Annals of the American Thoracic Society

Exacerbările pulmonare sunt asociate cu o morbiditate și o mortalitate semnificative la pacienții cu fibroză chistică (FC) (1, 2). Deși Fundația pentru fibroză chistică a publicat orientări privind tratamentul exacerbărilor pulmonare, majoritatea declarațiilor se bazează mai degrabă pe consens decât pe dovezi (3). Pe baza dovezilor limitate dintr-un mic studiu randomizat controlat (4) și a două studii observaționale (5, 6), aceste orientări concluzionează că nu există dovezi suficiente pentru a recomanda tratamentul antibiotic intravenos în spital față de tratamentul intravenos la domiciliu al exacerbărilor pulmonare. În mod nesurprinzător, absența unei recomandări definitive privind locul de tratament a dus la o variație substanțială a locului de tratament în Statele Unite. Datele Registrului pacienților din 2015 al Fundației pentru fibroză chistică (Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry), de exemplu, demonstrează că procentul de zile totale de antibiotice intravenoase pentru tratamentul exacerbărilor pulmonare administrate în spital variază considerabil în funcție de locul de administrare, cu medii (intervale) de 63,9% (15,9-100,0%) și 85,4% (21,0-100,0%) la adulți și, respectiv, copii (7).

Din păcate, realizarea de studii controlate randomizate pentru a compara abordările de tratament al exacerbărilor pulmonare cu antibiotice intravenoase în spital cu cele în ambulatoriu devine din ce în ce mai dificilă din cauza costurilor, complexității și a concurenței în ceea ce privește recrutarea pacienților din partea altor studii clinice (în special în era modulatorilor regulatorilor de conductanță transmembranară a fibrozei chistice). Analiza registrelor existente sau a datelor administrative oferă o oportunitate pentru o abordare mai fezabilă și mai eficientă din punct de vedere al costurilor pentru a aborda întrebările legate de locul de tratament al exacerbării pulmonare. Cu toate acestea, conceperea unor studii observaționale retrospective atente, riguroase din punct de vedere metodologic, poate fi o provocare. Sunt necesare abordări statistice bine gândite pentru a minimiza prejudecățile importante, cum ar fi confuzia prin indicație, care apare atunci când există o corelație puternică între alegerea tratamentului și factorii clinici care influențează această alegere, cum ar fi severitatea bolii (8). În studiile observaționale care evaluează locul de tratament al exacerbărilor pulmonare, această prejudecată este deosebit de relevantă, deoarece pacienții mai bolnavi au mai multe șanse de a fi tratați în spital decât la domiciliu.

În acest număr al AnnalsATS, Schechter și colegii (pp. 225-233) raportează utilizarea datelor din Studiul epidemiologic al fibrozei chistice pentru a evalua dacă tratamentul exacerbărilor pulmonare în spital a fost superior tratamentului la domiciliu în ceea ce privește revenirea funcției pulmonare la nivelul inițial (9). Datele au fost disponibile pentru aproximativ 4 500 de episoade de exacerbare pulmonară la 2 700 de pacienți din 75 de centre de îngrijire a fibrozei chistice din America de Nord între 2002 și 2005. În mod critic, autorii au aplicat metode statistice noi (metoda variabilelor instrumentale cu regresie în două etape a celor mai mici pătrate și abordări de tratament grupat) pentru a minimiza confuziile cauzate de indicație. De asemenea, au efectuat multiple analize de sensibilitate. Toate analizele lor au demonstrat în mod similar că gestionarea exacerbărilor pulmonare în spital (în comparație cu gestionarea la domiciliu) a dus la o probabilitate mai mare de revenire la o funcție pulmonară mai mare sau egală cu 90% din funcția pulmonară inițială de dinaintea exacerbării. Această asociere a fost mai pronunțată la copii decât la adulți.

Schechter și colegii trebuie lăudați pentru că au aplicat o variabilă instrumentală pentru a aborda confuzia prin indicație. După cum au descris Brookhart și Schneeweiss, o variabilă instrumentală „este o variabilă care este predictivă pentru tratamentul studiat, dar care nu are nicio legătură cu rezultatul studiului, decât prin efectul său asupra tratamentului” (10). Această abordare este mai frecvent utilizată în econometrie (aplicarea metodelor statistice la economie) decât în cercetarea biomedicală. În practică, utilizarea variabilelor instrumentale în cercetarea medicală poate fi o provocare, deoarece găsirea unor variabile instrumentale precise și plauzibile este adesea dificilă. Într-un studiu în care cercetătorii au evaluat fumatul matern și efectul acestuia asupra greutății la naștere a sugarilor, de exemplu, încurajarea renunțării la fumat a fost utilizată ca variabilă instrumentală, deoarece încurajarea renunțării la fumat influențează aproape sigur expunerea (fumatul matern), dar nu are niciun efect biologic asupra rezultatului (greutatea la naștere a sugarului) (11). În mod similar, utilizarea de către Schechter și colegii săi a locului de îngrijire a FC ca variabilă instrumentală are sens; locul de îngrijire prezice cât de probabil este ca un pacient să primească tratament pentru exacerbarea pulmonară la domiciliu față de cel din spital, dar este puțin probabil să fie direct legat de criteriul final primar (revenirea la ≥90% din funcția pulmonară inițială). Această ultimă afirmație – că este puțin probabil ca alegerea locului de tratament al exacerbării pulmonare să fie direct legată de o revenire mai mare sau egală cu 90% la funcția pulmonară inițială – este valabilă doar pentru acest studiu, deoarece nu s-a stabilit încă un consens cu privire la locul recomandat pentru tratamentul exacerbării pulmonare.

