De la finalizarea Proiectului Genomului uman, progresele în genetica populațiilor umane și în genomica comparativă au făcut posibilă o înțelegere din ce în ce mai bună a naturii diversității genetice. Cu toate acestea, abia acum începem să înțelegem modul în care procese precum eșantionarea aleatorie a gameților, variațiile structurale (inserții/deleții (indels), variații ale numărului de copii (CNV), retroelemente), polimorfismele cu un singur nucleotid (SNP) și selecția naturală au modelat nivelul și modelul de variație în cadrul speciilor și, de asemenea, între specii.
Variația genetică umanăEdit
Eșantionarea aleatorie a gameților în timpul reproducerii sexuale duce la derivă genetică – o fluctuație aleatorie a frecvenței populaționale a unei trăsături – în generațiile următoare și ar duce la pierderea întregii variații în absența unei influențe externe. Se postulează că rata derivei genetice este invers proporțională cu mărimea populației și că aceasta poate fi accelerată în situații specifice, cum ar fi blocajele, în care mărimea populației este redusă pentru o anumită perioadă de timp, și de efectul de fondator (indivizi dintr-o populație care se leagă de un număr mic de indivizi fondatori).
Anzai et al. au demonstrat că indelurile reprezintă 90,4% din toate variațiile observate în secvența locusului major de histocompatibilitate (MHC) între oameni și cimpanzei. După luarea în considerare a indelilor multiple, gradul ridicat de similaritate genomică dintre cele două specii (98,6% identitate de secvență nucleotidă) scade la doar 86,7%. De exemplu, o deleție mare de 95 de kilobaze (kb) între locii genelor umane MICA și MICB, are ca rezultat o singură genă MIC hibridă de cimpanzeu, ceea ce leagă această regiune de o manipulare specifică speciei a mai multor infecții retrovirale și de susceptibilitatea rezultată la diverse boli autoimune. Autorii concluzionează că, în loc de SNP-uri mai subtile, indelurile au fost mecanismul motor în speciația primatelor.
În afară de mutații, SNP-urile și alte variante structurale, cum ar fi variantele de număr de copiere (CNV), contribuie la diversitatea genetică în populațiile umane. Cu ajutorul microplăcilor, în colecția de eșantioane HapMap au fost identificate aproape 1 500 de regiuni variabile în funcție de numărul de copii, care acoperă aproximativ 12% din genom și care conțin sute de gene, loci de boală, elemente funcționale și duplicații segmentare. Deși funcția specifică a CNV-urilor rămâne evazivă, faptul că CNV-urile acoperă un conținut mai mare de nucleotide per genom decât SNP-urile subliniază importanța CNV-urilor în diversitatea și evoluția genetică.
Investigarea variațiilor genomice umane deține un mare potențial pentru identificarea genelor care ar putea sta la baza diferențelor în rezistența la boli (de exemplu, regiunea MHC) sau în metabolismul medicamentelor.
Selecția naturalăEdit
Selecția naturală în evoluția unei trăsături poate fi împărțită în trei clase. Selecția direcțională sau pozitivă se referă la o situație în care o anumită alelă are o fitness mai mare decât alte alele, crescând în consecință frecvența sa în populație (de exemplu, rezistența la antibiotice a bacteriilor). În schimb, selecția stabilizatoare sau negativă (cunoscută și sub denumirea de selecție purificatoare) scade frecvența sau chiar elimină alele dintr-o populație din cauza dezavantajelor asociate cu aceasta în raport cu alte alele. În cele din urmă, există o serie de forme de selecție de echilibrare; acestea cresc variația genetică în cadrul unei specii prin faptul că sunt supradominante (indivizii heterozigoți sunt mai apți decât indivizii homozigoți, de exemplu G6PD, o genă care este implicată atât în anemia hemolitică, cât și în rezistența la malarie) sau pot varia spațial în cadrul unei specii care locuiește în diferite nișe, favorizând astfel diferite alele. Este posibil ca unele diferențe genomice să nu afecteze fitness-ul. Variația neutră, despre care anterior se credea că este ADN „junk”, nu este afectată de selecția naturală, ceea ce duce la o variație genetică mai mare în astfel de situsuri, în comparație cu situsurile în care variația influențează fitness.
Nu este pe deplin clar modul în care selecția naturală a modelat diferențele dintre populații; cu toate acestea, au fost identificate recent regiuni genetice candidate supuse selecției. Modelele de polimorfisme ADN pot fi utilizate pentru a detecta în mod fiabil semnăturile de selecție și pot ajuta la identificarea genelor care ar putea sta la baza variației în rezistența la boli sau în metabolismul medicamentelor. Barreiro et al. au găsit dovezi că selecția negativă a redus diferențierea populației la nivelul modificării aminoacizilor (în special în genele legate de boli), în timp ce, selecția pozitivă a asigurat adaptarea regională a populațiilor umane prin creșterea diferențierii populației în regiunile genice (în principal variantele nesinonime și ale regiunii 5′-untranslated).
Se consideră că majoritatea bolilor complexe și mendeliene (cu excepția bolilor cu debut tardiv, presupunând că indivizii în vârstă nu mai contribuie la condiția fizică a urmașilor lor) vor avea un efect asupra supraviețuirii și/sau reproducerii, astfel, factorii genetici care stau la baza acestor boli ar trebui să fie influențați de selecția naturală. Cu toate acestea, bolile care au un debut tardiv în prezent ar fi putut fi boli ale copilăriei în trecut, deoarece genele care întârzie progresia bolii ar fi putut fi supuse selecției. Boala Gaucher (mutații în gena GBA), boala Crohn (mutația NOD2) și cardiomiopatia hipertrofică familială (mutații în MYH7, TNNT2, TPM1 și MYBPC3) sunt toate exemple de selecție negativă. Aceste mutații ale bolilor sunt în principal recesive și segregă, așa cum era de așteptat, la o frecvență scăzută, susținând ipoteza selecției negative. Există dovezi că este posibil ca baza genetică a diabetului de tip 1 să fi fost supusă unei selecții pozitive. Au fost raportate puține cazuri în care mutațiile care cauzează boala apar la frecvențe ridicate, susținute de o selecție echilibrată. Cel mai proeminent exemplu este reprezentat de mutațiile locusului G6PD care, dacă sunt homozigote, generează o deficiență a enzimei G6PD și, în consecință, anemie hemolitică, dar care, în stare heterozigotă, protejează parțial împotriva malariei. Alte explicații posibile pentru segregarea alelelor de boală la frecvențe moderate sau ridicate includ deriva genetică și modificări recente în direcția selecției pozitive datorate schimbărilor de mediu, cum ar fi dieta sau autostopul genetic.
Analizele comparative la nivel de genom ale diferitelor populații umane, precum și între specii (de exemplu, om versus cimpanzeu) ne ajută să înțelegem relația dintre boli și selecție și oferă dovezi ale faptului că mutațiile în genele constrânse sunt asociate în mod disproporționat cu fenotipurile de boală ereditare. Genele implicate în tulburări complexe tind să fie supuse unei selecții mai puțin negative decât genele bolilor mendeliene sau genele care nu sunt afectate de boli.
.