ADMINISTRAREA NASALĂ – O cale promițătoare de administrare a medicamentelor în creier: Considerații științifice

ABSTRACT

Unul dintre factorii care limitează capacitatea majorității medicamentelor de a trata afecțiunile sistemului nervos central (SNC) este legat de cantitatea de medicament care este capabilă să traverseze bariera hemato-encefalică (BBB). Celulele endoteliale ale capilarelor sanguine către creier includ joncțiuni strânse care acționează ca o barieră pentru majoritatea medicamentelor și inhibă capacitatea medicamentelor și a soluților de a traversa această barieră. BBB restricționează în mod eficient transferul compușilor hidrofili din compartimentul vascular către țesutul cerebral. Spre deosebire de celelalte țesuturi, nu are loc un flux masiv prin pereții capilarelor datorită joncțiunilor strânse dintre celule. De-a lungul ultimelor câteva decenii, au existat o serie de abordări inovatoare de administrare a medicamentelor care pot depăși provocările asociate medicamentelor de a traversa BBB.

O astfel de abordare presupune administrarea de medicamente pe cale nazală. Există o susținere științifică din ce în ce mai mare a faptului că administrarea medicamentelor pe cale nazală poate duce la concentrații mai mari de medicamente care pot traversa BBB. Cu toate acestea, această abordare are limitări semnificative care necesită o analiză atentă a proprietăților fizico-chimice și farmacologice ale medicamentului, a toxicității potențiale a acestuia asupra SNC, precum și a dozei și a vehiculelor de administrare care pot fi utilizate. Evaluarea finală după efectuarea analizei pe această temă indică faptul că există diferențe semnificative în anatomia și fiziologia nazală a diferitelor specii de animale și a oamenilor, ceea ce face foarte dificilă obținerea unei corelații directe între acestea. Datele experimentale publicate în reviste științifice susțin faptul că diferitele abordări de formulare care utilizează compuși mucoadezivi, potențiatori de absorbție și reactivi specializați pot crește eficiența administrării medicamentelor la nivelul creierului pe cale nazală. Sunt necesare experimente suplimentare pentru a stabili o corelație solidă între proprietățile compusului investigat, fiziologia cavității nazale și impactul tehnicilor specializate de administrare a medicamentelor despre care se știe că influențează administrarea medicamentelor la nivelul creierului pe calea nazală de administrare.

INTRODUCERE & CONTEXT

Medicamentele sunt administrate în circulația sistemică pe mai multe căi, cum ar fi cea orală, parenterală (intravenoasă, intramusculară) și, în majoritatea cazurilor, medicamentele administrate pe aceste căi se confruntă cu o degradare acidă sau enzimatică și pot suferi un efect excesiv de primă trecere (metabolism hepatic) după administrare. Din cauza acestor factori, este posibil ca, uneori, dozele eficiente de medicamente să nu ajungă în circulația sistemică, ceea ce duce la ineficiența tratamentului. Prin urmare, este necesară explorarea fie a unor căi alternative, fie a unor tehnologii specializate de administrare care pot duce la opțiuni îmbunătățite și eficiente de administrare a medicamentelor. Calea nazală de administrare a medicamentelor este o astfel de cale alternativă care oferă acces la mucoasa puternic vascularizată, care poate fi exploatată ca un loc interesant pentru administrarea locală a medicamentelor, administrarea sistemică a medicamentelor și administrarea țintită a medicamentelor (SNC).

Anatomia și fiziologia regiunii olfactive este de așa natură încât poate oferi o cale directă către SNC, ceea ce duce la o concentrație mai mare de medicament în diferite regiuni ale creierului. Beneficiul suplimentar al acestei regiuni este că oferă căi de transport al medicamentelor atât intracelulare, cât și extracelulare către SNC. Pentru ca un anumit medicament să fie transportat prin una dintre aceste două căi, depinde și de alți factori care sunt legați de proprietățile fizico-chimice ale medicamentului și de receptorii specifici prezenți pe neuronii olfactivi.

