G&H Are vitamin D levels affect the progression of fibrosis or the development of cirrhosis in patients with chronic liver disease?
IB Într-un studiu recent, eu și coautorii mei am constatat că pacienții cu boală hepatică grasă non-alcoolică (NAFLD) aveau niveluri serice reduse de 25-hidroxi vitamina D – forma biologic activă a vitaminei D – în comparație cu subiecții fără NAFLD (14,8±9,2 ng/mL vs 20,5±9,7 ng/mL, respectiv; P<.001). Alte cercetări au arătat că nivelurile de vitamina D se corelează cu severitatea steatohepatitei non-alcoolice (NASH) și a NAFLD într-o manieră dependentă de doză.
În general, pacienții care au un deficit de vitamina D au un grad mai mare de inflamație hepatică și fibroză și, probabil, au o progresie mai rapidă a fibrozei. La pacienții infectați cu virusul hepatitei C (VHC) cu ciroză asociată, prezența deficitului de vitamina D crește pe măsură ce crește severitatea disfuncției hepatice. În schimb, niveluri suficiente de vitamina D (>50 nmol/L) scad apariția progresiei rapide a fibrozei la pacienții cu hepatită cronică C (CHC).
G&H Cum modifică vitamina D progresia bolii la pacienții cu afecțiuni hepatice cronice?
IB Există mai multe mecanisme potențiale prin care vitamina D poate influența gradul de inflamație hepatică și/sau progresia fibrozei la pacienții cu afecțiuni hepatice. În primul rând, studiile au arătat că vitamina D acționează ca un imunomodulator, afectând atât imunitatea înnăscută, cât și cea adaptivă. Datele experimentale demonstrează că șobolanii cu deficiență severă de vitamina D au niveluri mai ridicate de ARN mesager hepatic pentru mai mulți markeri inflamatori – cum ar fi receptorul Toll-like (TLR) 2, TLR 4, TLR 9, rezistina, interleukina (IL)-1β, IL-4 și IL-6 – și pentru markerul de stres oxidativ heme-oxigenaza-1, în comparație cu rozătoarele bogate în vitamina D. Mai mult, forma activă di-hidroxilată a vitaminei D – denumită 1a,25(OH)2D – are un efect antiproliferativ asupra imunității adaptative. Aceasta inhibă proliferarea limfocitelor T helper de tip 1 (Th1), reducând astfel producția atât de interferon-g, cât și de IL-2, reducând activarea macrofagelor și schimbând balanța către un fenotip T helper de tip 2, care este asociat cu o producție crescută de IL-4, IL-5 și IL-10. În plus, 1a,25(OH)2D crește celulele T reglatoare, sporește secreția de IL-10 și scade eliberarea de către celulele dendritice a IL-12 (o citokină care este esențială în dezvoltarea Th1).
În al doilea rând, mai multe studii au arătat că vitamina D inhibă replicarea VHC într-o manieră dependentă de doză, ceea ce poate explica îmbunătățirea ratelor de răspuns virologic susținut (RVS) care a fost observată atunci când vitamina D este adăugată la terapia antivirală.
În cele din urmă, nivelurile serice scăzute de vitamina D sunt asociate cu o expresie mai mare a genei hepatice a rezistenței hepatice, cu o suprareglare a genelor hepatice inflamatorii și de stres oxidativ și cu rezistența la insulină, aceasta din urmă fiind o componentă cheie în patogeneza și progresia atât a NASH, cât și a NAFLD.
G&H Ați putea să comentați pe scurt unele dintre studiile cheie care au arătat o asociere între nivelurile de vitamina D și bolile hepatice cronice?
IB Literatura de specialitate privind vitamina D și bolile hepatice cronice este vastă. Primele constatări în acest domeniu au privit prevalența ridicată a deficitului de vitamina D în rândul persoanelor cu diferite tipuri de boli hepatice autoimune, cum ar fi hepatita autoimună. Ulterior, studiile au demonstrat că deficitul de vitamina D este prezent la aproximativ o treime dintre persoanele cu boli hepatice cronice. Mai mult, s-a constatat că starea inițială a vitaminei D influențează incidența respingerii după transplantul hepatic.
Mai recent, s-a observat o asociere între nivelurile de vitamina D și NASH atât la adulți, cât și la copii. În cele din urmă, eu și coautorii mei am demonstrat recent că expresia receptorului de vitamina D (VDR) pe celulele hepatice a fost semnificativ redusă la pacienții cu NASH sau CHC în comparație cu subiecții fără afecțiuni hepatice. Am constatat, de asemenea, că expresia VDR în ficat este invers corelată cu severitatea inflamației hepatice și a fibrozei.
G&H Cum influențează polimorfismele VDR eficacitatea suplimentării cu vitamina D la pacienții cu boli hepatice cronice?
