Atenționări
Inclus ca parte a secțiunii „PRECAUȚII”
PRECAUȚII
Comportament suicidar și ideație
Medicamente antiepileptice (MAE), inclusiv APTIOM, cresc riscul de apariție a gândurilor sau comportamentului suicidar la pacienții care iau aceste medicamente pentru orice indicație. Pacienții tratați cu orice AED pentru orice indicație trebuie monitorizați pentru apariția sau agravarea depresiei, a gândurilor sau comportamentului suicidar și/sau a oricăror modificări neobișnuite ale dispoziției sau comportamentului.
Analizele cumulate din 199 de studii clinice controlate cu placebo (monoterapie și terapie adjuvantă) cu 11 DEA diferite au arătat că pacienții randomizați la unul dintre DEA au prezentat un risc aproximativ dublu (risc relativ ajustat 1,8, interval de încredere de 95% : 1,2, 2,7) de apariție a gândurilor sau comportamentului suicidar în comparație cu pacienții randomizați la placebo. În aceste studii, care au avut o durată mediană de tratament de 12 săptămâni, incidența estimată a comportamentului sau a ideilor suicidare în rândul a 27.863 de pacienți tratați cu AED a fost de 0,43%, comparativ cu 0,24% în rândul a 16.029 de pacienți tratați cu placebo, ceea ce reprezintă o creștere de aproximativ un caz de gândire sau comportament suicidar la fiecare 530 de pacienți tratați. Au existat patru sinucideri la pacienții tratați cu medicamente în cadrul studiilor și niciuna la pacienții tratați cu placebo, dar numărul evenimentelor este prea mic pentru a permite orice concluzie cu privire la efectul medicamentelor asupra sinuciderii.
Creșterea riscului de apariție a gândurilor sau comportamentelor suicidare cu DAE a fost observată încă de la o săptămână după începerea tratamentului cu DAE și a persistat pe durata tratamentului evaluat. Deoarece majoritatea studiilor incluse în analiză nu s-au prelungit dincolo de 24 de săptămâni, nu a putut fi evaluat riscul de gânduri sau comportamente suicidare dincolo de 24 de săptămâni.
Riscul de gânduri sau comportamente suicidare a fost, în general, consecvent între medicamente în datele analizate. Constatarea unui risc crescut cu DEA cu diferite mecanisme de acțiune și într-o gamă largă de indicații sugerează că riscul se aplică tuturor DEA utilizate pentru orice indicație. Riscul nu a variat substanțial în funcție de vârstă (5-100 de ani) în studiile clinice analizate.
Tabelul 3 prezintă riscul absolut și relativ în funcție de indicație pentru toate FAE evaluate.
Tabelul 3: Riscul de apariție a gândurilor sau comportamentelor sinucigașe în funcție de indicație pentru medicamentele antiepileptice în analiza grupată
| Indicație | Pacienți cu placebo cu evenimente la 1000 de pacienți | Pacienți cu medicamente cu evenimente la 1000 de pacienți | Risc relativ: Incidența evenimentelor la pacienții cu medicamente/Incidența la pacienții cu placebo | Diferențe de risc: Pacienți cu medicamente suplimentare cu evenimente la 1000 de pacienți | |
| Epilepsie | 1,0 | 3,4 | 3,5 | 2,4 | |
| Psihiatrie | 5,7 | 8.5 | 1.5 | 2.9 | |
| Alte | 1.0 | 1.8 | 1.9 | 0.9 | |
| Total | 2.4 | 4.3 | 1.8 | 1,9 |
Riscul relativ pentru gânduri sau comportament suicidar a fost mai mare în studiile clinice la pacienții cu epilepsie decât în studiile clinice la pacienții cu afecțiuni psihiatrice sau de altă natură, dar diferențele de risc absolut au fost similare pentru epilepsie și pentru indicațiile psihiatrice.
Cine are în vedere prescrierea APTIOM sau a oricărei alte MAE trebuie să pună în balanță acest risc cu riscul de boală netratată. Epilepsia și multe alte boli pentru care sunt prescrise AED sunt ele însele asociate cu morbiditate și mortalitate și cu un risc crescut de gânduri și comportament suicidar. În cazul în care apar gânduri și comportamente suicidare în timpul tratamentului, medicul prescriptor trebuie să ia în considerare dacă apariția acestor simptome la un anumit pacient poate fi legată de boala tratată.
