30 aprilie 2019. Legat de: „Boli de cancer”: Rapoarte de conferință, Strategii de tratament, Prevenirea și transmiterea HIV, Cercetare pentru vindecare.
Simon Collins, HIV i-Base
În ultimii ani, rolul potențial al anticorpilor monoclonali cu neutralizare largă (bNAb) a inclus cercetări care au analizat utilizarea lor pentru prevenire (ca PrEP și pentru a preveni transmiterea verticală), pentru tratament (pe baza efectului antiviral direct) și ca parte a unei strategii de vindecare (prin susținerea încărcăturii virale nedetectabile în afara tratamentului antiretroviral).
Dezvoltare istorică
Mai multe studii de la CROI s-au axat pe bNAbs, inclusiv o excelentă prelegere plenară de deschidere susținută de Michel Nussensweig de la Universitatea Rockefeller, New York, care a analizat descoperirea și dezvoltarea anticorpilor de neutralizare generală a HIV.
Acest discurs a inclus un istoric al evoluțiilor rapide din acest domeniu și implicațiile pentru dezvoltarea unui vaccin împotriva HIV. Deși mulți dintre anticorpii actuali sunt compuși relativ noi, se știa de mulți ani că 5-10% dintre persoanele seropozitive HIV dezvoltă în mod natural anticorpi de neutralizare în sens larg – deși abia recent oamenii de știință au reușit să îi izoleze în laborator. De asemenea, că dezvoltarea acestor răspunsuri este un proces neobișnuit – de obicei durează 2-3 ani la cei care le generează.
Grupul de la Rockefeller și colaboratorii au căutat să găsească limfocitele B care produc bNAbs și au dezvoltat noi metode de clonare a anticorpilor. Împreună cu alte grupuri au descoperit că gama de răspunsuri ale anticorpilor era mai largă decât se credea anterior și că existau, de asemenea, mai multe situsuri de legare posibile pe proteina de înveliș a HIV (pe lângă situsul de legare CD4). De asemenea, și-au dat seama că anticorpii bNAb ai HIV suferă numeroase mutații ca urmare a interacțiunilor multiple și repetate dintre sistemul de anticorpi și virus de-a lungul timpului – și că, prin urmare, un vaccin HIV de succes ar putea avea nevoie să reflecte acest proces în mai multe etape, care a fost realizat acum pe un model de șoarece. Deși acest lucru arată o dovadă de concept într-un sistem imunitar simplu construit, este foarte diferit de transferul la complexitatea sistemului imunitar uman.
De asemenea, deși bNAb-urile sunt adesea foarte scumpe (>100.000 de dolari), eficacitatea lor în cancer este foarte relevantă pentru HIV: ele produc atât țintirea directă a bolii, cât și implicarea sistemului imunitar, unde imunitatea gazdei eradică apoi cancerul.
3BNC117 și 10-1074
Doi bNAb-uri sunt în prezent în curs de dezvoltare mai avansată la Universitatea Rockefeller: 3BNC117 care vizează locul de legare a CD4 și 10-1074 care vizează baza buclei V3 a proteinei de înveliș a HIV. Experiența clinică include rezultate la mai mult de 200 de persoane fără semnalarea unor probleme serioase de siguranță.
Grupul se concentrează asupra potențialului de utilizare multiplă – inclusiv protecția pasivă; un tip de PrEP, PEP, ca tratament antiviral alternativ la ART în cazul infecției cronice și pentru eradicarea HIV.
Într-un studiu pe macac care a tratat animalele cu bNAbs la trei zile după infecție, cercetătorii au observat o perioadă susținută de încărcătură virală HIV nedetectabilă și că viremia de revenire pe măsură ce nivelul anticorpilor se estompa după 50-100 de zile a fost mai mică decât cea observată în cazul seroconversiei. Apoi, în mod neobișnuit, la aproximativ jumătate dintre animale (6/13), viremia a fost redusă din nou la niveluri nedetectabile fără o nouă expunere la bNAb. 4/13 s-au comportat ca niște controlori de elită și 3/13 s-au comportat ca niște animale de control.
Tratarea animalelor 6/13 cu anticorpi anti CD8 a făcut ca toate animalele să devină viremice – considerat a fi similar cu un răspuns asemănător cu cel al cancerului, în care anticorpii și virusul produc complexe care imunizează pacientul, acest lucru a arătat că controlul viral pare să fie mediat de celulele CD8.
