BAP1 Germline Mutation Associated with Bilateral Primary Uveal Melanoma

• Mutația în proteina 1 asociată cu BRCA (BAP1) este puternic asociată cu melanomul uveal ereditar și alte tumori maligne sistemice.

• Cu toate acestea, până în prezent, nicio genă nu a fost implicată în patogeneza melanomului uveal bilateral.

• Două cazuri de pacienți cu melanom uveal bilateral și mutație germinală BAP1 sugerează că BAP1 ar putea contribui la patogeneza melanomului uveal bilateral.

La urmărirea 18 luni mai târziu, s-a documentat regresia tumorii la o grosime de 4,0 mm. Nu a existat nicio dovadă de metastaze sistemice.

Cazul 2

Un bărbat caucazian în vârstă de 54 de ani a fost găsit cu o leziune de mărire a irisului OD cu glaucom secundar, refractar la medicația topică. La trimitere, acuitatea vizuală era de 20/30 OD și 20/20 OS, cu o presiune intraoculară de 30 mm Hg OD și 14 mm Hg OS. Nu existau dovezi de melanocitoză oculară. Examinarea ochiului stâng a fost normală. Examinarea cu lampă cu fantă a OD a evidențiat un melanom pigmentat plat al irisului care măsura 4,0 × 4,0 × 2,5 mm în diametru între orele 3:00 și 6:00 și leziuni satelit la orele 7:00, 8:00, 9:00 și 10:00 (Fig. 2a). Gonioscopia a arătat 360 de grade de pigmentare densă în interiorul unghiului. La trei ani după tratamentul cu radioterapie cu plăci de iod-125, recidiva locală a tumorii a dus la enucleare. Histopatologia a confirmat melanomul cu celule epitelioide.

La patru ani după enucleare, s-a descoperit la ochiul stâng un melanom al corpului ciliar cu diametrul de 10 mm (Fig. 2b) și grosimea de 6,0 mm prin ecografie (Fig. 2c). Profilul citogenetic a evidențiat monosomia cromozomului 3, disomia cromozomului 6 și amplificarea cromozomului 8q. Analiza secvențială a genei BAP1 a evidențiat o mutație patogenă cunoscută de tip frameshift, c.79delG, în exonul 3. La urmărirea 8 ani mai târziu, a fost documentată regresia tumorii la o grosime de 1,3 mm. Nu a existat nicio dovadă de metastaze sistemice. Pacientul a decedat în anul următor în urma unui infarct cerebrovascular.

Discuție

Când Shammas și Watzke au extrapolat pentru prima dată incidența melanomului bilateral în studiul lor bazat pe populație, s-a crezut că apariția melanomului uveal primar bilateral este un eveniment rar, aleatoriu, cu cote deductibile doar prin statistică . Cu toate acestea, trei revizuiri independente ulterioare ale pacienților cu melanom uveal au raportat rate constant mai mari de melanom uveal primar bilateral, echivalând cu 1,5-2 la 1.000 de cazuri (0,15-0,20%) de melanom uveal primar unilateral . Aceste revizuiri bazate pe clinici ar putea reflecta cu mai multă acuratețe incidența reală a melanomului uveal primar bilateral. În comparație cu un studiu transversal, bazat pe populație, revizuirile bazate pe centre de referință sunt mai bine echipate pentru a surprinde cazurile rare de bilateralitate. Capacitatea de a examina datele de urmărire crește, de asemenea, șansa de a identifica cazurile de afectare secvențială a ochiului contralateral, care sunt observate mai des decât cele cu afectare simultană a ambilor ochi. Într-o analiză sistematică a 52 de cazuri de melanom uveal bilateral , cele mai multe (69%) dintre cazurile bilaterale s-au prezentat inițial ca tumori unilaterale, implicarea bilaterală secvențială apărând între 22 de luni și 10 ani mai târziu.

Discrepanța dintre incidența observată și cea așteptată a melanomului bilateral ar putea indica prezența unor factori de predispoziție la tumori bilaterale. Au fost propuși factori de mediu, cum ar fi sudarea cu arc electric și imunosupresia . Melanocitoza oculo(dermică) bilaterală a fost identificată ca un posibil factor de risc pentru melanomul uveal bilateral , melanocitoza oculară preexistentă fiind descrisă la 12-25% dintre pacienții cu melanom uveal bilateral .

