Beneficiul endarterectomiei carotidiene la pacienții cu stenoză simptomatică moderată sau severă

Accesoriu de pacienți

Tabelul 1.Tabel 1. Caracteristicile de bază ale pacienților cu stenoză moderată, în funcție de grupul de tratament.

Un total de 2267 de pacienți cu stenoză mai mică de 70 la sută au fost repartizați aleatoriu pe grupuri de tratament. Un comitet de examinare orbit la repartizarea tratamentelor a exclus 41 de pacienți (1,8 la sută) deoarece nu îndeplineau criteriile de intrare; 24 dintre cei 41 au fost supuși endarterectomiei deoarece revizuirea angiografică centrală a arătat că stenoza era mai mare de 70 la sută, 11 nu au avut dovezi angiografice de stenoză, 3 nu au avut un eveniment ischemic calificat, 2 nu și-au dat consimțământul informat, iar pentru 1 nu au fost disponibile informații după randomizare. Restul de 2226 de pacienți eligibili (1118 repartizați la terapie medicală și 1108 la terapie chirurgicală) au fost incluși în toate analizele. Grupurile de tratament au fost bine echilibrate în ceea ce privește caracteristicile de bază (tabelul 1).

Au fost 858 de pacienți eligibili cu stenoză de 50 până la 69% (428 în grupul de terapie medicală și 430 în grupul de terapie chirurgicală); 1368 au avut stenoză mai mică de 50% (690 în grupul de terapie medicală și 678 în grupul de terapie chirurgicală). Printre pacienții cu stenoză scăzută-moderată (<50 la sută) au fost 425 de pacienți (213 în grupul de terapie medicală și 212 în grupul de terapie chirurgicală) la care s-a constatat o stenoză mai mică de 30 la sută după revizuirea angiografică. Acești pacienți au fost incluși în toate analizele raportate aici. Analizele efectuate cu și fără acești pacienți cu așa-numita stenoză ușoară nu au prezentat diferențe semnificative.

Follow-up

Mediul de urmărire pentru toți pacienții a fost de cinci ani. Șase pacienți (cinci în grupul de terapie chirurgicală și unul în grupul de terapie medicală) au fost pierduți la urmărire după o medie de 36 de luni. Au fost disponibile date complete cu privire la evenimentele de rezultat pentru 99,7 la sută dintre pacienți. Toți cei 1818 pacienți supraviețuitori (911 în grupul de terapie medicală și 907 în grupul de terapie chirurgicală) au fost supuși evaluărilor finale în cursul anului 1997.

Crossovers

Vreo 21 (1,9 la sută) dintre cei 1108 pacienți repartizați aleatoriu la operație nu au fost supuși efectiv endarterectomiei: 12 și-au retras consimțământul, 6 au avut complicații medicale, iar chirurgii au decis să nu efectueze endarterectomia la 3 dintre ei. Toți au fost urmăriți pe toată durata studiului și au fost incluși în toate analizele, cu excepția celor care au implicat calculul morbidității și mortalității perioperatorii.

În grupul de terapie medicală, 88 din 1118 pacienți (7,9 la sută) au fost supuși endarterectomiei, așa cum era specificat în protocol, după ce progresia stenozei la 70 la sută sau mai mult a fost verificată prin angiografie; alți 34 (3,0 la sută) au fost supuși endarterectomiei după un accident vascular cerebral ipsilateral. Doar 78 (7,0 la sută) au suferit o endarterectomie care nu era impusă de protocol, adesea la insistența pacienților sau a medicilor lor curanți. Cenzurarea datelor referitoare la acești 78 de pacienți la încrucișare nu a avut niciun efect asupra concluziilor noastre.