Aplicațiile nazale ale decongestionantelor topice sau ale medicamentelor antiinflamatoare sunt cele mai populare administrări nazale topice de medicamente. Pentru unii compuși, administrarea medicamentelor pe cale nazală oferă acces direct la absorbția sistemică. Absorbția medicamentului prin cavitatea nazală poate fi descrisă ca difuzie a medicamentului în circulația sistemului prin mucoasa nazală. Absorbția mucoasei prin cavitatea nazală urmează, de obicei, următoarele etape: eliberarea medicamentului, penetrarea (intrarea într-un strat), permeabilitatea (trecerea unui strat) și absorbția (absorbția în sistemul vascular). Presupunând existența unei căi olfactive către creier la om, rămâne un domeniu de explorat și de înțeles în ce măsură contribuie la disponibilitatea nervoasă centrală a medicamentelor administrate pe cale nazală.

ANATOMIA NASALĂ

Setusul nazal împarte nasul uman în două jumătăți simetrice egale. Partea posterioară a cavității nazale se numește nazofaringe, iar fiecare jumătate simetrică se deschide spre mediul înconjurător. Ambele jumătăți ale cavității nazale sunt formate din următoarele patru regiuni:1,2

Vestibul: nu este foarte puternic vascularizat și permeabilitatea medicamentelor prin această regiune este foarte slabă.

Atrium: vascularizarea în această parte a cavității nazale este scăzută, ceea ce duce la o permeabilitate moderată a medicamentelor.

Regiunea respiratorie: această parte a cavității nazale este foarte vascularizată și, prin urmare, permeabilitatea medicamentelor prin această regiune este bună.

Regiunea olfactivă: este foarte vascularizată, ceea ce duce la o permeabilitate ridicată a medicamentului. Această regiune este, de asemenea, raportată ca fiind un loc potențial pentru transportul medicamentelor de la nas la creier.

Obstacole la transportul medicamentelor de la nas la creier

Proprietăți fizico-chimice ale medicamentului

Greutatea moleculară, lipofilicitatea și gradul de disociere sunt proprietățile primare ale medicamentului care dictează rata și măsura în care medicamentele se vor transporta de la mucoasa nazală la creier.

În ceea ce privește greutatea moleculară relativă, au existat studii în care a fost studiat efectul greutății moleculare și s-a observat că, pe măsură ce greutatea moleculară a medicamentului administrat pe cale nazală a crescut, concentrația medicamentului în creier a scăzut. Diferite greutăți moleculare ale dextranilor marcați cu fluorescență FD4 (4400 Da), FD20 (18900 Da) și FD40 (40500 Da) au fost administrate pe cale nazală și intravenoasă. Concentrația de medicament în lichidul cefalorahidian (CF) a fost evaluată în urma administrării intravenoase și s-a constatat că nu au fost detectați dextrani marcați fluorescent în LCR. Deși FD4, FD20 și FD40 au fost detectate în LCR în urma administrării nazale, concentrația a scăzut odată cu creșterea greutății moleculare a dextranilor. Majoritatea moleculelor de medicament cu greutate moleculară mică (<400 Da) sunt absorbite cu ușurință și sunt candidați buni pentru transportul către creier prin mucoasa nazală.3 Greutățile moleculare mai mari de 1000 Da prezintă o capacitate redusă de a fi absorbite în creier prin mucoasa nazală. Moleculele mari, cum ar fi peptidele și proteinele, au fost, de asemenea, evaluate pentru capacitatea lor de a fi absorbite prin cavitatea nazală.3

În ceea ce privește lipofilicitatea, se știe că medicamentele lipofile prezintă o absorbție ridicată prin mucoasa nazală. Se știe că acest epiteliu nazal se comportă ca o sită lipidică, ceea ce face ca medicamentele lipofile să pătrundă prin mucoasa nazală. S-a observat, de asemenea, că există o corelație liniară între coeficientul de distribuție ulei-apă a medicamentului și constanta vitezei de absorbție a acestuia.4 Medicamentele lipofile, cum ar fi sulfonamidele, au fost testate pe modele animale în care concentrația medicamentului în LCR a crescut ca urmare a transportului direct de la nas la creier în urma administrării nazale. Medicamentele lipofile, cum ar fi alprenololul și propranololul, au fost bine absorbite din mucoasa nazală în comparație cu medicamentul hidrofil metoprolol.5