Potențialul compușilor bNAb este clasificat pe baza amplorii și a potenței, dar timpul de înjumătățire al acestor compuși este, de asemenea, critic, deoarece acesta determină frecvența cu care trebuie administrate tratamentele și poate fi extins prin modificarea structurii anticorpilor (de exemplu, prin adaptarea pentru a utiliza mutația LS).
În studiile la om, o singură injecție de 3BNC117 sau 10-1074, individual, a redus încărcătura virală medie cu aproximativ 1,5 log copii/mL (interval: 0,8 până la 2,5) care a revenit la nivelurile inițiale după patru săptămâni, dar cu rezistență selectivă. Cu toate acestea, deoarece fiecare dintre acești compuși utilizează un situs de legare diferit, virușii nu vor avea rezistență încrucișată.
Într-un studiu de fază 1b, combinarea celor doi anticorpi împreună la nouă pacienți cu rezervoare HIV sensibile atât la 3BNC117, cât și la 10-1074, a prelungit timpul de revenire a încărcăturii virale după întreruperea tratamentului antiretroviral la aproximativ 15 săptămâni de la ultimul tratament. Acest studiu a presupus administrarea anticorpului combinat de trei ori și a produs trei modele diferite de răspuns.
La 4/9 participanți, sarcina virală a revenit cu rezistență la anticorpul cu timpul de înjumătățire mai lung (10-1074), odată ce concentrațiile plasmatice de 3BNC117 au scăzut sub 10 ug/mL, lăsând efectul monoterapiei. La 3/9 participanți, încărcătura virală a revenit doar după ce ambii anticorpi au scăzut sub nivelul de detecție. În cele din urmă, 2/9 participanți au rămas nedetectabili pentru mult mai mult timp: unul a revenit după un an, iar celălalt este încă supresiv din punct de vedere viral.
Amândoi acești participanți au fost tratați în termen de șase luni de la infecție și au generat un răspuns imunitar puternic la aproape fiecare antigen testat, atât în răspunsurile CD4, cât și CD8.
Studiile în curs de desfășurare folosesc acum versiuni LS cu acțiune prelungită ale acestor anticorpi care, de exemplu pentru 10-1074-LS, mențin nivelurile peste pragul terapeutic de 10 ug/mL timp de mai mult de trei luni folosind o doză subcutanată de 1 ml și considerabil mai mult timp (mult peste un an) folosind o doză IV de 3 mg/kg.
Un studiu în Marea Britanie care utilizează acești compuși este în prezent în curs de planificare.
BNAb-uri ca prevenție: țesut penian și expunere IV
Într-un rezumat oral, David Garber de la CDC din SUA a prezentat rezultatele utilizării unei singure injecții subcutanate de 10-1074 singur sau în combinație cu 3BNC117 (10 mg fiecare bNAb/kg) într-un studiu pe macaci care utilizează bNAb-uri ca PrEP.
Deși cercetările actuale privind PrEP s-au axat pe concentrațiile de medicament în țesutul rectal sau în țesutul genital feminin, există date limitate privind expunerea pe alte căi. Deși eficacitatea din expunerea peniană poate fi extrapolată din alte studii de expunere sexuală (nu au fost raportate infecții cu o bună aderență). Cu toate acestea, există date foarte limitate privind riscul legat de utilizarea/injectarea medicamentelor în comun.
Ambele riscuri de expunere au fost utilizate într-un studiu pe macaci în care s-au utilizat bNAb-uri simple sau duble pentru a produce imunizare pasivă împotriva HIV ca PrEP.
Macaucașii au fost apoi provocați săptămânal cu SHIV pe cale peniană (pungă prepucială), uretrală distală sau intravenoasă.
La șase animale cărora li s-a administrat doar 10-1074 s-a înregistrat o întârziere semnificativă a infecției comparativ cu 10 animale de control placebo, necesitând o mediană de 15,5 (interval 5-19) față de 2,5 (interval 5-19).5 (interval de la 1 la 12) provocări peniene, p = 0,007).
În studiul dual bNAb care a utilizat expunerea IV la SHIV, a fost necesară o mediană de 5 provocări (interval de la 4 la 9) la cinci animale active față de o singură provocare (interval de la 1 la 1) la cele două animale de control, p = 0,014.