Tratament medical

Tratamentul medical prescris a fost similar în cele două grupuri. Procentul de pacienți cărora li s-au prescris medicamente antitrombotice (în principal aspirină) a fost de 96 până la 99 la sută în ambele grupuri pe toată durata studiului. La linia de bază, 37 la sută dintre pacienți luau 650 mg sau mai mult de aspirină pe zi, iar 11 la sută luau mai puțin de 325 mg. La evaluarea finală de urmărire, 31 la sută luau 650 mg sau mai mult pe zi. Medicamentele antihipertensive au fost luate de 60 la sută dintre pacienții repartizați la terapia medicală la linia de bază și de 61 la sută dintre pacienții repartizați la intervenția chirurgicală; această proporție a crescut la 68 la sută în ambele grupuri la finalul studiului. Medicamentele hipolipemiante au fost prescrise pentru 16 la sută dintre pacienții din grupul de terapie medicală și 13 la sută dintre cei din grupul de terapie chirurgicală la linia de bază, o proporție care a crescut la 40 la sută în ambele grupuri. Inițial, medicamentele cardiace au fost luate de 39 la sută dintre cei din grupul de terapie medicală și de 41 la sută dintre cei din grupul de terapie chirurgicală; această proporție a crescut la 52 la sută în ambele grupuri până la finalul studiului.

Când monitorizarea tensiunii arteriale la centrul de date al studiului a identificat citiri diastolice de 90 mm Hg sau mai mult, citiri sistolice de 160 mm Hg sau mai mult, sau ambele, la două vizite consecutive la clinica de urmărire, au fost trimise scrisori către neurologii de la centrul unde pacientul a fost urmărit, alertându-i cu privire la hipertensiunea arterială a pacientului. Prevalența hipertensiunii arteriale a scăzut de la 15 la sută la 10 la sută în ambele grupuri de tratament pe parcursul studiului.23

Morbiditate și mortalitate perioperatorie

Un total de 1108 pacienți au fost repartizați în mod aleatoriu la endarterectomie; 21 dintre aceștia au primit doar terapie medicală, iar endarterectomia a fost programată pentru 1087. Între randomizare și endarterectomie, a apărut un accident vascular cerebral retinian; nu au existat decese. Între randomizare și endarterectomie a trecut o mediană de două zile. Endarterectomia a fost incompletă la trei pacienți.

În cele 30 de zile după endarterectomie, 73 dintre cei 1087 de pacienți care au fost supuși endarterectomiei (6,7 la sută) au avut un accident vascular cerebral sau au murit. Patruzeci și trei (4,0 la sută) au avut un accident vascular cerebral neinvalidant (scor Rankin, <3), 17 (1,6 la sută) au avut un accident vascular cerebral invalidant, nefatal (scor Rankin, ≥3), iar 13 (1,2 la sută) au murit (7 de accident vascular cerebral, 3 de complicații ale plăgii, 2 de infarct miocardic și 1 brusc în ziua 3). În cele 32 de zile de la randomizare, 27 de pacienți tratați medical (2,4 la sută) au suferit un accident vascular cerebral sau au decedat; 1,4 la sută au suferit un accident vascular cerebral invalidant sau au decedat. Creșterea netă a riscului la 30 de zile asociată cu intervenția chirurgicală a fost de 4,3 la sută pentru orice accident vascular cerebral sau deces, și de 1,4 la sută pentru accident vascular cerebral invalidant sau deces. La opt pacienți din grupul de terapie chirurgicală care au suferit un accident vascular cerebral, gravitatea a scăzut de la invalidant la noninvalidant până la 90 de zile, ceea ce a dus la o rată de accident vascular cerebral invalidant perioperator și de deces de 2,0 la sută.

Evenimente cu efecte secundare

Tabelul 2.Tabelul 2. Ratele de eșec la cinci ani de urmărire, în funcție de evenimentul care definește eșecul tratamentului, la pacienții cu stenoză moderată.