Potrivirile suplimentare ale studiului lui Schechter și colaboratorii includ efectuarea mai multor analize de sensibilitate (analiza bazată pe locul ecologic și abordarea tratamentului grupat) pentru a aborda confuzia în funcție de indicație și utilizarea unui set mare de date care a permis efectuarea de analize separate la copii și adulți. Au existat, de asemenea, mai multe limitări care ar trebui menționate (și care, într-adevăr, sunt recunoscute de autori). Datele colectate au fost din 2002 până în 2005, iar practica tratamentului exacerbărilor pulmonare s-a schimbat probabil în ultimii 10-15 ani. De exemplu, Schechter și colegii raportează un procentaj mediu de tratament total al exacerbării pulmonare realizat în spital de 47,1% (interval interquartil, 28,3 – 68,6%) și 66,4% (interval interquartil, 49,4 – 77,0%) pentru adulți și, respectiv, copii, ceea ce este mult mai mic decât estimările mai recente ale îngrijirii exacerbării pulmonare în spital (descrise mai sus). În plus, deși mulți factori de confuzie măsurați au fost incluși în analizele primare și secundare, factorii de confuzie nemăsurați (de exemplu, mediul de viață la domiciliu, activitatea părinților sau activitatea profesională independentă, practicile nemăsurate ale locului) ar putea explica parțial rezultatele studiului. În cele din urmă, cauzalitatea nu poate fi niciodată dedusă din rezultatele unui studiu observațional.

Acum că rezultatele acestui studiu bine făcut sugerează un beneficiu al tratamentului exacerbărilor pulmonare în spital, este necesară o mai bună înțelegere a mecanismelor care stau la baza acestei asocieri. Ce caracteristici ale îngrijirii spitalicești ar putea fi superioare îngrijirii la domiciliu pentru tratamentul exacerbărilor pulmonare? Eliberarea căilor respiratorii este frecvent citată ca fiind un tratament esențial pentru exacerbările pulmonare, iar ghidurile Fundației pentru Fibroză Chistică recomandă creșterea gradului de eliberare a căilor respiratorii în timpul unei exacerbări pulmonare. Este cu siguranță plauzibil faptul că degajarea căilor respiratorii poate fi mai puțin eficientă atunci când este efectuată la domiciliu decât în spital. Un copil sau un adult mai bolnav, de exemplu, poate fi mai puțin eficient în efectuarea regimului de degajare a căilor respiratorii atât din punct de vedere al calității, cât și al frecvenței. Respectarea recomandărilor de degajare a căilor respiratorii la domiciliu în timpul unei exacerbări pulmonare poate, de asemenea, să scadă în fața unui sprijin social slab sau a altor factori externi. Terapeuții respiratori din spital, în schimb, pot adapta individual un regim de degajare a căilor respiratorii pentru a îmbunătăți toleranța, iar numărul de terapii zilnice de degajare a căilor respiratorii poate fi urmărit. Este interesant faptul că centrele de îngrijire a FC din Anglia (12), Australia (13) și din alte părți oferă în prezent pacienților posibilitatea de a beneficia de vizite de fizioterapie toracică de rutină la domiciliu, iar două spitale din Australia de Vest oferă, de asemenea, vizite suplimentare de îngrijire acută pentru a sprijini pacienții în timpul unei exacerbări pulmonare. Din câte știm noi, niciun studiu nu a stabilit un beneficiu direct al acestor vizite la domiciliu în gestionarea exacerbărilor pulmonare, dar sunt necesare cercetări în acest domeniu pentru a determina dacă aceste vizite acute la domiciliu sunt atât rentabile, cât și dacă duc la rezultate similare sau îmbunătățite ale tratamentului exacerbărilor pulmonare în comparație cu terapia în spital. În plus, alte efecte adverse ale unei exacerbări pulmonare, cum ar fi pierderea în greutate, durerea toracică și hiperglicemia, ar putea fi abordate mai bine în mediul spitalicesc. Gestionarea agresivă a acestor comorbidități ale exacerbării pulmonare ar putea ajuta la recuperarea funcției pulmonare.

În această eră a medicinei bazate pe dovezi care ajută la crearea ghidurilor de îngrijire a fibrozei chistice, studiile comparative de eficacitate care evaluează diferite abordări ale tratamentului exacerbării pulmonare rămân primordiale. Utilizarea seturilor de date existente pentru a aborda diferite strategii de tratament al exacerbărilor pulmonare este eficientă din punct de vedere al costurilor și poate ajuta la informarea agențiilor de finanțare cu privire la necesitatea unor viitoare studii prospective randomizate controlate. Tehnicile statistice pentru a aborda părtinirea indicațiilor – inclusiv utilizarea variabilelor instrumentale, abordările de tratament grupat sau potrivirea scorului de propensiune – sunt esențiale pentru a crea studii riguroase din punct de vedere metodologic și pentru a furniza rezultate valide și interpretabile care vor influența în cele din urmă îngrijirea FC.