Bilateralitatea unui cancer primar într-un organ pereche, cu toate acestea, a fost întotdeauna foarte sugestivă pentru o predispoziție ereditară la cancer . Cele mai frecvente exemple includ carcinomul mamar bilateral ereditar la pacienții cu mutație BRCA1 și BRCA2 germinală , carcinomul renal bilateral și hemangioblastomul retinian în sindromul von Hippel-Lindau (VHL) cu mutație VHL germinală , și retinoblastomul (RB) bilateral la pacienții cu mutație RB1 germinală . Astfel de observații, împreună cu discrepanța dintre frecvența observată și cea așteptată a melanomului uveal primar bilateral, i-au determinat pe mulți să speculeze o predispoziție genetică .

Deși nicio genă nu a fost implicată în patogeneza melanomului uveal bilateral, BAP1 a fost identificată ca o genă cu penetranță ridicată pentru melanomul uveal ereditar (melanom uveal familial) . Mutația acestei gene urmează un tipar de moștenire autosomal dominant și determină un spectru de tumori maligne sistemice (sindromul de predispoziție tumorală BAP1) . O analiză a 174 de cazuri de pacienți cu mutație germinală BAP1 a arătat o preponderență pentru melanomul uveal (31%), urmat de mezoteliomul malign (22%), tumora atipică Spitz (18%), melanomul cutanat (13%), carcinomul cu celule renale (10%) și altele . Riscul de a dezvolta melanom uveal în prezența mutației germinale BAP1 este estimat la până la 29% , și este asociat cu tumori de melanom uveal de clasa 2 și cu o supraviețuire slabă . Publicații ulterioare au raportat mutația germinală BAP1 la pacienții cu melanom uveal familial , melanom uveal multifocal la un singur ochi și creșterea nevului la melanom la un pacient predispus .

Pe baza experienței noastre și a rapoartelor din literatura de specialitate, propunem o simplă „regulă a celor doi” care să servească drept ghid pentru a lua în considerare testarea BAP1. Propunem ca testarea BAP1 să fie efectuată la pacienții cu (i) două sau mai multe cancere legate de BAP1 (în special melanom uveal, melanom cutanat, carcinom cu celule renale sau mezoteliom malign) la un singur pacient, (ii) două sau mai multe situsuri primare suspecte de melanom uveal la un ochi (multifocal) sau la ambii ochi (bilateral) sau (iii) doi sau mai mulți membri ai familiei (rude de gradul întâi sau doi) cu cancere legate de BAP1 . O vârstă timpurie de debut a oricărei tumori asociate cu BAP1 ar trebui, de asemenea, să justifice luarea în considerare a testării BAP1 .

Amândoi pacienții din seria noastră au prezentat melanom de corp ciliar în ochiul contralateral, o constatare descrisă de Gupta et al. într-un studiu comparativ pe 507 pacienți cu melanom uveal, la care 1,6% au demonstrat o mutație germinală patogenă BAP1. Studiul a arătat o preponderență pentru implicarea corpului ciliar la pacienții cu mutație BAP1 în comparație cu cei fără (75 vs. 22%, p = 0,002). Mai mult, riscul pentru metastaze a fost semnificativ mai mare în cazul mutației germinale BAP1 (71 vs. 18%, p = 0,003), deși niciunul dintre cei 2 pacienți ai noștri nu a prezentat boală metastatică la urmărirea timpurie.

Teoretic, melanomul uveal bilateral ar putea rezulta din metastaze ale unei tumori primare la ochiul contralateral sau de la un loc primar non-ocular (de exemplu, melanom cutanat) la unul sau ambii ochi. Cu toate acestea, în seria noastră, un bilanț sistemic complet nu a relevat nici metastaze extraoculare, nici melanom nonocular la niciunul dintre pacienți. Astfel, ambele cazuri reprezintă probabil cazuri adevărate de boală primară bilaterală. După cunoștințele noastre, acesta este primul raport de melanom uveal bilateral la pacienții cu mutație germinală BAP1, în urma predicției făcute în publicația noastră din 1996 cu privire la o predispoziție genetică ereditară încă neidentificată pentru melanom uveal bilateral .

