Astmul pediatric și infecția virală | Archivos de Bronconeumología

Introducere

Astmul este o boală inflamatorie cronică a căilor respiratorii caracterizată prin hiperreactivitate bronșică la o mare varietate de stimuli, episoade recurente de respirație șuierătoare, detresă respiratorie și tuse, asociate cu obstrucția reversibilă a căilor respiratorii. Astmul este una dintre cele mai răspândite boli cronice la nivel mondial, afectând peste 155 de milioane de persoane, astfel încât impactul astmului este sever, iar incidența este în creștere, în special în țările dezvoltate.1,2

Virozele respiratorii sunt una dintre cele mai frecvente cauze de exacerbare a astmului atât la adulți, cât și la copii.3-6 Mai mult, apar tot mai multe dovezi care sugerează că infecțiile respiratorii virale din primii ani de viață sunt legate de dezvoltarea pe termen mediu și lung a astmului.7,8

Acest articol își propune mai întâi să treacă în revistă rolul virușilor ca factori precipitanți ai astmului și apoi să rezume stadiul actual al cunoștințelor privind rolul acestora în exacerbările astmului.

Virozele respiratorii ca factori precipitanți ai astmului

Bronșiolita virală este o trăsătură comună în istoricul clinic al copiilor care ajung să dezvolte wheezing și astm în timpul copilăriei. Termenul de bronșiolită este utilizat din 1940, dar are mai multe interpretări diferite și nu există un acord general asupra definiției sale. În această trecere în revistă, vom folosi criteriile standard ale lui McConnochie, care descrie bronșiolita ca fiind primul episod acut de wheezing, precedat de un sindrom respirator de rinoree, tuse și tahipnee, care apare cu sau fără febră, la copiii cu vârsta mai mică de 2 ani.9

Bronșiolita este cea mai frecventă infecție acută a tractului respirator inferior la copiii cu vârsta mai mică de 1 an și reprezintă 18% din toate internările pediatrice.10 Virusul sincițial respirator (VSR) este agentul cauzal în aproximativ 70%-80% din cazuri, urmat de rinovirus, adenovirus, metapneumovirus uman (HMPV) și bocavirus uman (HBoV).11,12 Cele mai frecvente virusuri respiratorii sunt enumerate în tabelul 1.

Studii care raportează analize globale ale tuturor pacienților cu antecedente de bronșiolită, indiferent de agentul cauzal, relevă o prevalență a wheezing-ului recurent care variază de la 75% în primii 2 ani de viață, 47%-59% între 2 și 4 ani și 25%-43% între 4 și 6 ani13-16 , prezentând o tendință clară de diminuare odată cu vârsta. Doar 2 studii prospective au inclus o urmărire pe termen lung a copiilor spitalizați pentru bronșiolită, indiferent de virusul cauzal. Acestea au constatat o prevalență a astmului la vârsta de 17-20 de ani de 41%-43% la pacienții cu antecedente de bronșiolită, comparativ cu o rată de 11%-15% la martori; între 25 și 30 de ani, prevalența a fost de 35%, cu un impact semnificativ asupra calității vieții legate de sănătate.17,18 Aceste date sugerează că respirația șuierătoare recurentă apare frecvent la copii după un episod de bronșiolită și, de asemenea, că simptomele respiratorii reapar frecvent la adulții tineri după o lungă perioadă fără simptome în copilărie și adolescență. Acest lucru schimbă noțiunea susținută anterior de un prognostic relativ bun pentru wheezingul din copilăria timpurie și indică faptul că riscul de astm și modificările funcției pulmonare pot persista până la vârsta adultă.19,20

RSV a fost primul virus care a fost asociat cu dezvoltarea astmului la copii, deși în ultimii ani au fost studiate în acest context și alte virusuri, cum ar fi rinovirusul sau HMPB și HBoV, descrise mai recent.

Virusul sincițial respirator

RSV este un virus ARN din familia Paramyxoviridae care cauzează adesea infecții ale tractului respirator inferior la sugari și copii mici.21

În 1959, Wittig și Glaser22 au descris pentru prima dată asocierea epidemiologică între bronșiolita virală în copilărie și dezvoltarea ulterioară a wheezingului și/sau astmului recurent. De atunci, numeroase studii au evaluat această relație, deși diferitele metodologii utilizate au făcut dificilă formularea unor concluzii care să dovedească definitiv această asociere. Cu toate acestea, mai recent, mai multe studii prospective, considerate acum seminale23-27 , au arătat că un istoric de bronșiolită cauzată de VSR este un factor de risc independent pentru dezvoltarea de wheezing recurent și astm diagnosticat medical. Dintre acești autori, Sigurs et al.27 au efectuat cea mai lungă urmărire de până acum, subiecții ajungând la vârsta de 18 ani în ultimul moment de urmărire. Cohorta inițială a fost formată din 47 de sugari cu vârsta de 1