Pacienții, persoanele care îi îngrijesc și familiile acestora trebuie să fie informați că MAE cresc riscul de apariție a gândurilor și comportamentelor suicidare și trebuie să fie sfătuiți cu privire la necesitatea de a fi atenți la apariția sau agravarea semnelor și simptomelor de depresie; la orice modificări neobișnuite ale dispoziției sau comportamentului; sau la apariția gândurilor suicidare, a comportamentului sau a gândurilor de autoagresiune. Comportamentele îngrijorătoare trebuie raportate imediat furnizorilor de asistență medicală.
Reacții dermatologice grave
Reacții dermatologice grave, inclusiv sindromul Stevens-Johnson (SJS) și necroliza epidermică toxică (TEN) au fost raportate în asociere cu utilizarea APTIOM. Reacții dermatologice grave și uneori fatale, inclusiv TEN și SJS, au fost raportate, de asemenea, la pacienții care utilizează oxcarbazepină sau carbamazepină, care sunt înrudite din punct de vedere chimic cu APTIOM. Rata de raportare a acestor reacții asociate cu utilizarea oxcarbazepinei depășește de 3 până la 10 ori estimările privind rata de incidență de fond. Ratele de raportare pentru Aptiom nu au fost determinate.
Nu au fost identificați factorii de risc pentru apariția reacțiilor dermatologice grave și potențial fatale la utilizarea APTIOM.
Dacă un pacient dezvoltă o reacție dermatologică în timpul tratamentului cu APTIOM, întrerupeți utilizarea APTIOM, cu excepția cazului în care reacția nu este în mod clar legată de medicament. Pacienții cu o reacție dermatologică anterioară cu oxcarbazepină, carbamazepină sau APTIOM nu trebuie, în mod normal, să fie tratați cu APTIOM.
Reacție medicamentoasă cu eozinofilie și simptome sistemice (Dress)/hipersensibilitate multiorganică
Reacția medicamentoasă cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS), cunoscută și sub denumirea de hipersensibilitate multiorganică, a fost raportată la pacienții care iau APTIOM. DRESS poate fi fatală sau poate pune viața în pericol. DRESS se prezintă de obicei, deși nu exclusiv, cu febră, erupții cutanate și/sau limfadenopatie, în asociere cu implicarea altor sisteme de organe, cum ar fi hepatită, nefrită, anomalii hematologice, miocardită sau miozită, uneori asemănătoare unei infecții virale acute. Eozinofilia este adesea prezentă. Deoarece această afecțiune are o expresie variabilă, pot fi implicate și alte sisteme de organe care nu sunt menționate aici. Este important de reținut că manifestările timpurii de hipersensibilitate, cum ar fi febra sau limfadenopatia, pot fi prezente chiar dacă erupția cutanată nu este evidentă. În cazul în care sunt prezente astfel de semne sau simptome, pacientul trebuie să fie evaluat imediat. APTIOM trebuie întrerupt și nu trebuie reluat dacă nu poate fi stabilită o etiologie alternativă pentru semnele sau simptomele respective. Pacienții cu o reacție DRESS anterioară, fie cu oxcarbazepină, fie cu APTIOM, nu trebuie tratați cu APTIOM .
Reacții anafilactice și angioedem
Au fost raportate cazuri rare de anafilaxie și angioedem la pacienții care au luat APTIOM. Anafilaxia și angioedemul asociate cu edemul laringian pot fi fatale. Dacă un pacient dezvoltă oricare dintre aceste reacții după tratamentul cu APTIOM, medicamentul trebuie întrerupt. Pacienții cu o reacție anterioară de tip anafilactic fie cu oxcarbazepină, fie cu APTIOM nu trebuie să fie tratați cu APTIOM.