În ceea ce privește gradul de disociere, concentrația medicamentului în FC este invers proporțională cu gradul de disociere. Prin urmare, este important să înțelegem că gradul de ionizare al unui medicament care este administrat pe cale nazală poate afecta capacitatea medicamentului de a fi absorbit în mucoasa nazală și concentrațiile sale în LCR. Diltiazem HCl și paracetamolul au fost utilizate ca medicamente model pentru a studia proprietățile fizico-chimice ale medicamentului în legătură cu absorbția nazală. Rezultatele acestui studiu au concluzionat că există o relație cantitativă între coeficientul de partiție și constanta de absorbție nazală.4

Concentrația medicamentului, doza & Volumul de administrare

Concentrația medicamentului, doza și volumul dozei administrate sunt toți factori importanți care pot afecta administrarea medicamentului pe cale nazală la nivelul creierului. Absorbția nazală a medicamentelor crește pe măsură ce crește concentrația medicamentului la locul de administrare. Acest fenomen este mai proeminent în cazul medicamentelor care sunt absorbite prin difuzie pasivă ca mecanism primar de absorbție a medicamentelor. Concentrațiile mai mari de medicament administrate în volum mare pot avea un impact negativ asupra absorbției medicamentului din cauza efectelor adverse locale și, în unele cazuri, duce la deteriorarea mucoasei nazale. De aceea, devine important să conștientizăm faptul că cavitatea nazală are o capacitate limitată și, prin urmare, doza pentru administrarea nazală trebuie să fie relativ mică (25 până la 200 μl).6

Descapare mucociliară

Una dintre funcțiile importante ale cavității nazale este eliminarea prafului, a alergenilor și a bacteriilor ca parte a funcției fiziologice normale. Pentru ca medicamentele să mențină concentrația dorită și volumul eliberat în urma administrării nazale, astfel încât doza terapeutică să poată fi absorbită, este important ca medicamentele să prezinte un timp de ședere prelungit în cavitatea nazală. Depunerea medicamentului în mucoasa nazală poate fi obținută prin diferite abordări de formulare și prin menținerea pH-ului formulării nazale în intervalul pH 4,5-6,5,7. Diferite forme farmaceutice au fost utilizate pentru a crește timpul de ședere în cavitatea nazală. Printre acestea se numără gelatina, emulsiile, unguentele, lipozomii, microsferele și nanoparticulele preparate prin metode cu rășină schimbătoare de ioni. Preparatele bioadezive, microsferele de amidon și formulările pe bază de chitosan au fost studiate pe larg, ceea ce a dus la îmbunătățirea proprietăților bioadezive și la creșterea timpului de rezidență pe suprafața epitelială nazală.8,9

Prezența activității enzimatice

Prezența enzimelor în cavitatea nazală poate forma o barieră enzimatică despre care se știe că afectează stabilitatea medicamentului în cavitatea nazală. Proteinele și peptidele sunt predispuse la degradare de către proteaze și amino-peptidaze în cavitatea nazală. Deși nu este exact ca efectul de primă trecere pe care îl suferă medicamentele în urma administrării pe cale orală, activitatea enzimatică din cavitatea nazală poate duce la diminuarea efectelor terapeutice. Prezența enzimelor P450 este mult mai mare în mucoasa nazală în comparație cu mucoasa respiratorie.10