Niciun studiu nu a raportat diferențe în cinetica virală între grupurile active și cele de control după achiziționarea SHIV, atunci când au fost urmărite timp de aproximativ 11 săptămâni.
Rezultatele PK au raportat o infecție breakthough legată de nivelurile de clearance ale anticorpilor. Protecția în grupul cu bNAb dublu a fost determinată de timpul de înjumătățire mai lung al 10-1074.
Date timpurii privind noii bNAb trispecifici
După cum s-a discutat mai sus, amploarea și potența limitată chiar și a celor mai promițătoare bNAburi înseamnă că rezistența se poate dezvolta rapid dacă este utilizată ca monoterapie și este, de asemenea, posibilă în combinațiile cu bNAb dublu la persoanele care au o sensibilitate redusă la un compus la momentul inițial.
Au fost prezentate rezultate preliminare pentru un bNAb trispecific în cadrul unei dezvoltări comune a Centrului de Cercetare pentru Vaccinuri de la NIAID și Sanofi, în care o singură moleculă ar putea interacționa cu trei regiuni independente ale învelișului: situsul de legare CD4, MPER și situsul glicanic V1V2.
Compușii combinați au unele dintre cele mai mari amplitudini și potențe în comparație cu panoul global al altor bNAb-uri. De exemplu, aceasta include o potență mai mare în comparație cu VRC01, 10E8 și 3BNC117 și o amploare mai mare în comparație cu PGT121, 3BNC117 și 10-1074 etc., cu o scădere a scăpării virale în comparație cu bNAbii singuri.
Activitatea antivirală de până la 3 log copii/mL a fost raportată de un studiu cu macaci SHIV (slide-uri de date retrase din webcast), cu revenire raportată atunci când nivelurile de anticorpi au scăzut sub pragul minim. Studiile clinice la om sunt planificate pentru mai târziu în 2019.
PGT121: rezultate de fază 1 la persoanele seropozitive
Rezultatele unui studiu de fază 1 folosind studiul bNAb PGT121 au fost raportate în detaliu în ultimul număr al HTB.
La participanții naivi la tratament, o singură perfuzie de PGT121 a produs o reducere mediană a încărcăturii virale de -1,7 log copii/mL la participanții cu încărcătură virală inițială ridicată, dar pătrunderea rezistenței la bNAb a apărut rapid și atunci când a fost utilizat ca monoterapie.
La două persoane care au început cu o încărcătură virală inițială scăzută (<400 copii/mL), o singură perfuzie a scăzut încărcătura virală până la nedetectabilă, unde a rămas, fără tratament antiretroviral, pentru cel puțin următoarele șase luni.
VRC01 ca PrEP la adulți și PEP la nou-născuți
O prelegere în cadrul unui atelier de lucru preconferință pe a fost, de asemenea, susținută de Rosemarie Mason de la NIAID cu privire la izolarea țintită a anticorpilor monoclonali, inclusiv o trecere în revistă a studiilor internaționale de prevenire mediată de anticorpi (AMP) VRC01 de fază 2b în curs de desfășurare. Acestea sunt studii dublu-orb controlate cu placebo (cu unele permisiuni de utilizare a PrEP oral), care urmează să aibă primele rezultate în cursul acestui an.
Elizabeth McFarland de la Universitatea din Colerado și colegii săi au prezentat rezultatele unui studiu deschis de farmacocinetică și siguranță folosind formula subcutanată cu durată lungă de acțiune VRC01-LS la 21 de nou-născuți expuși la HIV.
Important este că, în acest studiu cu locații din SUA, Zimbabwe și Africa de Sud, atât mamele cât și bebelușii au utilizat ARV pentru a minimiza riscul de transmitere.
Rezultatele farmacocinetice au arătat niveluri de protecție bNAbs care au fost suficiente pentru a acoperi perioada de alăptare fără concenrs de siguranță grave. Nu au existat cazuri de transmitere a virusului HIV.
comentariu
Cercetarea în domeniul bNAb include așteptarea că, în timp, vor fi descoperiți compuși mai buni și mai puternici și că aceștia vor avea o acoperire mai largă. Aceștia vor crește, la rândul lor, combinații mai bune de bNAb.
Ca tratament împotriva cancerului, bNAb-urile sunt foarte scumpe (în mod obișnuit, mai mult de 100.000 de lire sterline pe curs pentru anumite indicații), deși sunt semnificativ mai ieftine pentru utilizări mai comune (~5000 de lire sterline pentru boala Crohns).