Hiponatremie
La pacienții care iau APTIOM se poate dezvolta hiponatremie semnificativă din punct de vedere clinic (sodiu <125 mEq/L). Măsurarea nivelurilor serice de sodiu și clorură trebuie luată în considerare în timpul tratamentului de întreținere cu APTIOM, în special dacă pacientul primește alte medicamente cunoscute pentru scăderea nivelului de sodiu seric și trebuie efectuată dacă apar simptome de hiponatremie (de exemplu, greață/vomită, stare de rău, cefalee, letargie, confuzie, iritabilitate, slăbiciune musculară/spasme, obtuzitate sau creșterea frecvenței sau severității convulsiilor). Au fost raportate cazuri de hiponatremie simptomatică și sindrom de secreție inadecvată a hormonului antidiuretic (SIADH) în timpul utilizării după punerea pe piață. În studiile clinice, pacienții al căror tratament cu APTIOM a fost întrerupt din cauza hiponatremiei au prezentat, în general, o normalizare a sodiului seric în decurs de câteva zile, fără tratament suplimentar.
În studiile controlate de epilepsie adjuvantă la adulți, 4/415 pacienți (1,0%) tratați cu 800 mg și 6/410 (1,5%) pacienți tratați cu 1200 mg de APTIOM au avut cel puțin o valoare a sodiului seric mai mică de 125 mEq/L, comparativ cu niciunul dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Un procent mai mare de pacienți tratați cu APTIOM (5,1%) decât pacienții tratați cu placebo (0,7%) au înregistrat scăderi ale valorilor sodiului cu mai mult de 10 mEq/L. Aceste efecte au fost legate de doză și au apărut, în general, în primele 8 săptămâni de tratament (chiar și după 3 zile). Au fost raportate complicații grave, care pun viața în pericol, în cazul hiponatremiei asociate cu APTIOM (până la 112 mEq/L), inclusiv convulsii, greață/vomită severă care a dus la deshidratare, instabilitate severă a mersului și leziuni. Unii pacienți au necesitat spitalizare și întreruperea tratamentului cu APTIOM. Hipocloremia concomitentă a fost, de asemenea, prezentă la pacienții cu hiponatremie. Hiponatremia a fost, de asemenea, observată în studiile de monoterapie la adulți și în studiile pediatrice. În funcție de severitatea hiponatremiei, este posibil să fie necesară reducerea sau întreruperea dozei de APTIOM.
Reacții adverse neurologice
Vărsături și tulburări de mers și coordonare
APTIOM determină creșteri legate de doză în reacțiile adverse legate de amețeli și tulburări de mers și coordonare (amețeli, ataxie, vertij, tulburări de echilibru, tulburări de mers, nistagmus și coordonare anormală) . În studiile controlate de epilepsie adjuvantă la adulți, aceste evenimente au fost raportate la 26% și 38% dintre pacienții randomizați să primească APTIOM în doze de 800 mg și, respectiv, 1200 mg/zi, comparativ cu 12% dintre pacienții tratați cu placebo. Evenimentele legate de amețeli și tulburări de mers și coordonare au fost mai des grave la pacienții tratați cu APTIOM decât la pacienții tratați cu placebo (2% față de 0%) și au condus mai des la retragerea studiului la pacienții tratați cu APTIOM decât la pacienții tratați cu placebo (9% față de 0,7%). A existat un risc crescut al acestor reacții adverse în timpul perioadei de titrare (comparativ cu perioada de menținere) și poate exista, de asemenea, un risc crescut al acestor reacții adverse la pacienții cu vârsta de 60 de ani și peste comparativ cu adulții mai tineri. Greața și vărsăturile au apărut, de asemenea, cu aceste reacții adverse. Reacții adverse legate de amețeli și tulburări de mers și coordonare au fost, de asemenea, observate în studiile de monoterapie la adulți și în studiile pediatrice.
Incidența amețelilor a fost mai mare la utilizarea concomitentă de APTIOM și carbamazepină comparativ cu utilizarea APTIOM fără carbamazepină în studiile la adulți și pediatrice. Prin urmare, luați în considerare modificarea dozei atât a APTIOM cât și a carbamazepinei dacă aceste medicamente sunt utilizate concomitent .