Diferențe între speciile de animale

Mucoasa nazală și fiziologia acesteia sunt foarte diferite de la o specie la alta. Suprafața mucoasei olfactive variază în funcție de animale. Șobolanii și șoarecii au fost utilizați pe scară largă ca animale experimentale. Zona olfactivă la șobolani reprezintă mai mult de 50% din întreaga suprafață a cavității nazale, în comparație cu oamenii la care regiunea olfactivă reprezintă doar 3% până la 5% din întreaga cavitate nazală. Prin urmare, este foarte important să se țină seama de diferențele anatomice și histologice (tabelul 1) atunci când se extrapolează constatările din experimentele pe animale la om.11-13

RECOMANDĂRI PENTRU SUPRAVIEȘIREA BARRETERELOR LA TRANSPORTUL MEDICAMENTELOR DE LA NAS LA CREIER

Au fost evaluate o serie de abordări noi pe modele animale pentru a depăși barierele în calea administrării medicamentelor de la nas la creier pe cale nazală. Eforturile s-au concentrat în direcția creșterii timpului de rezidență în mucoasa nazală și a modificării proprietăților fizico-chimice ale medicamentului, utilizând excipienți funcționali și tehnologii inovatoare de administrare a medicamentelor. Câteva exemple ale acestor tehnologii inovatoare includ o combinație de polimeri mucoadezivi, potențiatori de absorbție și dispozitive de eliberare a medicamentelor care vizează o eliberare precisă a medicamentului în cavitatea nazală.

Abordarea medicamentelor

După cum s-a discutat anterior, proprietățile fizico-chimice ale medicamentelor, cum ar fi greutatea moleculară și lipofilicitatea, sunt parametrii critici care au cea mai mare influență asupra eliberării medicamentelor către creier prin epiteliul nazal. O strategie de promedicament poate ajuta la modificarea acestor proprietăți în așa fel încât rata și gradul de absorbție a medicamentului să crească în cavitatea nazală. Studiile experimentale, atât in vivo, cât și ex vivo, au arătat că absorbția rapidă și completă a medicamentului poate fi atribuită gradului de lipofilicitate și greutății moleculare mai mici a compusului testat. Mai multe prodrogene de ester alchilic hidrosolubil al Ldopa au fost administrate șobolanilor pe cale nazală și s-a observat că concentrația prodrogenei de ester butilic al Ldopa a fost semnificativ mai mare în SNC la șobolani în comparație cu medicamentul părinte.14 Deși această abordare s-a dovedit a funcționa în cazul multor molecule mici, această strategie prezintă unele provocări pentru moleculele mari, cum ar fi proteinele și alte produse biologice. A fost dificilă creșterea lipofilicității proteinelor, deoarece poate exista un impact semnificativ asupra structurii spațiale a proteinei, ceea ce duce la o diminuare a activității biologice.14

Abordare inovatoare de formulare

Conservarea unei concentrații ridicate de medicament pentru difuzia pasivă pe epiteliul nazal este importantă și, pentru a realiza acest lucru, trebuie optimizată depunerea precisă a medicamentului și un timp de rezidență prelungit. Există mai multe formulări și dispozitive nazale care sunt concepute pentru a depăși aceste provocări. Proiectul experimental în care N-ciclopentiladenosina (CPA) a fost formulată cu microparticule de manitol-lecitină și clorhidrat de chitosan au fost administrate la șobolani prin administrare nazală a arătat o cantitate mai mare de CPA prezentă în SNC la șobolani în comparație cu CPA liber. Formarea cu clorhidrat de chitosan a dus la o cantitate de 10 ori mai mare de CPA în LCR în comparație cu formularea cu microparticule de manitol-lecitină.16

Îmbunătățitori de absorbție & Inhibitori enzimatici

Medicamentele care sunt de natură foarte lipofilă și care au, de asemenea, o greutate moleculară foarte mică ar putea să nu aibă nevoie de o abordare specializată a formulării, inclusiv de utilizarea de amelioratori de absorbție. Amplificatorii de absorbție pot fi utilizați în cazurile în care medicamentul prezintă o permeabilitate slabă a membranei, are o dimensiune moleculară mare și este susceptibil la degradarea enzimatică de către aminopeptide.17,19,20 Medicamentele care sunt formulate cu ajutorul amplificatorilor de absorbție pot conferi următoarele proprietăți care vor duce la creșterea biodisponibilității medicamentului în urma administrării nazale:

– Îmbunătățirea solubilității medicamentului

– Reducerea tensiunii superficiale a mucusului

– Diminuarea activității enzimatice care poate menține medicamentul în forma sa stabilă

Dispozitive nazale de administrare a medicamentelor

S-a constatat că dispozitivele de administrare a medicamentelor joacă un rol important în asigurarea faptului că întregul medicament este administrat la locul țintă din cavitatea nazală. Este dificil să se livreze cu precizie medicamentul în regiunea olfactivă a cavității nazale umane, deoarece această regiune se găsește la înălțime în cavitatea nazală, deasupra conacelor superioare. Această zonă este expusă la un volum foarte mic de aer care pătrunde în cavitatea nazală și poate avea ca rezultat doze mai mici de medicament care ajung în regiunea olfactivă. Unele dintre noile dispozitive brevetate care au arătat diferențe semnificative în urma administrării medicamentului pe cale nazală sunt prezentate în tabelul 2.18-21

Deși studiile inițiale de validare a conceptului cu ajutorul acestor noi dispozitive nazale de administrare a medicamentelor arată rezultate promițătoare, acestea trebuie să fie testate în continuare folosind diferite tipuri de molecule destinate a fi administrate la nivelul SNC/cerebelului prin cavitatea nazală/căi de administrare a medicamentului.

CONCLUZIE

Administrarea de medicamente pe cale nazală este probabil una dintre cele mai neinvazive metode de ocolire a BBB pentru administrarea de medicamente destinate tulburărilor SNC. După trecerea în revistă a experimentelor clinice publicate în acest domeniu de administrare a medicamentelor, este evident că designul formulării, modificarea proprietăților fizico-chimice ale medicamentului, adăugarea de potențiatori de absorbție și polimeri mucoadezivi au avut ca rezultat o biodisponibilitate mai mare a medicamentelor la modelele animale pe cale nazală, în comparație cu administrarea parenterală a aceluiași medicament. Figura 1 prezintă o combinație de parametri ideali care vor maximiza administrarea medicamentului pe cale nazală către creier.

Pentru că scopul final al efectuării de studii pe modele animale este de a colecta date și parametri care pot fi translatați în studiile la om, există încă un decalaj în stabilirea unor corelații semnificative. Diferențele dintre anatomia și fiziologia nasului animal și cea a nasului uman sunt foarte semnificative și fac dificilă corelarea rezultatelor studiilor. În plus, nu există o corelație între cantitatea de doză administrată pe cale nazală și cantitatea de doză biodisponibilă în SNC la speciile animale. Acest lucru se datorează faptului că în studiile clinice care utilizează modele animale se utilizează volume mari de doze, iar aceste doze nu sunt practic posibile pentru administrarea la om.

RECOMANDĂRI

Autorul dorește să mulțumească doctorilor Pankaj Desai, William Siebel și Giovanni Pauletti de la James L Winkle College of Pharmacy, University of Cincinnati, pentru îndrumare și sprijin.

1. Temsamani J. Delivering drugs to the brain-beating the blood brain barrier. Eur Biopharm Rev Autumn. 2002:72-75.

2. Schwartz MW, Sipols A, Kahn SE, Lattemann DF, et al. Cinetica și specificitatea absorbției de insulină din plasmă în lichidul cefalorahidian. Am J Physiol. 1990:259:E378-E383.

3. Djupesland PG, Skretting A. Depunerea nazală și la om: compararea unui dispozitiv cu pulbere bidirecțională și a unei pompe tradiționale de pulverizare a lichidului. J Aerosol Med Pulm Drug Del. 2009;25:280-289.

4. Sakane T, Akizuki M, Yamashita S, et al. Transportul unui medicament în lichidul cefalorahidian direct din cavitatea nazală: relația cu lipofilicitatea medicamentului. Chem Pharm Bull. 1991;39:2456-2485.

