7R din alela 4R, o posibilitate care merită luată în considerare este importul acestei alele de la un neam de hominizi strâns înrudit. Ce neam ar putea fi acesta poate fi doar speculat, dar populațiile de Neanderthal au fost prezente în perioada aproximativă în care a apărut alela 7R. Conform acestui model, timpul de coalescență pentru alelele 4R și 7R ar fi vechi, iar importul a avut loc doar recent, așa cum este măsurat de LD. Evident, lucrări experimentale suplimentare pot clarifica aceste speculații.
Pentru locusul DRD4, este puțin probabil ca selecția pentru o genă adiacentă să poată explica selecția propusă, având în vedere secvența ADN distinctă și neobișnuită a alelei DRD4 7R în sine. Dacă alela DRD4 7R își are originea în urmă cu ≈40.000 de ani, ne putem întreba ce se întâmpla în acel moment în istoria umană? Este tentant să se speculeze că expansiunea majoră a oamenilor care a avut loc în acea perioadă, apariția unei noi tehnologii radicale (paleoliticul superior) și/sau dezvoltarea agriculturii (24), ar putea fi legate de creșterea frecvenței alelei DRD4 7R. Poate că indivizii cu trăsături de personalitate precum căutarea noutății, perseverența etc. au condus expansiunea (și înlocuirea parțială). A fost propusă speculația că migrația ar putea explica distribuția actuală a alelei 7R (34). În plus față de o astfel de selecție fenotipică, ar putea acționa și selecția sexuală. Așa cum a fost definită inițial de Darwin (36), „orice avantaj pe care anumiți indivizi îl au față de alții de același sex și de aceeași specie numai în ceea ce privește reproducerea” va duce la creșterea numărului de descendenți. Dacă indivizii cu o alelă DRD4 7R au trăsături de personalitate/cognitive care le conferă un avantaj (parteneri sexuali multipli, probabilitate mai mare de selecție a partenerului etc.), atunci frecvența acestei alele se va extinde rapid în funcție de mediul cultural. Poate că diferențele culturale pot explica o parte din diferențele observate în ceea ce privește frecvența alelei DRD4 7R (3). Evident, determinarea naturii exacte a selecției DRD4 și a bazei sale biochimice și comportamentale așteaptă experimente suplimentare. Experimentele recente care indică faptul că indivizii cu ADHD și care posedă această alelă neobișnuită DRD4 7R au performanțe normale la testele neuropsihologice critice ale atenției în comparație cu alți probandi de ADHD (6) indică doar unul dintre numeroasele domenii de investigație viitoare.
Se poate pune întrebarea de ce o alelă care pare să fi suferit o selecție pozitivă puternică în populațiile umane este totuși reprezentată acum în mod disproporționat la indivizii diagnosticați cu ADHD. Ipoteza variantă comună/tulburare comună (16) propune că variația genetică comună este legată de boala comună fie pentru că boala este un produs al unui mediu nou (astfel încât genotipurile asociate cu tulburarea nu au fost eliminate în trecut), fie pentru că tulburarea are efecte mici asupra capacității fizice (pentru că are un debut tardiv). Pentru tulburările cu debut timpuriu (cum ar fi autismul, ADHD etc.), sugerăm să se ia în considerare posibilitatea ca alelele predispozante să fie, de fapt, supuse unei selecții pozitive și să aibă efecte dăunătoare doar atunci când sunt combinate cu alți factori de mediu/genetici. În acest context, este posibil ca constrângerile selective anterioare să nu mai opereze asupra acestei gene. Este posibil, de asemenea, să se speculeze, totuși, că aceleași trăsături care pot fi selectate la indivizii care posedă o alelă DRD4 7R pot predispune la comportamente care sunt considerate inadecvate în mediul tipic al clasei și, prin urmare, diagnosticate ca fiind ADHD.
.