, FEV1/FVC) decât grupul de control, indiferent dacă au avut sau nu astm concomitent. Aceștia au avut, de asemenea, o hiperreactivitate bronșică și un răspuns bronhodilatator mai prevalent. În cele din urmă, autorii au raportat că singurii 2 factori de risc legați în mod independent cu diagnosticul de astm la vârsta de 18 ani au fost antecedente de bronșiolită severă cu VSR și prezența rinoconjunctivitei alergice. Aceste rezultate arată că bronșiolita severă cu RSV în primele luni de viață este asociată cu dezvoltarea astmului, a hiperreactivității bronșice și a sensibilizării alergice și sugerează că această asociere continuă până la vârsta adultă.

Rezultatele unui alt studiu de urmărire de referință, Tucson Children’s Respiratory Study, arată că bronșiolita VRS este un factor de risc independent pentru dezvoltarea astmului până la vârsta de 11 ani, dar asocierea dispare după vârsta de 13 ani.24 Această diferență în prognosticul pe termen lung poate fi legată de severitatea variabilă a episodului acut, deoarece în studiul Sigurs, toți pacienții au trebuit să fie spitalizați, în timp ce cohorta Tucson a inclus mai ales pacienți ambulatoriali. Autorii au observat, de asemenea, un risc mai mare de astm în rândul copiilor care au utilizat mai multe resurse de asistență medicală în timpul episodului de bronșiolită acută.28

Studiul RSV Bronșiolitis in Early Life (RBEL) susține, de asemenea, asocierea dintre bronșiolita severă cu RSV și dezvoltarea ulterioară a astmului29: dintre cei 206 copii internați pentru bronșiolită cu RSV, aproximativ 50% au fost diagnosticați cu astm până la vârsta de 7 ani.

Rhinovirus

Deși VSR este, fără îndoială, cel mai frecvent virus în etiologia bronșiolitei acute infantile, utilizarea tehnicilor de diagnostic molecular – în primul rând reacția în lanț a polimerazei (PCR) – a stabilit că și alte virusuri respiratorii, cum ar fi rinovirusul, sunt, de asemenea, asociate cu bronșiolita și, probabil, cu dezvoltarea astmului30,31. Într-adevăr, mai multe studii recente au arătat că riscul ca copiii spitalizați pentru bronșiolită să prezinte astm la 6 și 11 ani este mai mare în rândul celor care au fost VRS-negativi decât în rândul celor care au fost VRS-pozitivi.32,33

Rhinovirusul este un virus ARN din familia Picornaviridae, izolat pentru prima dată în 1950. Acesta cuprinde o familie mare de ARN cu mai mult de 100 de serotipuri, împărțite inițial în 2 specii, A și B, la care s-a adăugat recent tipul C.34

Studiile publicate în ultimii ani sugerează că infecțiile cu rinovirus implică un risc mai mare pentru dezvoltarea astmului decât infecțiile asociate cu RSV. În studiul Childhood Origins of Asthma (COAST), care a urmărit o cohortă de 289 de nou-născuți cu risc ridicat de a dezvolta astm, infecția tractului respirator inferior asociată cu rinovirus a fost principalul factor de risc pentru prezentarea de wheezing recurent la 3 și 6 ani de viață, cu un odds ratio de 10 pentru bronșiolita cu rinovirus, comparativ cu 2,6 pentru bronșiolita cu VRS35,36. Mai mult, copiii cu wheezing asociat cu rinovirus în primii 3 ani de viață au avut valori mai proaste ale funcției pulmonare (FEV1, FEV0,5, FEF25-75) decât cei cu alte virusuri sau cei care nu au prezentat niciodată wheezing.37 Midulla et al.38 a confirmat rolul bronșiolitei cu rinovirus ca fiind unul dintre principalii factori de risc pentru apariția astmului la vârsta de 6 ani.

Studiul COAST a arătat, de asemenea, că, în cazul rinovirusului, riscul de apariție a astmului nu se limitează la infecția severă. De fapt, doar 1% dintre copiii cu bronșiolită cu rinovirus incluși în studiu au avut nevoie să fie spitalizați, demonstrând că și infecțiile ușoare cu rinovirus sunt asociate cu un risc mai mare de astm pe termen lung.