5. Jiang XG, Lu X, Cui JB, et al. Studii privind coeficientul de partiție octanol-apă și absorbția nazală a medicamentelor. Acta Pharm Sin. 1997;32:458-460.

6. Ross TM, Martinez PM, Renner JC, et al. Administrarea intranazală a interferonului beta ocolește bariera hematoencefalică pentru a viza sistemul nervos central și ganglionii limfatici cervicali: o strategie de tratament neinvazivă pentru scleroza multiplă. J Neuroimmunol. 2004;151:66-77.

7. Arora P, Sharma S, Garg S. Permeability issues in nasal drug delivery. Drug Discov Today. 2002;7:967-975.

8. Illum L. Compoziții de eliberare nazală a medicamentelor care conțin nicotină. 1999;US5935604.

9. Pavis H, Wicock A, Edgecombe J, et al. Studiu pilot al morfinechitosanului nazal pentru ameliorarea durerii de pătrundere la pacienții cu cancer. J Pain Symptom Manage. 2002;24:598-602.

10. Vyas TK, Shahiwala A, Marathe S, Misra A. Intranasal drug delivery for brain targeting. Curr Drug Deliv. 2005;2:165-175.

11. Mygind N, Dahl R. Anatomia, fiziologia și funcția cavităților nazale în sănătate și boală. Adv Drug Deliv Rev.1998;29(1):3-12.

12. Lochhead JJ, Thorne RG. Administrarea intranazală a substanțelor biologice la nivelul sistemului nervos central. Adv Drug Del Rev. 2012;64:614-628.

13. Gizurarson S. Anatomical and histological factors affecting intranasal drug and vaccine delivery. Curr Drug Deliv. 2012;9:566-582.

14. Dalpiaz A, et al. Absorbția cerebrală a unui promedicament Zidovudină după administrarea nazală de microparticule lipidice solide. Mol Pharm. 2014;11:1550-1561.

15. Zachary N, Warnken H, Smyth DC, et al. Formularea și proiectarea dispozitivelor pentru a crește administrarea de medicamente de la nas la creier. J Drug Delivery Science & Tech. 2016;35:213-222.

16. Johnson NJ, Hanson LR, Frey WH II. Căile trigeminale livrează un medicament cu greutate moleculară mică de la nas la creier și la structurile orofaciale. Mol. Pharm. 2010;7:884-893.

17. Wolf DA, et al. Enzima lizozomală poate ocoli bariera hemato-encefalică și ajunge la SNC în urma administrării intranazale. Mol Genet Metab. 2012;106:131-134.

18. Costantino HR, Illum L, Brandt G, Johnson P, et al. Intranasal delivery: physiochemical and therapeutic aspects. Int J Pharm. 2007;337:1-24.

19. Appu AP, Arun P, Krishnan JKS, et al. Livrarea intranazală rapidă a acetiltransferazei cloramfenicolului în formă activă în diferite regiuni ale creierului ca model pentru terapia enzimatică în SNC. J Neurosci Methods. 2016;259:129-134.

20. Karasulu E, Yavas A, et al. Studii de permeabilitate și examinare histologică a mucoasei nazale de oaie în urma administrării diferitelor formulări nazale cu sau fără potențiatori de absorbție. Tehnologia de eliberare a medicamentelor. 2008;15:219-225.

21. Djupesland PG. Dispozitive nazale de administrare a medicamentelor: caracteristici și performanțe într-o perspectivă clinică – o analiză. Drug Deliv Transl Res. 2013;3:42-62.

22. Lisbeth I. Intranasal Delivery to the Central Nervous System: Book Chapter

25. (Blood-Brain Barrier in Drug Discovery: Optimizing Brain Exposure of CNS Drugs and Minimizing Brain Side Effects for Peripheral Drugs, First Edition. Editat de Li Di și Edward H. Kerns. © 2015 John Wiley & Sons, Inc. Publicat în 2015 de John Wiley & Sons, Inc.).

Pentru a vizualiza acest număr și toate numerele anterioare online, vă rugăm să vizitați www.drug-dev.com