Tabelul 2 prezintă riscul de eșec al tratamentului la cinci ani, definit în funcție de șase seturi de criterii, pentru fiecare categorie de severitate a stenozei (50 până la 69% vs. <50%). Pentru analiza primară a oricărui accident vascular cerebral ipsilateral fatal sau nonfatal, rata de eșec la cinci ani pentru pacienții cu stenoză de 50 până la 69 la sută a fost de 22,2 la sută pentru pacienții tratați medical și de 15,7 la sută pentru pacienții tratați chirurgical (P=0,045). Diferența absolută de 6,5 puncte procentuale a corespuns unei reduceri a riscului relativ de 29 la sută (interval de încredere de 95 la sută, de la 7 la 52 la sută); 15 pacienți ar trebui să fie tratați prin endarterectomie pentru a preveni un accident vascular cerebral ipsilateral la cinci ani. Pentru pacienții cu stenoză mai mică de 50 la sută, ratele corespunzătoare de eșec la cinci ani au fost de 18,7 la sută pentru pacienții tratați medical și de 14,9 la sută pentru pacienții tratați chirurgical (P=0,16).

Acest model a persistat pentru toate cele șase definiții ale eșecului tratamentului. Pacienții cu stenoză de 50 până la 69 la sută au prezentat un risc mai mare atunci când au fost tratați medical și au obținut un beneficiu mai mare în urma intervenției chirurgicale, decât pacienții cu stenoză de mai puțin de 50 la sută. În rândul pacienților cu stenoză de 50 până la 69 la sută, testul chi-pătrat Mantel-Haenszel a fost la sau aproape de semnificația statistică pentru toate cele șase definiții. Nu s-a apropiat niciodată de semnificație pentru pacienții cu stenoză de mai puțin de 50 la sută.

Figura 1.Figura 1. Curbele Kaplan-Meier pentru supraviețuirea fără evenimente în rândul pacienților cu stenoză severă și moderată.

Curbele arată probabilitatea de a evita un accident vascular cerebral ipsilateral de orice grad de severitate (panourile din stânga) și un accident vascular cerebral ipsilateral invalidant (panourile din dreapta) în rândul pacienților cu stenoză carotidiană de 70 până la 99 la sută (sus), 50 până la 69 la sută (centru) și mai puțin de 50 la sută (jos) care au fost repartizați aleatoriu pentru a fi supuși endarterectomiei carotidiene (grupul de terapie chirurgicală) sau pentru a primi doar terapie medicală (grupul de terapie medicală). De asemenea, sunt prezentate valorile P din testul chi-pătrat Mantel-Haenszel utilizat pentru a compara curbele de supraviețuire, cu intervalul de încredere (IC) de 95 la sută pentru fiecare curbă și suprapunerea între intervalele de încredere indicate prin benzi de culoare. Cifrele de sub panouri reprezintă numărul de pacienți din fiecare grup care erau încă la risc în timpul fiecărui an de urmărire. Aceste analize au fost efectuate conform principiului intenției de a trata și includ pacienții care au trecut la celălalt tratament. Curbele de supraviețuire pentru pacienții tratați medical diferă semnificativ între cele trei grupe de severitate a stenozei (P=0,02 pentru toate accidentele vasculare cerebrale ipsilaterale și P<0,001 pentru accidentele vasculare cerebrale ipsilaterale invalidante); curbele nu diferă semnificativ pentru pacienții tratați chirurgical (P=0,58 și, respectiv, P=0,51).

Figura 1 prezintă curbele pentru supraviețuirea fără evenimente. În rândul pacienților înrolați care au avut o stenoză de 70 la sută sau mai mult, intervalele de încredere de 95 la sută pentru curbe rămân separate în orice moment, indiferent dacă rezultatul în cauză este un accident vascular cerebral de orice grad de severitate sau un accident vascular cerebral invalidant. În rândul pacienților cu stenoză de 50 până la 69 la sută, intervalele de încredere se suprapun ușor în orice moment. Suprapunerea este mai mare pentru accidentul vascular cerebral invalidant decât pentru orice accident vascular cerebral. Intervalele de încredere se suprapun în totalitate în rândul pacienților cu stenoză de mai puțin de 50 la sută. Suprapunerea din ce în ce mai mare a intervalelor de încredere coincide cu valori P mai mari, ceea ce indică o scădere a semnificației.