Deși acești compuși sunt, de obicei, medicamente cu costuri ridicate, acest lucru depinde sau atât de doză, cât și de numărul de persoane susceptibile de a le utiliza, cu puțină transparență pentru procesul pe care companiile îl folosesc pentru a stabili prețul unui medicament. În cele din urmă, prețul medicamentelor este un artefact al presiunii politice de a face tratamentul accesibil.
Riscul de dezvoltare a rezistenței la monoterapia cu bNAb – este odată ce nivelurile unui bNAb scad sub 10 ug/mL în prezența unei viremii semnificative – este o preocupare importantă de siguranță care ar trebui luată în considerare pentru studiile viitoare. Să sperăm că acest risc va fi depășit cu formulările de a doua generație cu acțiune prelungită.
Câteva dintre potențialele limitări ale monoterapiei cu VRC01 evidențiate în discursul lui Michel Nussenweig erau cunoscute înainte de înscrierea în studiile AMP, astfel încât rezultatele acestor studii PrEP sunt foarte așteptate.
Dacă nu se specifică altfel, toate trimiterile se referă la programul și rezumatele Conferinței privind retrovirusurile și infecțiile oportuniste (CROI), 4-7 martie 2019, Seattle.
http://www.croiconference.org
- Nussensweig M et al. Discovery and development of HIV broadly neutralizing antibodies. Sesiune de deschidere. Conferința privind retrovirusurile și infecțiile oportuniste (CROI), 4-7 martie 2019, Seattle. Rezumat oral 10.
http://www.croiwebcasts.org/console/player/41037 (webcast) - Nishimura Y et al. Early antibody therapy can induce long lasting immunity to SHIV. Nature 2017; 543(7646): 559-563. doi: 10.1038/nature21435
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5458531 - Mendoza et al. Terapia combinată cu anticorpi anti-HIV-1 menține suprimarea virală. Nature (561):479-484 (2018).
https://www.nature.com/articles/s41586-018-0531-2 - Garber DA et al. Protection against penile or intravenous SHIV challenges by bNAb 10-1074 or 3BNC117. Conferința privind retrovirusurile și infecțiile oportuniste (CROI), 4-7 martie 2019, Seattle. Rezumat oral 100.
http://www.croiconference.org/sessions/protection-against-penile-or-intravenous-shiv-challenges-bnab-10-1074-or-3bnc117 (abstract)
http://www.croiwebcasts.org/p/2019croi/100 (webcast) - Pegu A et al. Potent antiviral activity of trispecific broadly neutralizing HIV antibodies. Conferința privind retrovirusurile și infecțiile oportuniste (CROI), 4-7 martie 2019, Seattle. Late breaker oral abstract 28 LB.
http://www.croiconference.org/sessions/potent-antiviral-activity-trispecific-broadly-neutralizing-hiv-antibodies (abstract)
http://www.croiwebcasts.org/p/2019croi/28 (webcast) - Collins S. Primele rezultate de fază 1 ale bNAb PGT121 la persoanele HIV pozitive. HTB, 28 martie 2019.
https://i-base.info/htb/35947 - Stephenson KE et al. Therapeutic activity of PGT121 monoclonal antibody in HIV-infected adults. Conferința privind retrovirusurile și infecțiile oportuniste (CROI), 4-7 martie 2019, Seattle. Rezumat oral 145.
http://www.croiconference.org/sessions/therapeutic-activity-pgt121-monoclonal-antibody-hiv-infected-adults (abstract)
http://www.croiwebcasts.org/p/2019croi/145 (webcast) - Mason RD. Imunologie mai colorată: izolarea țintită a anticorpilor monoclonali. Workshop de pre-conferință CROI 2019. Rezumat 5.
http://www.croiwebcasts.org/console/player/41015 (webcast) - McFarland E et al. Siguranța și farmacocinetica anticorpului monoclonal, VRC01LS, la nou-născuții expuși la HIV. CROI 2019. Rezumat oral 44.
http://www.croiconference.org/sessions/safety-and-pharmacokinetics-monoclonal-antibody-vrc01ls-hiv-exposed-newborns (abstract)
http://www.croiwebcasts.org/p/2019croi/45 (webcast)
.