Somnolență și oboseală
APTIOM determină creșteri dependente de doză ale reacțiilor adverse legate de somnolență și oboseală (oboseală, astenie, stare de rău, hipersomnie, sedare și letargie). În studiile controlate de epilepsie adjuvantă la adulți, aceste evenimente au fost raportate la 13% dintre pacienții cu placebo, 16% dintre pacienții randomizați să primească 800 mg/zi de APTIOM și 28% dintre pacienții randomizați să primească 1200 mg/zi de APTIOM. Evenimentele legate de somnolență și oboseală au fost grave la 0,3% dintre pacienții tratați cu APTIOM (și la 0 pacienți cu placebo) și au condus la întreruperea tratamentului la 3% dintre pacienții tratați cu APTIOM (și la 0,7% dintre pacienții tratați cu placebo). Reacții legate de somnolență și oboseală au fost observate, de asemenea, în studiile de monoterapie la adulți și în studiile pediatrice.
Disfuncție cognitivă
APTIOM determină creșteri dependente de doză ale evenimentelor legate de disfuncție cognitivă la adulți (tulburări de memorie, tulburări de atenție, amnezie, stare confuzională, afazie, tulburări de vorbire, încetineală a gândirii, dezorientare și retard psihomotor). În studiile controlate de epilepsie adjuvantă la adulți, aceste evenimente au fost raportate la 1% dintre pacienții cu placebo, 4% dintre pacienții randomizați pentru a primi 800 mg/zi de APTIOM și 7% dintre pacienții randomizați pentru a primi 1200 mg/zi de APTIOM. Evenimentele legate de disfuncția cognitivă au fost grave la 0,2% dintre pacienții tratați cu APTIOM (și la 0,2% dintre pacienții cu placebo) și au condus la întreruperea tratamentului la 1% dintre pacienții tratați cu APTIOM (și la 0,5% dintre pacienții tratați cu placebo). Evenimentele de disfuncție cognitivă au fost, de asemenea, observate în studiile de monoterapie la adulți.
Schimbări vizuale
APTIOM determină creșteri dependente de doză ale evenimentelor legate de modificări vizuale, inclusiv diplopie, vedere încețoșată și tulburări de vedere. În studiile controlate de epilepsie adjuvantă la adulți, aceste evenimente au fost raportate la 16% dintre pacienții randomizați să primească APTIOM comparativ cu 6% dintre pacienții cu placebo. Evenimentele oculare au fost grave la 0,7% dintre pacienții tratați cu APTIOM (și la 0 pacienți cu placebo) și au condus la întreruperea tratamentului la 4% dintre pacienții tratați cu APTIOM (și la 0,2% dintre pacienții tratați cu placebo). A existat un risc crescut al acestor reacții adverse în timpul perioadei de titrare (comparativ cu perioada de menținere) și, de asemenea, la pacienții cu vârsta de 60 de ani și peste (comparativ cu adulții mai tineri). Incidența diplopiei a fost mai mare în cazul utilizării concomitente de APTIOM și carbamazepină în comparație cu utilizarea APTIOM fără carbamazepină (până la 16% față de 6%, respectiv) . Reacții adverse similare legate de modificări vizuale au fost, de asemenea, observate în studiile de monoterapie la adulți și în studiile pediatrice.
Activități periculoase
Medicii prescriptori trebuie să sfătuiască pacienții să nu se angajeze în activități periculoase care necesită vigilență mentală, cum ar fi conducerea autovehiculelor sau a mașinilor periculoase, până când efectul APTIOM este cunoscut.
Întreruperea tratamentului cu Aeds
Ca și în cazul tuturor medicamentelor antiepileptice, APTIOM trebuie retras treptat din cauza riscului de creștere a frecvenței crizelor și a statusului epileptic, dar dacă retragerea este necesară din cauza unui eveniment advers grav, se poate lua în considerare întreruperea rapidă.
Leziuni hepatice induse de medicamente
Efecte hepatice, variind de la creșteri ușoare până la moderate ale transaminazelor (>3 ori limita superioară a limitei normale) până la cazuri rare cu creșteri concomitente ale bilirubinei totale (>2 ori limita superioară a limitei normale) au fost raportate la utilizarea APTIOM. Se recomandă evaluări inițiale ale testelor de laborator hepatice. Combinația dintre creșterile transaminazelor și bilirubina crescută fără dovezi de obstrucție este în general recunoscută ca fiind un predictor important al leziunilor hepatice severe. APTIOM trebuie întrerupt la pacienții cu icter sau cu alte dovezi de leziuni hepatice semnificative (de exemplu, dovezi de laborator).