Figura 2.Figura 2. Modificarea riscului de accident vascular cerebral ipsilateral în timp, în funcție de severitatea stenozei și de grupul de tratament.

Curbele arată riscul unui accident vascular cerebral ipsilateral în următorul an în rândul pacienților care nu au avut un accident vascular cerebral ipsilateral de la randomizare. S-au făcut calcule separate la fiecare 10 zile de la randomizare până la al șaselea an de urmărire pentru pacienții cu stenoză de 50 până la 69 la sută la linia de bază (panoul A) și pentru cei cu stenoză de 70 până la 99 la sută la linia de bază (panoul B).

Printre pacienții tratați chirurgical, riscul de accident vascular cerebral ipsilateral a scăzut în decurs de 10 zile după endarterectomie la aproximativ 2 la sută pe an (figura 2A și figura 2B). În rândul pacienților tratați medical, riscul de accident vascular cerebral ipsilateral, care a fost cel mai ridicat imediat după evenimentul ischemic inițial, a scăzut mai treptat până la aproximativ 3 la sută pe an în decurs de doi-trei ani. Acest lucru a fost valabil atât pentru pacienții cu stenoză moderată (50 până la 69 la sută), cât și pentru cei cu stenoză severă (70 până la 99 la sută).

Tabelul 3.Tabelul 3. Decese în rândul pacienților cu stenoză moderată, în funcție de cauză și de grupul de tratament. Tabelul 4.Tabel 4. Tipul și gravitatea primelor accidente vasculare cerebrale după randomizare în rândul pacienților cu stenoză moderată, în funcție de grupul de tratament. Tabelul 5.Tabel 5. Tipul primului AVC ipsilateral sau al altor evenimente la cinci ani de urmărire la pacienții cu stenoză moderată, în funcție de grupul de tratament.

Analiza secundară în funcție de decilele de stenoză nu a arătat un gradient de beneficiu. Distribuția deceselor în funcție de cauză (tabelul 3) nu a fost semnificativ diferită între cele două grupuri de tratament. Teritoriul și gravitatea primelor accidente vasculare cerebrale sunt prezentate în tabelul 4. Tipurile de prim accident vascular cerebral ipsilateral la cinci ani au fost similare în cele două grupuri (tabelul 5). Accidentele vasculare cerebrale lacunare au reprezentat 6,8 la sută și 4,1 la sută din evenimente în grupurile de terapie medicală și, respectiv, de terapie chirurgicală; accidentele vasculare cerebrale de origine cardioembolică au reprezentat 8,4 la sută și, respectiv, 4,8 la sută din evenimente.

Factori de risc

O analiză univariată a tuturor caracteristicilor de bază enumerate în tabelul 1 a identificat șapte caracteristici care au dublat riscul perioperator de accident vascular cerebral sau de deces (P<0,05). Acești factori de risc și riscul relativ asociat oricărui accident vascular cerebral perioperator sau deces perioperator au fost ocluzia carotidiană contralaterală (risc relativ, 2,3; interval de încredere de 95 la sută, de la 1,1 la 5,1), boala carotidiană din partea stângă (risc relativ, 2.3; interval de încredere de 95 la sută, de la 1,4 la 3,8), administrarea a mai puțin de 650 mg de aspirină pe zi (risc relativ, 2,3; interval de încredere de 95 la sută, de la 1,3 la 3,9), absența unui istoric de infarct miocardic sau angină pectorală (risc relativ, 2.2; interval de încredere de 95 la sută, 1,3 până la 3,8), o leziune prezentă la tomografia computerizată sau imagistica prin rezonanță magnetică ipsilaterală la artera stenozată pentru care pacientul a fost supus randomizării (risc relativ, 2.0; interval de încredere de 95 la sută, de la 1,2 la 3,1), antecedente de diabet (risc relativ, 2,0; interval de încredere de 95 la sută, de la 1,2 la 3,1) și tensiune arterială diastolică peste 90 mm Hg (risc relativ, 2,0; interval de încredere de 95 la sută, de la 1,1 la 3,3). Alți factori de risc, inclusiv sexul și vârsta, nu au fost semnificativi din punct de vedere statistic.