În cele din urmă, un alt studiu de cohortă cu o urmărire de 15-18 ani a arătat că riscul de astm în adolescență este mai mare la copiii spitalizați din cauza bronșiolitei cu rinovirus, comparativ cu bronșiolita cu VRS. Acest studiu a constatat, de asemenea, că riscul de astm este mai mare la copiii al căror episod inițial de bronșiolită a avut loc în alte anotimpuri decât iarna, când virusul predominant nu este RSV.39

Human Metapneumovirus

HMPV este un paramixovirus, descoperit în 2001 și identificat în întreaga lume ca fiind o cauză frecventă de infecție respiratorie acută, în special la sugari și copii mici.40 Caracteristicile clinice ale infecției acute cu HMPV sunt similare cu cele cauzate de VSR și se pot manifesta prin infecții ușoare ale tractului respirator superior, pneumonie sau bronșiolită severă care necesită internare în spital. Similitudinea simptomelor clinice cu cele ale VRS a dus la speculații conform cărora infecțiile cu HMPV pot fi, de asemenea, asociate cu dezvoltarea astmului pe termen lung. Până în prezent, evoluția pe termen mediu a copiilor internați pentru bronșiolită provocată de HMPV a fost examinată în cadrul unui singur studiu care a raportat o rată similară de wheezing recurentă cu cea observată la copiii internați pentru bronșiolită provocată de RSV: de 5 ori mai mare decât cea a grupului de control în ambele cazuri.41

Human Bocavirus

HBoV este un virus ADN care aparține familiei Parvoviridae. A fost identificat pentru prima dată în 2005 în probe respiratorii de la copii cu infecții ale tractului respirator inferior.42 De atunci, numeroase studii au investigat prevalența și rolul său în infecțiile respiratorii, dar până în prezent, doar unul singur a analizat posibilul său rol în dezvoltarea astmului: studiul în cauză a raportat că 50% dintre copiii internați pentru bronșiolită cu HBoV aveau astm până la vârsta de 5-7 ani.43

Rata ridicată de coinfecție HBoV cu alte virusuri respiratorii și tendința sa de a infecta copiii mai mari confundă studiul rolului real al infecțiilor timpurii cu HBoV în dezvoltarea astmului.

Relația bronșiolită-astm: Cauză sau coincidență?

După cum s-a discutat mai sus, un număr mare de dovezi relaționează infecțiile respiratorii virale cu dezvoltarea ulterioară a astmului, dar rămâne neclar dacă bronșiolita severă este cauza reală a astmului sau dacă este un marker al susceptibilității, identificând copiii cu o predispoziție pentru dezvoltarea astmului.

Un studiu prospectiv, multicentric, efectuat recent în Europa, Statele Unite și Canada,44 pare să susțină rolul cauzal al VSR, după ce s-a observat o reducere cu 80% a wheezing-ului recurent pe termen mediu în rândul prematurilor cu antecedente familiale de astm și/sau atopie care au primit profilaxie cu palivizumab, un anticorp monoclonal utilizat pentru prevenirea infecției cu VSR. În mod curios, efectul protector a fost observat numai la copiii cu antecedente de atopie, sugerând că VSR poate avea un rol cauzal în patogeneza wheezingului recurent, dar numai la pacienții fără predispoziție genetică pentru atopie.

Posibilul rol cauzal al bronșiolitei virale a fost pus sub semnul întrebării de un studiu epidemiologic efectuat la gemeni monozigoți, discordanți pentru bronșiolita severă cu VSR în copilărie. Autorii nu au găsit nicio diferență în ceea ce privește frecvența astmului, funcția pulmonară sau nivelurile de oxid nitric la vârsta de 7 ani între frații gemeni cu antecedente sau fără antecedente de spitalizare din cauza bronșiolitei.45

În cele din urmă, alte 2 studii recente susțin ipoteza că infecțiile virale precoce sunt markeri ai predispoziției atopice, mai degrabă decât cauza astmului. Unul dintre acestea a fost studiul danez Copenhagen Prospective Study of Asthma in Childhood, care a urmărit o cohortă de nou-născuți cu mame astmatice. Anchetatorii au măsurat funcția pulmonară și răspunsul la metacolină al nou-născuților la 1 lună de viață, înainte de a fi observat orice simptom respirator. Ei au constatat la acest moment că copiii care au dezvoltat ulterior bronșiolită severă prezentau deja hiperreactivitate bronșică, ca precursor al bronșiolitei.46 Aceste rezultate sunt susținute de recentul studiu COAST, care a identificat sensibilizarea alergică în primul an de viață ca fiind un factor de risc semnificativ pentru wheezing-ul asociat cu virusuri, în timp ce wheezing-ul asociat cu infecția respiratorie nu crește riscul de a dezvolta sensibilizare alergică.47

Pare probabil că cele 2 ipoteze – bronșiolita ca o cauză sau ca un marker al astmului – nu se exclud reciproc și că mecanismele patogene ale infecțiilor cu rinovirus și VSR diferă. VRS produce în mod caracteristic un efect citopatic în căile respiratorii, afectând copiii mai mici de 3 luni, necesită frecvent spitalizare și apare în focare epidemice în lunile de iarnă.48 În schimb, focarele de rinovirus apar pe tot parcursul anului și afectează copiii mai mari care sunt în general tratați în ambulatoriu și care au adesea antecedente familiale de astm sau atopie.7,49 Aceste diferențe au condus la ipoteza a 2 mecanisme diferite: bronșiolita cu rinovirus poate fi mai mult un marker al predispoziției la astm și atopie, în timp ce bronșiolita cu RSV poate avea un rol cauzal mai mare, în special în cazurile severe care necesită spitalizare.50,51