Teste anormale ale funcției tiroidiene
Au fost observate scăderi dependente de doză ale valorilor serice T3 și T4 (libere și totale) la pacienții care iau APTIOM. Aceste modificări nu au fost asociate cu alte teste anormale ale funcției tiroidiene care să sugereze hipotiroidism. Testele anormale ale funcției tiroidiene trebuie să fie evaluate clinic.
Reacții adverse hematologice
Cazuri rare de pancitopenie, agranulocitoză și leucopenie au fost raportate în timpul utilizării după punerea pe piață la pacienții tratați cu APTIOM. Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu APTIOM la pacienții care prezintă pancitopenie, agranulocitoză sau leucopenie.
Informații privind consilierea pacienților
Vezi etichetarea aprobată de FDA pentru pacienți (INFORMAȚII PENTRU PACIENȚI).
Informați pacienții și persoanele care îi îngrijesc cu privire la disponibilitatea unui Ghid al Medicamentului și instruiți-i să citească Ghidul Medicamentului înainte de a lua APTIOM. Informați pacienții și persoanele care îi îngrijesc că APTIOM trebuie administrat numai conform prescripției.
Comportament și ideație suicidară
Consiliați pacienții, persoanele care îi îngrijesc și familiile acestora că MAE, inclusiv APTIOM, pot crește riscul de apariție a gândurilor și comportamentului suicidar și sfătuiți-i cu privire la necesitatea de a fi atenți la apariția sau agravarea simptomelor de depresie, la orice modificări neobișnuite ale dispoziției sau comportamentului sau la apariția gândurilor, comportamentului sau gândurilor suicidare sau a gândurilor de automutilare. Instruiți pacienții, aparținătorii și familiile să raporteze imediat comportamentele îngrijorătoare furnizorilor de asistență medicală .
Reacții dermatologice grave
Avizați pacienții și aparținătorii cu privire la riscul de reacții cutanate grave potențial fatale. Educați pacienții și îngrijitorii cu privire la semnele și simptomele care pot semnala o reacție cutanată gravă. Instruiți pacienții și persoanele care îi îngrijesc să se consulte imediat cu furnizorul lor de servicii medicale dacă apare o reacție cutanată în timpul tratamentului cu APTIOM .
Hipersensibilitate multiorgane
Instruiți pacienții și persoanele care îi îngrijesc că o febră asociată cu semne de afectare a altor sisteme de organe (de ex, erupție cutanată, limfadenopatie, disfuncție hepatică) poate fi legată de medicament și trebuie raportată imediat furnizorului de asistență medicală .
Reacții anafilactice și angioedem
Avizati pacienții și persoanele care îi îngrijesc cu privire la simptomele care amenință viața și care sugerează anafilaxie sau angioedem (umflarea feței, ochilor, buzelor, limbii sau dificultăți la înghițire sau respirație) care pot apărea cu APTIOM. Instruiți-i să raporteze imediat aceste simptome furnizorului de asistență medicală .
Hiponatremie
Avizajați pacienții și persoanele care îi îngrijesc că APTIOM poate reduce concentrațiile serice de sodiu, în special dacă iau alte medicamente care pot scădea nivelul de sodiu. Sfătuiți pacienții și persoanele care îi îngrijesc să raporteze simptomele unui nivel scăzut de sodiu, cum ar fi greață, oboseală, lipsă de energie, iritabilitate, confuzie, slăbiciune/spasme musculare sau convulsii mai frecvente sau mai severe.
Reacții adverse neurologice
Aconsiliați pacienții și persoanele care îi îngrijesc că APTIOM poate provoca amețeli, tulburări de mers, somnolență/fatigă, disfuncții cognitive și modificări vizuale. Aceste reacții adverse, dacă sunt observate, este mai probabil să apară în timpul perioadei de titrare comparativ cu perioada de menținere. Sfătuiți pacienții să nu conducă vehicule sau să opereze utilaje până când nu au dobândit suficientă experiență cu APTIOM pentru a evalua dacă acesta le afectează în mod negativ capacitatea de a conduce vehicule sau de a opera utilaje.