IB Genotipul AA al polimorfismului CYP27B1 este asociat cu rate mai mari de RVS și niveluri serice mai ridicate de vitamina D la pacienții infectați cu VHC genotipul 1. Deoarece CYP27B1 codifică 1α-hidroxilaza, enzima necesară pentru bioactivarea 25(OH)D3
în 1,25(OH)2D3 (calcitriol), această constatare evidențiază modul în care forma activă a vitaminei D este direct implicată în influențarea răspunsului la terapia cu interferon pegylat și ribavirină la pacienții cu CHC. În schimb, haplotipul VDR bAt și genotipul CC al alelei Apal sunt asociate cu progresia rapidă a fibrozei și cu ciroza. Aceste date sugerează că predispoziția genetică la o evoluție și un prognostic mai rău al bolii hepatice cronice poate fi mediată, printre altele, de activitatea vitaminei D, exprimată prin prezența și/sau funcția unui VDR specific.
În ciuda lipsei de date despre efectul suplimentării cu vitamina D asupra prognosticului bolilor hepatice, există dovezi care arată că diferite polimorfisme de un singur nucleotid în gena care codifică VDR pot influența răspunsurile clinice la suplimentarea cu vitamina D în diferite contexte. În special, un studiu recent realizat de Jain și colegii săi a demonstrat că suplimentarea cu vitamina D a produs îmbunătățiri mai mari ale sensibilității la insulină în rândul femeilor cu genotipul FokI Ff în comparație cu cele cu genotipul FokI FF.
G&H Ce doză de vitamina D este adecvată pentru pacienții cu boli hepatice cronice care iau suplimente?
IB Există încă o lipsă de consens în ceea ce privește nivelurile țintă optime de vitamina D și strategiile de dozare. În prezent, desfășor un studiu în care pacienții primesc o doză de 2.000 de unități de vitamina D pe zi. Această doză a fost, de asemenea, utilizată în studiile care au arătat o îmbunătățire a ratelor RVS atunci când vitamina D a fost adăugată la terapia cu interferon la pacienții cu infecție cu VHC, precum și în studiile efectuate la pacienții cu boli cardiovasculare sau rezistență la insulină.
În timp ce eu cred că 2.000 de unități pe zi este rezonabil, pacienții cu boli hepatice pot avea nevoie de doze mai mari pentru a obține niveluri serice de 25-hidroxi vitamina D peste 20 ng/mL. Unele studii din literatura de specialitate sugerează că dozele zilnice rezonabile ar fi de 4.000 de unități de vitamina D pe zi pentru persoanele din populația generală cu deficiență severă de vitamina D (<10 ng/mL) și de 2.000 de unități pe zi pentru cei cu insuficiență de vitamina D (10-20 ng/mL). Doza recomandată de vitamina D pentru adulții sănătoși este de 800-1.000 de unități pe zi, dar vitamina D poate aduce beneficii la doze mai mari decât cele recomandate în mod tradițional. Într-un studiu din 2006, cercetătorii au examinat asocierea dintre nivelurile de 25-hidroxivitamină D și diverse rezultate în materie de sănătate, inclusiv densitatea minerală osoasă, funcția extremităților inferioare, sănătatea dentară, riscul de căderi, riscul de fracturi și riscul de cancer colorectal; acest studiu a constatat că concentrațiile serice de vitamina D de peste 30 ng/mL au fost cele mai benefice. Pentru ca cel puțin 50% din populație să atingă acest nivel, toți adulții ar avea nevoie de suplimentarea cu cel puțin 1.000 de unități de vitamina D.
G&H Care sunt posibilele efecte adverse ale suplimentării cu vitamina D?
IB Vitamina D este, în mod normal, relativ sigură, deoarece este stocată în țesutul adipos și este eliberată în echilibru cu concentrația de vitamina D din ser. Cu toate acestea, pot apărea evenimente adverse în cazuri rare. În mod specific, toxicitatea vitaminei D poate crește nivelul de calciu în ser și în urină, iar toxicitatea ușoară a vitaminei D poate fi asociată cu sete excesivă, gust metalic în gură, apetit scăzut, pierdere în greutate, mâncărimi ale pielii, vărsături, diaree și constipație. Pentru a preveni aceste evenimente adverse, suplimentele alimentare trebuie administrate numai sub supravegherea unui furnizor de servicii medicale.
G&H Având în vedere beneficiul potențial al vitaminei D, este recomandată administrarea de suplimente pentru pacienții cu boli hepatice cronice?
IB Deși o serie de studii sugerează că vitamina D și metaboliții săi pot crea o sinergie cu tratamentul cu interferon pentru a inhiba direct replicarea HCV in vitro, suplimentarea cu vitamina D nu a fost încă aprobată ca terapie pentru bolile hepatice. De asemenea, până în prezent nu a fost publicat niciun studiu controlat randomizat privind suplimentarea cu vitamina D la pacienții cu NASH sau NAFLD, astfel încât beneficiul vitaminei D la această populație rămâne necunoscut.
G&H Credeți că suplimentarea cu vitamina D va fi recomandată în viitor pentru pacienții cu boli hepatice cronice?