Analiza de regresie Cox a identificat patru caracteristici asociate cu un beneficiu mai mare pe termen lung al intervenției chirurgicale: sexul masculin, un accident vascular cerebral recent, simptome hemisferice recente și administrarea a 650 mg sau mai mult de aspirină pe zi. În rândul pacienților cu stenoză de 50 până la 69%, numărul de pacienți care trebuiau să fie tratați cu endarterectomie pentru a preveni un accident vascular cerebral ipsilateral de orice grad de severitate a fost de 12, iar numărul celor care trebuiau să fie tratați pentru a preveni un accident vascular cerebral invalidant a fost de 16 pentru bărbați; numerele corespunzătoare au fost de 67 și 125 pentru femei, 10 și 13 pentru pacienții cu un accident vascular cerebral recent, 27 și 59 pentru cei cu atacuri ischemice tranzitorii ca eveniment de calificare, 11 și 16 pentru pacienții cu simptome hemisferice recente (în comparație cu beneficiul negativ pentru pacienții cu simptome doar la nivelul retinei), 7 și 14 pentru pacienții care luau 650 mg sau mai mult de aspirină pe zi și 125 și 44 pentru cei care luau mai puțină aspirină sau nu luau deloc.

Absența unui beneficiu semnificativ în rândul femeilor poate fi explicată prin riscul lor relativ scăzut de accident vascular cerebral. În rândul pacienților cu stenoză de 50 până la 69 la sută, riscul oricărui accident vascular cerebral ipsilateral la cinci ani în grupul tratat medical a fost de 15 la sută pentru femei, comparativ cu 25 la sută pentru bărbați. Endarterectomia a redus acest risc la 14 la sută în rândul femeilor și la 17 la sută în rândul bărbaților.

Rezultate pe termen lung în rândul pacienților cu stenoză severă

Figura 3.Figura 3. Curbele Kaplan-Meier pentru supraviețuirea fără evenimente după endarterectomie în rândul a 326 de pacienți cu stenoză severă.

Curbele arată probabilitatea de a evita un eveniment, în conformitate cu patru definiții diferite ale unui eveniment de rezultat, în rândul pacienților cu stenoză de 70 până la 99 la sută care au fost supuși endarterectomiei carotidiene. Estimările punctuale sunt prezentate pentru riscul fiecărui eveniment la 30 de zile, 5 ani și 8 ani după operație. Riscul de accident vascular cerebral ipsilateral invalidant la 30 de zile include toate decesele perioperatorii și accidentele vasculare cerebrale invalidante. Riscurile de accident vascular cerebral ipsilateral, orice accident vascular cerebral și orice accident vascular cerebral sau deces includ toate decesele perioperatorii și toate accidentele vasculare cerebrale de orice tip.

Cei 326 de pacienți cu stenoză simptomatică de 70 la sută sau mai mult care au fost supuși endarterectomiei au fost urmăriți în medie timp de opt ani. Datele complete privind evenimentele de rezultat au fost disponibile pentru 98,8 la sută; patru pacienți au fost pierduți la urmărirea târzie. Curbele de supraviețuire Kaplan-Meier (figura 3) arată riscul de accident vascular cerebral ipsilateral invalidant și de accident vascular cerebral de orice gravitate la acești pacienți de la 30 de zile la 8 ani.

.