De remarcat, mutația identificată la pacientul 1, c.1717delC, este o mutație fondatoare descrisă inițial de Carbone et al. și raportată de atunci și de alții . La pacientul nostru, această mutație a fost asociată în mod unic cu două melanoame uveale care au fost de clasa 1 și disomie 3, ceea ce este neobișnuit în cazul mutațiilor patogene germinale BAP1. Este plauzibil că inactivarea bialelică a BAP1 a rezultat din mutație sau inactivare epigenetică.

În rezumat, descriem o entitate rară de melanom uveal primar bilateral secvențial la 2 pacienți cu mutație germinală BAP1. La pacienții cu mutație BAP1 pozitivă, ar trebui să se ia în considerare posibilitatea unei boli bilaterale atunci când se decide enuclearea față de tratamentul conservator. Se recomandă o monitorizare atentă a cancerelor sistemice asociate.

Recunoștințe

Consultarea citogenetică a fost oferită de Arupa Ganguly, PhD, Laboratorul de Diagnostic Genetic, Universitatea din Pennsylvania (Philadelphia, PA, SUA).

Declarație de etică

Protocolul studiului a fost exceptat de către Consiliul de evaluare instituțională al Spitalului de Ochi Wills. Studiul a fost efectuat în conformitate cu principiile Declarației de la Helsinki sau cu standarde etice comparabile. A fost obținut consimțământul pacientului pentru publicarea istoricului medical și a imagisticii.

Declarație de dezvăluire

Sprijinul a fost oferit de către Fundația de cercetare a tumorilor oculare, Philadelphia, PA (pentru C.L.S.). Finanțatorii nu au avut niciun rol în proiectarea și desfășurarea studiului, în colectarea, analiza și interpretarea datelor, precum și în pregătirea, revizuirea sau aprobarea lucrării. Carol L. Shields, MD, a avut acces deplin la toate datele din cadrul studiului și își asumă responsabilitatea pentru integritatea datelor și acuratețea analizei datelor. Nu există nicio relație conflictuală pentru niciun autor.

Contacte de autor

Detalii articol / publicație

Copyright / Drug Dosage / Disclaimer

Copyright: Toate drepturile rezervate. Nici o parte a acestei publicații nu poate fi tradusă în alte limbi, reprodusă sau utilizată sub orice formă sau prin orice mijloc, electronic sau mecanic, inclusiv prin fotocopiere, înregistrare, microcopiere sau prin orice sistem de stocare și recuperare a informațiilor, fără permisiunea scrisă a editorului.
Dosare de medicamente: Autorii și editorul au depus toate eforturile pentru a se asigura că selecția și dozajul medicamentelor prezentate în acest text sunt în concordanță cu recomandările și practicile curente la momentul publicării. Cu toate acestea, având în vedere cercetările în curs de desfășurare, modificările reglementărilor guvernamentale și fluxul constant de informații referitoare la terapia medicamentoasă și la reacțiile medicamentoase, cititorul este îndemnat să verifice prospectul fiecărui medicament pentru orice modificare a indicațiilor și dozelor și pentru avertismente și precauții suplimentare. Acest lucru este deosebit de important atunci când agentul recomandat este un medicament nou și/sau rar utilizat.
Disclaimer: Afirmațiile, opiniile și datele conținute în această publicație aparțin exclusiv autorilor și colaboratorilor individuali și nu editorilor și editorului (editorilor). Apariția anunțurilor publicitare sau/și a referințelor la produse în publicație nu reprezintă o garanție, o susținere sau o aprobare a produselor sau serviciilor anunțate sau a eficienței, calității sau siguranței acestora. Editorul și editorul (editorii) își declină răspunderea pentru orice vătămare a persoanelor sau a bunurilor care rezultă din ideile, metodele, instrucțiunile sau produsele la care se face referire în conținut sau în reclame.

.