IB Da, suplimentarea cu vitamina D va fi probabil recomandată în viitor, cel puțin pentru anumite grupuri de pacienți. Pentru pacienții infectați cu VHC, literatura de specialitate sugerează că suplimentarea cu vitamina D poate ajuta pacienții să obțină RVS, iar acest beneficiu pare să vină fără riscuri pentru pacient. În plus, datele au arătat că nivelurile de vitamina D pot prezice respingerea în urma transplantului hepatic la pacienții infectați cu VHC.
Din cauza lipsei de date privind suplimentarea cu vitamina D la pacienții cu NAFLD sau NASH, nu știm dacă suplimentarea cu vitamina D poate ameliora steatoza la pacienții cu boală metabolică sau dacă suplimentarea cu vitamina D poate opri progresia de la NAFLD la NASH. Sunt în curs de desfășurare studii care evaluează suplimentarea cu vitamina D la această populație, dar rezultatele acestor studii nu sunt încă disponibile.
G&H În afară de rolul său în tratamentul bolii hepatice cronice, ar putea fi benefică suplimentarea cu vitamina D pentru pacienții cu alte afecțiuni?
IB Da, vitamina D are un rol crucial în reglarea metabolismului calciului și al oaselor și se știe că previne osteoporoza, rahitismul și osteomalacia. Studiile analizează, de asemenea, dacă vitamina D poate juca un rol atât în prevenirea bolilor cardiovasculare, cât și în reducerea rezistenței la insulină; această asociere este explorată în afecțiuni precum sindromul metabolic, diabetul de tip 2 și obezitatea.
Lectură sugerată
Barchetta I, Angelico F, Del Ben M, et al. Asociere puternică între boala ficatului gras non-alcoolică (NAFLD) și nivelurile scăzute de 25(OH) vitamina D într-o populație adultă cu enzime hepatice serice normale. BMC Med. 2011;9:85.
Barchetta I, Carotti S, Labbadia G, et al. Liver VDR, CYP2R1 and CYP27A1 expression: relationship with liver histology and vitamin D3 levels in patients with NASH or HCV hepatitis. Hepatologie. 2012 Jun 30. Epub ahead of print.
Abu-Mouch S, Fireman Z, Jarchovsky J, Zeina AR, Assy N. Suplimentarea cu vitamina D îmbunătățește răspunsul virologic susținut la pacienții cu hepatită cronică C (genotip 1) – naivi. World J Gastroenterol. 2011;17:5184-5190.
Baur K, Mertens JC, Schmitt J, et al. Combined effect of 25-OH vitamin D plasma levels and genetic Vitamin D Receptor (NR 1|1) variants on fibrosis progression rate in HCV patients. Liver Int. 2012;32:635-643.
Bischoff-Ferrari HA, Giovannucci E, Willett WC, Dietrich T, Dawson-Hughes B. Estimarea concentrațiilor serice optime de 25-hidroxivitamină D pentru mai multe rezultate în materie de sănătate. Am J Clin Nutr. 2006;84:18-28.
Bitetto D, Fabris C, Fornasiere E, et al. Vitamin D supplementation improves response to antiviral treatment for recurrent hepatitis C. Transpl Int. 2011;24:43-50.
Cantorna MT, Zhu Y, Froicu M, Wittke A. Vitamin D status, 1,25-dihydroxyvitamin D3, and the immune system. Am J Clin Nutr. 2004;80:1717S-1720S.
Holick MF. Deficiența de vitamina D. N Engl J Med. 2007;357:266-281.
Lange CM, Bojunga J, Ramos-Lopez E, et al. Vitamin D deficiency and a CYP27B1-1260 promoter polymorphism are associated with chronic hepatitis C and poor response to interferon-alfa based therapy. J Hepatol. 2011;54:887-893.
Matsumura T, Kato T, Tasaka-Fujita M, et al. 25-hidroxivitamina D inhibă replicarea virusului hepatitei C și producția de virusuri infecțioase. Hepatologie. 2011;54:S547A.
Nimer A, Mouch A. Vitamina D îmbunătățește răspunsul viral la pacienții naivi cu hepatită C genotip 2-3. World J Gastroenterol. 2012;18:800-805.
Petta S, Cammà C, Scazzone C, et al. Low vitamin D serum level is related to severe fibrosis and low responsive to interferon-based therapy in genotype 1 chronic hepatitis C. Hepatology. 2010;51:1158-1167.
Targher G, Bertolini L, Scala L, et al. Asociații între concentrațiile serice de 25-hidroxivitamină D3 și histologia ficatului la pacienții cu boală hepatică grasă non-alcoolică. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2007;17:517-524.
Jain R, von Hurst PR, Stonehouse W, Love DR, Higgins CM, Coad J. Asocierea polimorfismelor genei receptorului de vitamina D cu rezistența la insulină și răspunsul la vitamina D. Metabolism. 2012;61:293-301.