Virusurile respiratorii care declanșează exacerbările astmatice

Rolul virusurilor respiratorii ca factori precipitanți ai crizelor de astm la adulți și copii a fost identificat cu peste 30 de ani în urmă. În primele studii, în care diagnosticul viral nu se baza pe metode moleculare, o anumită activitate virală a fost detectată între 10% și 25% din crizele de astm.52 În schimb, în ultimii ani, utilizarea tehnicilor PCR a evidențiat faptul că proporția exacerbărilor de astm asociate cu virusuri este mult mai mare, până la 63%, conform lui Khetsuriani și colab.53 până la 80%, conform lui Johnston și colab.3 sau chiar până la 95%, conform lui Allander și colab.54 Cel puțin 1 virus respirator a fost identificat la 71% dintre pacienții incluși într-un studiu spaniol al copiilor spitalizați pentru o exacerbare a astmului.5

Deși practic toate virusurile respiratorii, inclusiv HMPV și HBoV recent identificate, au fost asociate cu exacerbări ale astmului, agenții cel mai frecvent depistați la sugari și școlari sunt rinovirusurile și RSV.5,55 De fapt, un studiu recent de cohortă efectuat la 263 de sugera că rinovirusul este cel mai frecvent agent patogen în primul an de viață și cel mai important precipitant al respirației șuierătoare la sugari.56

La copiii de vârstă școlară, Johnston et al.3 au constatat că 80% dintre exacerbările de astm la copiii astmatici cu vârste cuprinse între 9 și 11 ani au fost asociate cu infecții respiratorii virale, dintre care două treimi au fost cauzate de rinovirus. Exacerbările de astm în rândul copiilor de vârstă preșcolară și școlară tind să urmeze un model sezonier, iar în climatele temperate, incidența maximă apare în luna septembrie, care coincide cu începutul anului școlar, și în primăvară57. Acest tipar coincide aproape exact cu vârfurile de circulație maximă a rinovirusului în comunitate, sugerând o relație de cauzalitate între acest virus și exacerbările de astm.

Frecvența de detectare a virusurilor respiratorii la adulții cu exacerbări de astm variază între 41% și 78%, conform rezultatelor unei meta-analize recente.58 Deși rinovirusul este, de asemenea, cel mai frecvent la această grupă de vârstă,59 alte virusuri, cum ar fi RSV, HMPV sau virusul gripal, par să joace un rol important în exacerbările de astm la adulți în practica clinică.60

În plus, infecțiile virale pot acționa în sinergie cu alți stimuli, cum ar fi expunerea la alergeni la persoanele alergice61,62 sau expunerea la niveluri ridicate de contaminanți din mediul înconjurător,63 crescând riscul de exacerbare a astmului.

Mecanismul patogenic al asocierii infecție respiratorie virală-exacerbare a astmului

Infecțiile respiratorii virale afectează plămânul în mai multe moduri, acționând asupra celulelor epiteliale și a celulelor prezentatoare de antigen. După ce recunoaște infecția virală, sistemul imunitar stimulează producția de citokine, cum ar fi interleukinele (IL) IL-25 și IL-33 și limfopoietina timică stromală (TSLP), în celulele epiteliale ale căilor respiratorii. Aceste citokine induc răspunsul imunitar TH2 la alergenii aeropurtați în plămâni. Producția anumitor citokine, cum ar fi IL4, IL5 și IL13, de către celulele TH2 crește ulterior recrutarea eozinofilelor și a mastocitelor, determinând inflamația căilor respiratorii, metaplazia celulară și bronhoconstricția.64

Cu toate acestea, nu toți indivizii care contractează o infecție virală respiratorie suferă o exacerbare a astmului, astfel încât a fost explorată posibilitatea ca anumiți factori de risc să crească susceptibilitatea de a prezenta wheezing după o infecție virală. Studiile efectuate de Wark și colab.65 și Contoli și colab.66 sugerează că absența unui răspuns imunitar înnăscut eficient, manifestat prin niveluri scăzute de interferon în celulele epiteliale ale pacienților cu astm, poate ajuta la replicarea virală, ceea ce duce la un răspuns astmatic exagerat.

Pare foarte probabil ca un răspuns imunitar alterat la infecțiile virale la subiecții predispuși genetic să fie factorii majori implicați în relația virus-astenie.

Conflict de interese

Autorii declară că nu au niciun conflict de interese.