Întreruperea tratamentului cu Aptiom
Aconsiliați pacienții și persoanele care îi îngrijesc să nu întrerupă utilizarea APTIOM fără a se consulta cu furnizorul de asistență medicală. APTIOM trebuie retras treptat pentru a minimiza potențialul de creștere a frecvenței convulsiilor și a statusului epileptic .
Reacții adverse hematologice
Avizajați pacienții și persoanele care îi îngrijesc că au fost raportate rare cazuri de tulburări de sânge la pacienții tratați cu APTIOM. Indicați pacienților să se consulte imediat cu medicul lor dacă prezintă simptome sugestive de tulburări de sânge .
Interacțiune cu contraceptivele orale
Informați pacienții și persoanele care îi îngrijesc că APTIOM poate scădea semnificativ eficacitatea contraceptivelor hormonale. Recomandați ca pacientele de sex feminin cu potențial fertil să utilizeze forme suplimentare sau alternative de contracepție non-hormonală în timpul tratamentului cu APTIOM și după întreruperea tratamentului timp de cel puțin un ciclu menstrual sau până la indicații contrare din partea furnizorului de asistență medicală .
Registrul de sarcină
Încurajați pacientele să se înscrie în Registrul de sarcină al medicamentelor antiepileptice din America de Nord în cazul în care rămân însărcinate. Acest registru colectează informații despre siguranța medicamentelor antiepileptice în timpul sarcinii. Pentru a se înscrie, pacientele pot suna la numărul de telefon 1-888-233-2334 (apel gratuit) .
Toxicologie non-clinică
Carcinogeneză, mutageneză, afectarea fertilității
Carcinogeneză
Într-un studiu de carcinogenitate de doi ani la șoareci, acetat de eslicarbazepină a fost administrat pe cale orală în doze de 100, 250 și 600 mg/kg/zi. S-a observat o creștere a incidenței adenoamelor și carcinoamelor hepatocelulare la 250 și 600 mg/kg/zi la masculi și la 600 mg/kg/zi la femele. Doza care nu a fost asociată cu o creștere a numărului de tumori (100 mg/kg/zi) este mai mică decât MRHD (1600 mg/zi pentru monoterapie) pe bază de mg/m2.
Mutageneză
Acetatul de eslicarbazepină și eslicarbazepina nu au fost mutagene în testul Ames in vitro. În testele in vitro pe celule de mamifere, acetatul de eslicarbazepină și eslicarbazepina nu au fost clastogeni în limfocitele din sângele periferic uman; cu toate acestea, acetatul de eslicarbazepină a fost clastogen în celulele ovariene de hamster chinezesc (CHO), cu și fără activare metabolică. Acetatul de eslicarbazepină a fost pozitiv în testul in vitro al limfomului de șoarece tk în absența activării metabolice. Acetatul de eslicarbazepină nu a fost clastogen în testul in vivo al micronucleului de șoarece.
Împiedicarea fertilității
Când acetatul de eslicarbazepină (150, 350 și 650 mg/kg/zi) a fost administrat pe cale orală la șoareci masculi și femele înainte și pe parcursul perioadei de împerechere și continuând la femele până în ziua a 6-a de gestație, s-a înregistrat o creștere a mortalității embrionare la toate dozele. Cea mai mică doză testată este mai mică decât MRHD pe bază de mg/m2.
Când acetat de eslicarbazepină (65, 125, 250 mg/kg/zi) a fost administrat pe cale orală la șobolani masculi și femele înainte și pe parcursul perioadei de împerechere și continuând la femele până la implantare, s-a observat o prelungire a ciclului de estru la cea mai mare doză testată. Datele obținute la șobolani au o relevanță incertă pentru om din cauza diferențelor de profil metabolic dintre specii.
Utilizare la populații specifice
Sarcina
Registrul de expunere în timpul sarcinii
Există un registru de expunere în timpul sarcinii care monitorizează rezultatele sarcinii la femeile expuse la MAE, cum ar fi APTIOM, în timpul sarcinii. Încurajați femeile care iau APTIOM în timpul sarcinii să se înscrie în Registrul nord-american al medicamentelor antiepileptice (North American Antiepileptic Drug (NAAED) Pregnancy Registry) sunând la numărul de telefon 1-888-233-2334 sau vizitând .
Rezumat al riscului
Datele limitate disponibile cu utilizarea APTIOM la femeile gravide sunt insuficiente pentru a informa asupra unui risc asociat medicamentului de rezultate adverse pentru dezvoltare. În studiile pe cale orală efectuate la șoareci, șobolani și iepuri gestanți, acetatul de eslicarbazepină a demonstrat toxicitate pentru dezvoltare, inclusiv o incidență crescută a malformațiilor (șoareci), embrioletalitate (șobolani) și retard de creștere fetală (toate speciile), la doze relevante din punct de vedere clinic (vezi rubrica Date). Sfătuiți femeia gravidă cu privire la riscul potențial pentru făt.
În populația generală din SUA, riscul de fond estimat al malformațiilor congenitale majore și al avortului spontan în sarcini recunoscute clinic este de 2-4% și, respectiv, 15-20%. Riscul de fond al malformațiilor congenitale majore și al avortului spontan pentru populația indicată este necunoscut.
Date
Date la animale
Când acetat de eslicarbazepină a fost administrat pe cale orală (150, 350, 650 mg/kg/zi) la șoareci gestanți pe parcursul organogenezei, s-a observat o incidență crescută a malformațiilor fetale la toate dozele și s-a observat un retard de creștere fetală la dozele medii și mari. Nu a fost identificată o doză fără efect pentru efectele adverse asupra dezvoltării. La cea mai mică doză testată, expunerea plasmatică la eslicarbazepină (Cmax, AUC) este mai mică decât cea la om la doza maximă recomandată la om (MRHD, 1600 mg/zi).
Administrarea orală de acetat de eslicarbazepină (40, 160, 320 mg/kg/zi) la iepuri gestante pe parcursul organogenezei a determinat întârzieri de creștere a fătului și o incidență crescută a variațiilor scheletice la dozele medii și mari. Doza fără efect (40 mg/kg/zi) este mai mică decât MRHD pe bază de mg/m2.
Administrarea orală la șobolani gestanți (65, 125, 250 mg/kg/zi) pe tot parcursul organogenezei a avut ca rezultat embrioletalitate la toate dozele, incidență crescută a variațiilor scheletice la dozele medii și mari și retard de creștere fetală la doza mare. Cea mai mică doză testată (65 mg/kg/zi) este mai mică decât MRHD pe bază de mg/m2.
Când acetat de eslicarbazepină a fost administrat pe cale orală la șoareci femele în timpul sarcinii și alăptării (150, 350, 650 mg/kg/zi), perioada de gestație a fost prelungită la cea mai mare doză testată. La urmași, s-a observat o reducere persistentă a greutății corporale a urmașilor și o întârziere a dezvoltării fizice și a maturizării sexuale la dozele medii și mari. Cea mai mică doză testată (150 mg/kg/zi) este mai mică decât MRHD pe bază de mg/m2.
Când acetat de eslicarbazepină a fost administrat pe cale orală (65, 125, 250 mg/kg/zi) la șobolani în timpul sarcinii și alăptării, s-a observat o reducere a greutății corporale a descendenților la dozele medii și mari. La cea mai mare doză testată s-a observat întârzierea maturizării sexuale și un deficit neurologic (scăderea coordonării motorii). Doza fără efect pentru efectele adverse asupra dezvoltării (65 mg/kg/zi) este mai mică decât MRHD pe o bază de mg/m2.
Datele privind șobolanii au o relevanță incertă pentru om din cauza diferențelor de profil metabolic între specii.
Lactație
Eslicarbazepina este prezentă în laptele uman. Efectele APTIOM asupra sugarului alăptat sau asupra producției de lapte nu sunt cunoscute. Beneficiile pentru dezvoltare și sănătate ale alăptării trebuie luate în considerare împreună cu nevoia clinică a mamei pentru APTIOM și orice efecte adverse potențiale asupra sugarului alăptat la sân cauzate de APTIOM sau de afecțiunea maternă subiacentă.
Femei și bărbați cu potențial reproductiv
Contracepție
Utilizarea APTIOM cu contraceptive hormonale care conțin etinilestradiol sau levonorgestrel este asociată cu niveluri plasmatice mai scăzute ale acestor hormoni. Sfătuiți femeile cu potențial reproductiv care iau APTIOM și care utilizează un contraceptiv care conține etinilestradiol sau levonorgestrel să utilizeze metode contraceptive non-hormonale suplimentare sau alternative .
Infertilitate
Acetatul de eslicarbazepină a fost evaluat la șobolani și șoareci pentru potențialul impact negativ asupra fertilității părinților și a primei generații . Într-un studiu privind fertilitatea la șoareci masculi și femele, au fost observate rezultate adverse în dezvoltarea embrionilor. Într-un studiu de fertilitate la șobolani masculi și femele, s-a demonstrat afectarea fertilității femelelor de către acetat de eslicarbazepină.
Utilizare pediatrică
Siguranța și eficacitatea APTIOM au fost stabilite la grupele de vârstă cuprinse între 4 și 17 ani. Utilizarea APTIOM la aceste grupe de vârstă este susținută de dovezile din studiile adecvate și bine controlate ale APTIOM la adulți cu crize epileptice parțiale, de datele farmacocinetice de la pacienți adulți și pediatrici și de datele de siguranță din studiile clinice efectuate la 393 de pacienți pediatrici cu vârsta cuprinsă între 4 și 17 ani.
Siguranța și eficacitatea la pacienții pediatrici cu vârsta sub 4 ani nu au fost stabilite.
Date la animale
Într-un studiu pe animale tinere în care acetat de eslicarbazepină (40, 80, 160 mg/kg/zi) a fost administrat pe cale orală la câini tineri timp de 10 luni începând cu ziua 21 postnatală, au fost observate efecte adverse asupra creșterii osoase (scăderea conținutului și densității minerale osoase) la femele la toate dozele la sfârșitul perioadei de administrare, dar nu și la sfârșitul unei perioade de recuperare de 2 luni. Convulsiile au fost observate la cea mai mare doză testată. Nu a fost identificată o doză fără efect pentru efectele adverse la câinii tineri. Cea mai mică doză testată este mai mică decât doza pediatrică maximă recomandată (1200 mg/zi) pe baza suprafeței corporale (mg/m2).
Un studiu separat pe animale tinere a fost efectuat pentru a evalua posibilele efecte adverse asupra sistemului imunitar. Acetat de eslicarbazepină (10, 40, 80 mg/kg/zi) a fost administrat pe cale orală la câini tineri timp de 17 săptămâni începând cu ziua 21 postnatală. Nu au fost observate efecte asupra sistemului imunitar.
Utilizare în geriatrie
Numărul de pacienți cu vârsta ≥65 de ani înrolați în studiile controlate de epilepsie adjuvantă (N=15) a fost insuficient pentru a determina eficacitatea APTIOM la această populație de pacienți. Farmacocinetica APTIOM a fost evaluată la subiecți vârstnici sănătoși (N=12) (Figura 1). Deși farmacocinetica eslicarbazepinei nu este afectată în mod independent de vârstă, selecția dozelor trebuie să ia în considerare frecvența mai mare a insuficienței renale și a altor afecțiuni medicale și terapii medicamentoase concomitente la pacientul vârstnic. Este necesară ajustarea dozei în cazul în care ClCr este <50 ml/min .
Pacienți cu insuficiență renală
Disponibilitatea eslicarbazepinei este diminuată la pacienții cu insuficiență renală și este corelată cu clearance-ul creatininei. Este necesară ajustarea dozei la pacienții cu ClCr<50 ml/min (Figura 1) .
Pacienți cu insuficiență hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată (Figura 1). Utilizarea APTIOM la pacienții cu insuficiență hepatică severă nu a fost evaluată, iar utilizarea la acești pacienți nu este recomandată .
.